Все рецессивные аллели Х-хромосомы у мальчиков проявляют- ся, так как находятся в гемизиготном состоянии. Девочки мо- гут болеть в том случае, если они гомозиготны по мутации.
Такая возможность может осуществиться в семье, где болен их отец, а мать является носительницей мутации и передала доче- ри свой мутантный аллель. Если отец больной девочки здоров, можно предполагать, что мутация возникла в той его гамете, которая участвовала в оплодотворении. Х-сцепленные заболева- ния у девочек (миодистрофия Дюшенна, гемофилия А) могут быть следствием сочетанного проявления мутации этих генов у одно- го из родителей и делеции соответствующих фрагментов хромо- сом у другого. В этих редких случаях у девочек, как и у мальчиков, мутации Х-сцепленных генов будут находиться в ге- мизиготном состоянии
При доминантном наследовании для развития болезни дос- таточно одного мутантного аллеля. Такие больные с вероят- ностью 50% рождаются в семьях, где один из родителей болен.
Очень редко больные дети с доминантным типом наследования могут родиться и у здоровых родителей в результате мутирова- ния одной из гамет. Однако, вероятность повторного рождения больного ребенка в такой семье такая же, как и для популяции в целом. Пренатальная диагностика доминантных болезней про- водится достаточно редко по ряду причин. Во-первых, такие болезни составляют относительно небольшой процент среди всех моногенных заболеваний. Во-вторых, тяжелые болезни, сопро- вождающиеся летальным исходом в раннем возрасте или приводя- щие к бесплодию, не передаются по наследству, а появляются каждый раз заново вследствие мутации при созревании гамет.
Необходимость же предотвращения рождения больных, которые не только доживают до репродуктивного возраста, но и способны оставить потомство, является вопросом дискуссионным. Прове- дение пренатальной диагностики таких заболеваний принимается с учетом многих конкретных обстоятельств. Актуальность этой проблемы стала особенно очевидной в последние годы, когда была открыта многочисленная группа доминантных нейродегене- ративных заболеваний (см. Главу IV), которые проявляются сравнительно поздно, нередко уже в репродуктивном возрасте, тяжело протекают и, по-сути, не имеют сколько-нибудь реаль- ной терапии. Для таких заболеваний первостепенное значение приобретают методы досимптоматической диагностики с исполь- зованием методов ДНК-анализа (см.Главу X).
Значительно больше распространены моногенные болезни с частичным доминированием и неполной пенетрантностью. Для по- добных заболеваний риск рождения больного ребенка в отяго- щенной семье зависит от конкретных значений этих параметров, которые, в свою очередь, определяются молекулярными механиз- мами, лежащими в основе формирования такого рода отклонений от Менделевского типа наследования.
Разработка молекулярных методов диагностики болезней, вызванных мутациями в митохондриальных генах, как показывают исследования последних лет (McKusick, 1994), приобретает особое значение. Как правило, в основе различных митохондри- альных болезней лежат нарушения в системе окислительного фосфорилирования. Поскольку некоторые ткани обладают повы- шенной чувствительностью к подобным нарушениям, сходная кли- ническая картина заболеваний может наблюдаться вследствие мутаций разных митохондриальных генов. Наследование таких болезней значительно отличается от Менделевского типа, в превую очередь, из-за материнского характера наследований митохондрий, наличия в зиготе и соответственно во всех клет- ках организма большого числа копий митохондриальных хромо- сом, из-за особенностей сегрегации этих хромосом при делении клеток и, наконец, из-за тех количественных и качественных изменений в митохондриальной ДНК, которые соровождают про- цессы онтогенетической дифференцировки клеток и старения ор- ганизма.
Для всех "митохондриальных болезней" характерен мате- ринский тип наследования и присутствие мутантных аллелей только в части хромосом (так называемая гетероплазмия), доля которых может варьировать в разных тканях. Как правило, су- ществует определенное пороговое значение доли мутантных хро- мосом, превышение которого ведет к появлению и прогрессиро- ванию заболевания. Сокращение числа митохондрий, происходя- щее в норме при старении, может способствовать увеличению доли мутантных хромосом в определнных тканях и тем самым быть причиной болезни. Неслучайно поэтому, что для многих
"митохондриальных болезней", характерно позднее начало. В силу функциональных особенностей митохондриальных генов час- то наблюдается кумулятивный эффект двух и более мутаций, ло- кализованных в разных генах. Важным представляется также то обстоятельство, что в митохондриальных генах OXPHOS-комплек- са частота возникновения мутаций выше, чем в ядерных генах, кодирующих субьединицы окислительного фосфорилирования
(McKusick, 1994).
Раздел 7.3. Группы риска, поиск гетерозиготных носите- лей мутаций.
Как следует из вышеизложенного, точная диагностика в сочетании с детальным анализом типа наследования того или иного заболевания имеет определяющее значение для формирова- ния групп риска, то есть отбора семей, в которых вероятность рождения больных детей повышена. Прежде всего, это те семьи, где уже есть или был ребенок, страдающий каким-либо моноген- ным наследственным заболеванием. Для аутосомно-рецессивных болезней с большой долей вероятности можно считать, что оба родителя этого ребенка являются гетерозиготными носителями мутантных аллелей соответствующего гена и риск повторного рождения больного ребенка в такой семье составляет 25%, не- зависимо от исхода предыдущих родов. Поэтому в таких случаях рекомендуется обязательная пренатальная диагностика плода при каждой последующей беременности.
Для сцепленных с полом заболеваний важной практической задачей является выявление случаев спонтанного возникновения мутаций в родительском поколении. Для таких распространенных заболеваний, как миодистрофия Дюшенна и гемофилия А, почти
1/3 всех случаев имеет спонтанное происхождение. При этом мутации гена дистрофина, как правило, возникают в оогенезе, то есть у матери, а мутации гена фактора Y111, обычно, появ- ляются во время сперматогенеза у деда больного ребенка (см.
Главу X). В отличие от тех семей, в которых мать гетерози- готна, вероятность повторного рождения больного ребенка в семьях со спонтанной мутацией не превышает среднепопуляцион- ной частоты, и потому нет необходимости проводить пренаталь- ную диагностику плода при последующих беременностях. Специ- ального рассмотрения в этой связи заслуживает,однако, вопрос гонадного мозаицизма, то есть наличия в гонадах матери гене- тически нормальных и мутантных ооцитов. Особенно велик риск такого состояния в случае миодистрофии Дюшенна. Гонадный мо- зацизм в силу своей органной специфики достаточно трудно до- казать или опровергнуть. Между тем, считается что 6,7% спо- радических случаев иодистрофии Дюшенна обусловлена гонадным мозаицизмом у матери (Essen et al.,1992).
Подробное медико-генетическое консультирование семей, в которых зарегистрированы спонтанные случаи рождения детей с
Х-сцепленными заболеваниями в сочетании с соответствующими лабораторными, в том числе и молекулярными исследованиями, как правило, позволяют ответить на вопрос о происхождении мутации. Так,гетерозиготное носительство у матери может быть заподозрено, в частности, по содержанию соответствующих бел- ковых продуктов (например, фактора Y111 свертывания крови при гемофилии А; дистрофина в мышцах и креатинкиназы в сыво- ротке крови при миодистрофии Дюшенна) либо при помощи специ- альных ДНК-методов, позволяющих идентифицировать мутантный аллель у матери. Если дифференцировка этих случаев невозмож- на или доказано, что мутация у больного ребенка не является спонтанной, следует предпологать, что мать является гетеро- зиготной носительницей и с 50%-ой вероятностью будет переда- вать болезнь своим сыновьям. В этом случае пренатальная ди- агностика обязательна и должна сопровождаться определением пола плода. Следует, однако, подчеркнуть, что установление мужского пола плода на сегодняшний день отнюдь не является показанием для прерывания беременности, поскольку в 50% слу- чаев они получают от матери X-хромосому с нормальным аллелем гена и являются вполне здоровыми. Определить, какую именно X
-хромосому (с нормальным или мутантным аллелем) получил бу- дущий мальчик, и является задачей молекулярной диагностики.
С помощью прямых и непрямых методов ДНК-диагностики эта за- дача уже практически решается для очень многих сцепленных с полом заболеваний (см.Главу X).
Наиболее эффективной мерой профилактики наследственных заболеваний является выявление гетерозиготных носителей му- таций, так как при этом удается предотвратить рождение пер- вого больного ребенка в семьях высокого риска. Родственники больного с большой вероятностью могут быть гетерозиготными носителями мутантных аллелей, поэтому в тех случаях, когда это возможно, они подлежат обследованию в первую очередь.
Для болезней, сцепленных с полом, это родственники по женс- кой линии - сестры, дочери и тетки пробанда. Их диагностика особенно важна, так как вероятность рождения больных сыновей в потомстве носительниц мутаций очень высока и не зависит от генотипа супруга. При аутосомно-рецессивных заболеваниях по- ловина сибсов родителей и 2/3 здоровых сибсов больного будут гетерозиготными носителями мутации. Поэтому в тех семьях, где принципиально возможна молекулярная идентификация му- тантных аллелей, необходимо обследовать максимальное число родственников больного пробанда для выявления гетерозиготных носителей. Иногда в больших семьях с разветвленными родос- ловными удается проследить наследование неидентифицируемых мутаций с помощью косвенных методов молекулярной диагности- ки.
Для заболеваний, распространенных в определенных попу- ляциях или в каких-то этнических группах и обусловленных присутствием одного или нескольких преобладающих и легко идентифицируемых мутантных аллелей, возможно проведение то- тального скрининга на гетерозиготное носительство этих мута- ций среди определенных групп населения, например, среди бе- ременных женщин или среди новорожденных. Считается, что по- добный скрининг экономически оправдан в том случае, если при проведении процедуры выявляются аллели, составляющие не ме- нее 90 - 95 % всех мутаций данного гена в исследуемой попу- ляции. Выявленные при подобных обследованиях носители мута- ций также составляют группу риска, и в последующем должны быть аналогичным образом протестированы их супруги. Однако, даже в том случае, если мутация найдена только у одного из родителей, вероятность рождения больного ребенка несколько выше популяционной частоты, но, конечно, значительно меньше
25%. Конкретное значение этого риска зависит от общей часто- ты мутаций соответствующего гена в популяции. В таких семьях по желанию родителей также может быть проведена пренатальная диагностика и прослежено наследование мутантного аллеля. При отсутствии этой мутации у плода прогноз считается благопри- ятным, независимо от того, какие аллели ребенок получит от второго супруга.
Раздел 7.4 Особенности применения молекулярных методов в пренатальной диагностике моногенных болез- ней.
Следующим шагом после отбора нуждающейся в пренатальной диагностике семьи является комплексное молекулярное обследо- вание ее членов - родителей и, если есть такая возможность, больного ребенка. Эти исследования могут быть достаточно длительными и поэтому желательно их проводить до наступления беременности. Результаты молекулярного обследования семьи служат основой для назначения и выбора способов проведения пренатальной диагностики. После этого семья планирует бере- менность, и в определенные сроки женщина поступает в клинику для проводения процедуры, обеспечивающей забор необходимых для диагностики тканей плодного происхождения. При этом сле- дует учитывать, что определение конкретных сроков этой про- цедуры зависит от многих медицинских показаний (в превую очередь, акушерских), обеспечивающих максимальную безопас- ность подобного инвазивного вмешательства как для матери, так и для будущего ребенка (Баранов и др.,1994; Бара- нов,1994).
Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49
