"Геном Человека". Официально эта научная программа с участи- ем ведущих молекулярно-генетических лабораторий США, Запад- ной Европы, России и Японии оформилась в 1990г. Однако, за- долго до приобретения официального статуса, в этих странах проводились важные молекулярные исследования по изучению ге- нома человека и картированию его генов. История отечествен- ной программы началась в 1987г. Её инициатором и безусловным лидером в течение многих лет был академик А.А.Баев. По его настоянию в 1989г. она стала одной из ведущих Государствен- ных научно-технических программ СССР. Основные разделы этой программы как в России, так и во всем мире включают три главных направления научных исследований: 1. Картирование и секвенирование генома; 2. Структурно-функциональное изучение генома; 3. Медицинскую генетику и генотерапию (Баев,1990;
1994).
Предполагалось, что основной раздел программы, касаю- щийся секвенирования всего генома, то есть выяснения первич- ной последовательности всей молекулы ДНК одной клетки чело- века длиной около 1,5 метров, состоящей из 3.5х10!9 нуклео- тидов, будет завершен уже к 2 005 году. Однако, серьезные технические усовершенствования этого трудоемкого процесса, его автоматизация и резкое снижение себестоимости (от 1$ США за один шаг в 1990г. до 0,2$ в 1995г.) позволяют надеяться, что эта гигантская молекула, несущая информацию о всей прог- рамме индивидуального развития человека и его эволюции будет полностью расшифрована уже к 2 000 году ! (Marshall, 1995).
Естественно, что в итоге этой работы будут идентифици- рованы и все гены человека, то есть будет точно определено их число, взаиморасположение на генетической карте и струк- турно-функциональные особенности. Предполагается, что осу- ществление этого проекта, помимо колоссальных теоретических обобщений для фундаментальных наук, окажет огромное влияние на понимание патогенеза, предупреждение и лечение наследственных болезней, значительно ускорит исследование молекулярных механизмов, лежащих в основе развития очень многих моногенных нарушений, будет способствовать более эф- фективному поиску генетических основ мультифакториальных за- болеваний и наследственной предрасположенности к таким широ- ко распространенным болезням человека как атеросклероз, ише- мия сердца, психиатрические и онкологические заболевания.
ГЛАВА X.
МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НЕКОТОРЫХ
МОНОГЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ.
Раздел 10.1. Хромосомная локализация и принципы класси- фикации генов наследственных болезней.
Раздел 8.1 Хромосомная локализация и принципы классифи-
К настоящему времени на хромосомах человека картирова- но около 800 генов, мутации которых приводят к различным наследственным заболеваниям. Количество моногенных заболева- ний, для которых известна локализация контролирующего гена, еще больше и приближается к 950 за счет существования ал- лельных серий, то есть групп болезней, клинически сильно от- личающихся друг от друга, но обусловленных мутациями в одном и том же гене (см.Глава IV). Для всех этих заболеваний прин- ципиально возможна пренатальная диагностика с использованием косвенных методов молекулярного анализа (см.Главу VII).
Более половины картированных генов клонировано и оха- рактеризовано методами молекулярного анализа. Для каждого из этих генов описаны мутантные варианты среди соответствующих групп больных, причем количество идентифицированных аллелей в разных генах может колебаться от одного до нескольких со- тен (см.ниже). Молекулярное генотипирование мутации позволя- ет проводить прямую пренатальную диагностику соответствующе- го наследственного заболевания в семьях высокого риска
(см.Главу VII).
Число генов наследственных болезней, локализованных на каждой хромосоме приведено на Рис. 10.1. В среднем, на каж- дой из них к 1995г. идентифицировано около 30 таких струк- турных генов. Обращает на себя внимание неравномерный харак- тер распределения этих генов. Так, хромосомы 1 и 2 имеют примерно одинаковые размеры (хромосома 2 даже несколько крупнее), однако, число уже картированных генов, связанных с наследственными заболеваниями, на хромосоме 1 в 3 раза мень- ше, чем на хромосоме 2. Наибольшее число таких генов (больше
100) картировано на Х-хромосоме. Это, по-видимому, можно объяснить гемизиготным проявлением мутаций генов Х-хромосомы в компаунде гоносом ХУ у мужчин. Вместе с тем, анализ приве- денных данных (Рис. 10.1) свидетельствует и о феномене раз- личной насыщенности разных хромосом структурными генами. На- ибольшая плотность структурных генов свойственна хромосомам
1, 3, 7, 9, 17, 22, Х. Значительно меньшая - хромосомам 2,
13, 18, 21, У (Antonarakis, 1994). Неслучайно, дисбаланс не- которых из хромосом 2-й группы часто совместим с постнаталь- ным развитием (синдром Дауна - трисомия 21; синдром Эдвардса
- трисомия 18; синдром Патау - трисомия 13). По-видимому, это связано со сравнительно низкой плотностью структурных генов в этих хромосомах, а также с отсутствием в них генов, контролирующих ранние стадии развития. Напротив, сравнитель- но слабая насыщенность известными генами хромосом 2 и 15 в сочетании с редкостью их дисбаланса даже в абортном материа- ле, может рассматриваться в пользу наличия в этих хромосомах
"ранних генов", контролирующих начальные стадии онтогенеза человека: гаметогенез, ранний эмбриогенез. Мутации таких ге- нов отметаются селекцией уже на этих ранних стадиях, а пото- му не обнаруживаются постнатально. Стремительный рост даных о генетической информации, заключенной в каждой хромосоме, распределении в ней структурных и регуляторных генов, их взаимодействии с надмолекулярными структурами хромосом (ге- терохроматином), межхромосомных взаимодействиях и феномене геномного импринтинга открывает широкие возможности на новом методическом и концептуальном уровне подойти к проблеме хро- мосомного (геномного) контроля ранних стадий развития чело- века - основной проблемы цитогенетики развития млекопитающих
(Баранов, 1984; 1990; 1992; Dyban, Baranov, 1987).
Другое положение, которое следует напомнить в вводной части этой главы касается специфичности мутационных повреж- дений каждого структурного гена. Как указывалось ранее
(см.Глава V), несмотря на наличие общих закономерностей в мутационных процессах, спектр мутаций для каждого гена, рав- но как и сами структурные гены - уникальны. Причины этой уникальности кроются в особенностях первичной структуры ДНК каждого гена, в частности, обогащенности CG нуклеотидами, его размерах, наличии прямых и обращенных повторов, присутс- твии внутри гена ДНК последовательностей, гомологичных вне- генным участкам, что может приводть к нарушениям процессов рекомбинации в мейозе и.т.д. Для каждого идентифицированного гена, мутации которого приводят к наследственным заболевани- ям, разработаны эффективные методы молекулярной диагностики, как правило, направленные на генотипирование наиболее частых мутаций этого гена. Реже для этих же целей используется неп- рямой метод диагностики с помощью молекулярных маркеров
(см.Глава YII).
Цитогенетические карты представляют собой один из спо- собов однозначной и обьективной систематизации генов. Для практических целей медико-генетического консультирования и дифференциальной диагностики моногенных заболеваний подобная классификация не всегда удобна, так как при составлении карт генов никак не учитывается информация об особенностях коди- руемых генами продуктов или о фенотипическом проявлении му- тантных аллелей. В медицинскихх целях черезвычайно важно иметь представление о группах генов, кодирующих функциональ- но и структурно родственные белки, или контролирующие забо- левания со сходной клинической картиной. Однако, далеко не всегда классификация по клиническим параметрам может быть проведена однозначно по ряду причин. Во-первых, большое чис- ло моногенных наследственных заболеваний носит синдромальный характер и, зачастую, не удается выделить группу ведущих клинических симптомов. Во-вторых, многие болезни отличаются высоким уровнем фенотипической гетерогенности, связанной ли- бо со спецификой мутационных повреждений, либо с различиями в окружающих условиях и/или в генетическом фоне (см. Главу
IV). Кроме того, многие болезни, вызванные мутациями в раз- ных генах, могут протекать сходным образом и, основываясь только на клинических симптомах, трудно провести дифференци- альную диагностику подобных заболеваний. Поэтому наиболее обьективная классификация моногенных наследственных болезней с известными первичными биохимическими дефектами проводится на основе классификации соответствующих генопродуктов с уче- том их участия в определенных метаболических циклах.
В данной заключительной главе мы попытаемся проиллюст- рировать на ряде примеров теоретические положения, изложен- ные в предыдущих главах. В качестве примеров будут приведены краткие молекулярно-генетические характеристики некоторых классов хорошо изученных и достаточно распространенных моно- генных наследственных болезней. Большинство из этих завболе- ваний в той или иной мере изучаются в соответствующих науч- ных центрах России, а их диагностика в медико-генетических центрах страны проводится не только по клиническим парамет- рам, но и с обязательным учетом результатов молекулярного и/или биохимического обследования.
Раздел 10.2. Метаболические дефекты лизосомных фермен- тов. Болезни накопления.
В качестве примера наиболее полно и всесторонне изучен- ных заболеваний мы выбрали группу болезней, обусловленных наследственными дефектами лизосомальных гидролаз. В Табл.
10.1 представлены данные о наследовании и встречаемости ли- зосомных болезней, хромосомной локализации и структуре соот- ветствующих генов, кодируемых ими продуктах и идентифициро- ванных мутантных аллелях. Даны также ссылки на основные ра- боты по картированию соответствующих генов, их клонированию и идентификации мажорных (то есть наиболее частых) мутаций.
Таблица составлена по материалам Каталога наследственных бо- лезней В. МакКьюсика 1994 г.(McKusik, 1994) и дополнена не- обходимыми литературными данными.
Таблица 10.1 Молекулярно-генетические основы лизосомных болезней
( N) - примечания, представленные в конце таблицы).
---------------------T--------------T-----------------------T--------------- ---------¬ Синдромы 1), номер по¦Встречаемость,¦Типы и количество му- ¦Литература
¦ МакКьюсику; хромосом-¦белок, размеры¦таций 5), мажорные мута¦(локализация и структура¦ ная локализация; ген ¦в аминокисло- ¦ции -в скобках указаны ¦генов,клонирование кДНК,¦ 2);размеры 3); экзоны¦тах 4) ¦частоты аллелей у б-ных¦идентификация мутаций). ¦ ---------------------+--------------+-----------------------+--------------- ---------+ N-ацетил-альфа-D-га- ¦Очень редко 6)¦Миссенс - 2: ¦Wang et al.,1990 ¦ лактозаминидазы деф.;¦ ¦E325K -Шиндлера болезнь¦Desnick, 1991
¦ Шиндлера;Канзаки б-нь¦Ацетилгалактоз¦R329W - Канзаки болезнь¦
¦ 104170; 22q11; ¦аминидаза,аль-¦ ¦
¦ NAGA.2; кДНК-2.2 кб ¦фа-N-; 411¦ ¦
¦ ---------------------+--------------+-----------------------+--------------- ---------+ Ангиокератома Фабри; ¦1 : 40 000 ¦Миссенс -31;делеции (от¦ Bishop et al.,1988 ¦ дистопический липидоз¦ ¦1 н. до неск.экз.) -11;¦ Kornreich et al.,1990 ¦ 301500; Xq22; ¦Галактозидаза ¦сплайс.-5 (из них 3 с ¦ Davies et al., 1993 ¦ GLA.50; 12 кб, 7 экз.¦альфа; 429¦дел.экз); инс.,дупл.-3 ¦ Eng et al.,1993 ¦ ---------------------+--------------+-----------------------+--------------- ---------+ Аспартилглюкозамину- ¦Более 100 случ¦Миссенс -5; делеции -4;¦Ikonen et al.,1991 ¦ рия, ¦в Финляндии ¦инсерции -2; ¦Ikonen et al.,1992 ¦ 208400; 4q23-q27; ¦Аспартилглюкоз¦C163S - мажорная мута- ¦
Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49
