1. теория ложных мозговых переносчиков.
2. Теория сниженного энергометаболизма.
3. Теория прямого мембранного нейроэффекта.
Согласно ПЕРВОЙ теории, в качестве ложных мозговых пе- реносчиков выделяют: биогенные амины - октопамин, бета-фени- лэтиамин; некоторые низкомолеклярные жирные кислоты - масля- ная, валериановая, капроновая; аминокислоты - фенилаланин, триптофан. Указанные соединения при печеночной коме могут аккумулироваться в центральной нервной системе, вытесняя нормальные нейромедиаторы, и блокировать генерацию и прове- дение нервных импульсов.
Согласно ВТОРОЙ теории - теории сниженного энергомета- болизма, при печеночной коме происходит снижение потребления кислорода клетками головного мозга, что приводит к снижению образования энергии в форме АТФ. Кроме того, отмечается по- вышение активности ферментов класса АТФ-аз. А также, имеет место нарушение включения пировиноградной кислоты в цикл Кребса, что в еще большей степени усугубляет энергодефицит. Таким эффектом обладает аммиак и альфа-кетоглутаровая кисло-
- 53 -
та.
ТРЕТЬЯ теория - теория прямого мембранного нейроэффек- та, связана с действием церебротоксинов на трансмембранный потенциал нервных клеток путем изменения активности нат- рий-калиевой АТФ-азы, что может привести в входу внутрь клетки избытка натрия и калльция.
ЖЕЛТУХИ
Под ЖЕЛТУХОЙ понимают желтое окрашивание кожи, склер и слизистых оболочек в результате пропитывания тканей желчными пигментом - билирубином. Желтуха, связанная с гипербилируби- немией, является истинной желтухой. Гораздо реже встречаются так называемые ложные желтухи. Их основные причины: 1) прокрашивание покровных тканей лекарствами (акрихин и другие), 2) прокрашивание покровов естественными пищевыми красителями
(морковь, тыква и т.д.).
Предлагаю Вам деление желтух, представленное в моног- рафии А.И.Хазанова: 1. Надпеченочные (гемолитические анемии). 2. Внутрипеченочные:
- паренхиматозно-микросомальные (синдром Жильбера),
- паренхиматозно-цитолитические (острые гепатиты, хрони- ческие активные гепатиты, обострение циррозов печени,
"шоковая печень"),
- паренхиматозно-экскреционные (синдром Дабина-Джонсона),
- паренхиматозно-холестатические (острый лекарственный гепатит с холестазом - тестостероновый),
- канализационно-холестатический (острый вирусный, алко- гольный гепатиты с холестазом, первичный билиарный ге- патит с холестазом, первичный билиарный цирроз печени). 3. Подпеченочные (канализационно-обструкционные).
Патофизиология гипербилирубинемии
(желтуха).
Поскольку билирубин образуется при распаде гема, он за- бирается из крови печенью, в печени коньюгируется с глюкуро-
- 54 -
новой кислотой и в виде в виде коньюгированного билирубина выделяется в желчь, а также при заболеваниях печени появля- ется снова в крови в больших количествах (рис.34.18), причем для возникновения гипербилирубинемии предлагается 5 основных механизмов: 1. Избыточная продукция билирубина; 2. Уменьшение поглощения билирубина печенью из крови; 3. Уменьшение коньюгации билрубина с глюкуроновой кислотой в печени; 4. Нарушение печеночной секреции коньюгированного билирубина в желчь; 5. Повышенное обратное выведение билирубина из гепатоцитов и/или желчных капилляров.
Нормальный уровень билирубина в плазме составляет 0.3-1.0 мг/дл (5-17 мкМ/л) и у здоровых людей структурно он предстваляет собой неконьюгированный билирубин. Если уровень в плазме неконьюгированного билирубина составляет от 1 до 14 мг/дл (17-68 мкМ/л), то это является причиной гемолиза и/или нарушений функций печени. Если уровень билирубина переходит уровень 4 мг/дл (68 мкМ/л), то это является свидетельством нарушения функции печени, независимо от того, имеет ли место одновременно гемолиз или нет, поскольку максимально достижи- мая скорость образования билирубина (8-кратная норма) не мо- жет приводить к появлению более высокого уровня в плазме не- коньюгированного билирубина чем 3.5-4.0 мг/дл (60-68 мМоль/л) (4). Хотя при остром гемолитическом кризе образова- ние билирубина и, таким образом, уровень неконьюгированного билирубина в плазме превосходит значение 4 мг/дл (68 мкМоль/л) (например, при серповидноклеточной анемии или при пароксизмальной ночной гемоглобинурии).
Неконъюгированная гипербилирубинемия.
Неконъюгированная гипербилирубинемия может наблюдается при: 1. возросшем образовании билирубина вследствие гемолиза или неэффективного эритропоэза; 2. при нарушении поглощения билирубина печенью; 3. при нарушении конъюгации билирубина в печени.
- 55 -
Повышенное образование билирубина.
Повышенное образование билирубина может иметь место при гемолизе или при, так называемой, шунтовой билирубинемии.
Гемолиз. В норме ежедневно разрушается около 1% цирку- лирующего объема крови (около 50 мл) и, таким образом, около 7 г гемоглобина. Поскольку из 1 г гемоглобина, то при физио- логических условиях ежедневно из гемоглобина образуется при- мерно 250-300 мг билирубина (78). Благодаря причинам, опи- санным выше, повышенное образование билирубина в плазме при гемолизе незначительно. Хотя для гемолитической желтухи по- вышение неконъюгированного билирубина является характерным, также концентрации конъюгированного билирубина (< 15% общего билирубина в плазме) в сыворотке повышается. Это может объ- ясняться или одновременным нарушением функции печени или при гемолитическом кризе можно объяснить тем, что количество имеющегося билирубина превосходит максимум желчного транс- порта для конъюгированного билирубина в печени. Увеличенный неконъюгированный билирубин может иметь место также при рас- паде гематом, например, после тяжелого инфаркта легких или после травмы.
Шунтовая гипербилирубинемия.
Часть суточного оборота происходит не из распада гемог- лобина чистых эритроцитов, а или ин печени (посредством расрпада гема или гемопротеинов) или из костного мозга (пос- редством распада гема, который не используется для эритропо- эза или посредством распада незрелых клетое красного ряда). Это, так называемый, "рано маркированный" билирубин (шунто- вый билирубин) (72) может составлять до 25% ежедневного обо- рота билирубина, причем 22% падает на печень в качестве ис- точника билирубина и только 3% на костный мозг вследствие неэффективного эритропоэза.
При некоторых болезнях, как талассемия, пернициозная анемия, или врожденная эритропоэтическая порфирия или при более редкой идиопатической дизэритропоэтической желтухе мо- жет возрастать неэффективный эритропоэз, так что увеличенный распад незрелых клеток эритропоэза может приводить к возрос-
- 56 -
шему образованию "рано маркированного" билрубина с повышени- ем неконъюгированного билирубина в сыворотке (шунтовая ги- пербилирубинемия). Не только повышенная продукция билирубина является причиной подъема неконъюгированного билирубина в крови, а также нарушение поглощения билирубина печенью и на- рушение конъюгации билирубина являются причинами хронической неконъюгированной гипербилирубинемии.
Нарушение поглощения печенью билирубина.
Хотя многочисленные медикаменты могут взаимодействовать в печени с билирубином в процессе поглощения, наиболее час- тым нарушением поглощения билрубина в печени является синд- ром Жильберта.
Синдром Жильберта (юношеская перемежающаяся желтуха). Этот синдром характеризуется легкой, хронически-перемежаю- щейся доброкачественной неконъюгированной гипербилирубинеми- ей без билирубинурии и без признаков заболевания печени (34).
Частота этого синдрома составляет 3-7%, причем, мужчины болеют чаще, чем женщины. Желтуха обнаруживается во время 2-го или 3-го десятилетия жизни. Только у 30%, возникает желтуха, и часто неконъюгированная гипербилирубинемия наблю- дается только в связи с ограничениями питания, например, после операций. Гистология печени, за исключением сходного с липофусцином пигмента, не обнаруживает каких-либо аномалий. Концентрации неконъюгированного билирубина в плазме, как правило, лежат ниже 6 мг/дл (103 мМоль/л) и во многих случа- ях даже ниже 3 мг/дл (51 мМоль/л), они ежедневно подвергают- ся колебаниям. Для синдрома Жильбера характерен необъяснимый подъем неконъюгированного билирубина в 2-3 раза после дли- тельного голодания в течении 48 часов (90).
Внутривенная инъекция никотиновой кислоты (50 мг), ко- торая конкурирует за поглощение билирубина печенью (28) и также то нарушает глюкуронированию билирубина, приводит у больных с синдромом Жильбера к 2-3-х кратному повышению не- конъюгированного билирубина вплазме. Функциональные тесты печени, включая уровень желчных кислот в сыворотке, обычно нормальны, за исключением легкого нарушения клиренса бром- сульфамина и индоцианового зеленого. Причина повышения не-
- 57 -
конъюгированного билирубина в сыворотке при синдроме Жильбе- ра состоит в дефекте печеночного поглощения билирубина в пе- чени, поскольку при таком синдроме отмечается понижение ак- тивности билирубин-УДФ-глюкуронилтрансферазы (79).
Нарушение печеночной конъюгации билирубина.
В дополнение к синдрому Жильбера существуют еще два других врожденных заболевания, при которых неконъюгированный билирубин в плазме повышается или вследствие полного недос- татка билирубин-УДФ-глюкуронилтрансферазы (синдром Криг- лер-Наджара I типа) или вследствие уменьшенной активности этого фермента (синдром Криглер-Наджара II типа).
Физиологическая желтуха новорожденных.
Почти у каждого новорожденного обнаруживается между 2-м и 5-м днем жизни физиологическую переходящую неконъюгирован- ную гипербилирубинемию, поскольку у плода имеет место пере- ход билирубина через плаценту, после рождения новорожденный должен сам освобождаться от билирубина посредством глюкуро- нирования. Поскольку билирубин-УДФ-глюкуронилтрансфераза только через несколько дней после рождения обнаруживает пол- ную активность, то после рождения, обычно, билирубин нарас- тает до 5 мг/дл (85 мкМоль/л). Если у новорожденных одновре- менно наблюдается гемолиз, то это сопровождается повышением неконъюгированного билирубина в базальные ганглии мозга, и, таким образом, к ядерной желтухе.
Синдром Криглер-Наджера I типа (врлжденная негемолити- ческая желтуха) (19) характеризуется полным арожденным от- сутствием билирубин-УДФ-глюкуронилтрансферазы при еще нор- мальной функции печени, причем, такде обсуждается вопрос об изменениях в эндоплазматическом ретикулума и, таким образом, об отсутствии активности имеющейся билирубин-УДф-глюкуро- нилтрансферазы (63). По этой причине у таких больных в пече- ни не обнаруживается билирубинглюкуронид; в соответствии с чем в желчи не появляется билирубин, по этой причине образу- ется бесцветная желчь. Неконъюгированный билирубин в сыво- ротке повышается до 18-50 мг/дл (310-850 мкМоль/л), так что, как правило, эти новорожденные, несмотря на фототерапию в
- 58 -
течение 1-го года жизни умерают вследствие ядерной желтухи.
При синдроме Криглер-Наджара типа типа II, в отличие от типа I, не не обнаруживается отсутствия активности билиру- бин-УДФ-глюкуронилтрансферазы, только некоторое ее уменьше- ние. Поэтому картина заболевнаия выражена не так тяжело; концентрации в сыворотке неконъюгированного билирубина лежат между 6 и 22 мг/дл (103-376 мкМоль/л), как правило, отсутс- твуют неврологические симптомы. При лечении барбитуратами вследствие индукции билирубин-УДФ-глюкуронилтрансфкразы Мо- жет иметь место резкое падение неконъюгированного билирубина в плазме до значения 4 мг/дл (68 мкМоль/л).
Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10
