(ферментопатические гипербилирубиненемии)
Наследственные печеночные нарушения секреции конъюгированного билирубина.
К важнейшим наследственным желчным нарушениям секреции в печени для конъюгированного билирубина относятся: 1. синдром Дабин-Джонса; 2. синдром Ротора.
Синдром дабин-Джонса (хроническая идиопатическая желту- ха)(22) характеризуется мягкой, доброкачественной, хроничес- ки-перемежающейся желтухой с конъюгированной гипербилируби- ненмией, билирубинурией и очень часто отложением черного пигмента в клетках печени. Черная окраска печени обусловлена отложением пигмента преимущественно в гепатоцитах, а также в незначительной степени в купферовских клетках. Этот пигмент обусловлен отложением в лизосомах полимерных метаболитов ад- реналина (88), поскольку желчная экскреция метаболитов адре- налина нарушена.
Гипербилирубинемия может иметь место при рождении, в пубертатном периоде, или после 20 лет, причем концентрация билирубина в сыворотке составляет менее 5 мг/дл (85 мкМоль/л). Гипербилирубинемия характеризуется преобладанием конъюгированного билирубина, преобладают билирубиндиглюкуро- ниды (74), но также наблюдается повышение неконъюгированного
- 59 -
билирубина. Повышение доли неконъюгированного билирубина в плазме отражает падение клиренса билирубина плазмы и/или уменьшение печеночной деконъюгации билирубинглюкуронида (35).
Время жизни эритроцитов и обычные тесты функции печени, как правило, нрмальны. Напротив, желчная секреция конъюгиро- ванного билирубина и бромсульфолеина (ВSР) сильно ограниче- ны. Поскольку желчная секреция рентгеновских контраствных также нарушена, то при оральной холицистографии, как прави- ло, желчный пузырь не виден (36).
По уменьшению билиарной секреции конъюгированного били- рубина, бромсульфалеина и рентгеноконтрастных веществ в желчный пузырь синдром Дубин-Джонса рассматривается как пер- вичный дефект транспорта органических анионов в области мембран желчных канальцев вследствие аномалии транспортных белков.
Синдром Ротора (75) характеризуется хронической флукту- рирующей умеренной конъюгированной гипербилирубинемией (кон- центрация билирубина 2-5 мг/дл (34-85 мкМоль/л) в юношеском возрасте и в отличие от синдрома Дубин-Джонсона не обнаружи- вает при функциях отложений пигментов (таб.34.7). В последу- ющейм при синдроме Ротора, в отличие от синдрома Дубин-Джон- сона, представляется возможным обнаружение желчного пузыря с помощью контрастных веществ. Плазменный клиренс внутривенно введенного бромсульфалеина и индоцианового синего замедлен, но в отличие от синдрома Дубин-Джонсона не происходит реф- лекса конъюгированного бромсульфалеина и нового повышения бромсульфалеина в крови в течение 90 минут после инъекции красящего вещества. В качестве причины синдрома Ротора,- ко- торый, как и в случае синдрома Дубин-Джонсона - наследуется аутосомально рецессивно, принимается дефект печеночного пог- лощения билирубина и других органических анионов.
СИНДРОМ ЖИЛЬБЕРА
Болезнь передается по аутосомно-доминантному типу. Мужчины болеют чаще в 2-4 раза, чем женщины. В патогенезе заболевания играют роль: 1. Нарушение транспортной функции белков, доставляющих неп- рямой билирубин к гладкой эндоплазматической сети гепато-
- 60 -
цитов. К ним относятся глютатионтрансфераза, протеины Х и
У. 2. Снижение функции глюкуронилтрансферазы. 3. Некоторое снижение экскреции прямого билирубина из гепа- тоцита.
Клинические варианты синдрома Жильбера: 1. Синдром Мейленграхта - гипербилирубинемия, возникающая в период полового созревания. 2. Синдром Калька - гипербилирубинемия, возникающая после перенесенного вирусного гепатита.
СИНДРОМ КРИГЛЕРА-НАДЖАРА
Возникает у лиц с наследственным недостатком глюкуро- нилтрансферазы. При этом наблюдается нарушение преобразова- ния в гепатоцитах других субстратов: кортикостероидов, сали- цилатов и других.
Известны два типа заболевания: 1. Аутосомно-рецессивная передача, резкое ограничение били- рубина в желчи, билирубинемия достигает огромных разме- ров, что может привести к развитию ядерной желтухи.
По-видимому, процесс глюкуронизации отсутствует пол- ностью. 2. Аутосомно-доминантная передача, почти нормальное содержа- ние билирубина в желчи, относительно невысокая билируби- немия. По-видимому, гепатоциты не способны присоединять вторую молекулу глукуроновой кислоты к моноглюкуронид-би- лирубину.
Гипербилирубинемия при гепатоцеллюлярной желтухе
При заболеваниях печени с диффузными изменениями парен- химы печени, при гепатите или при циррозе печени, преиму- щественно в плазме увеличивается конъюгированный билирубин, хотя также повышается и неконъюгированный билирубин, пос- кольку может быть затруднено печеночное выведение неконъюги- рованного билирубина. Повышение конъюгированного билирубина в плазме при гепатоцеллюлярных заболеваниях основывается,
- 61 -
вероятно, на нарушении билиарного выведения с регургитацией конъюгированного билирубина из гепатоцитов в плазму, причем механизм перехода билирубина в плазму неясен (79).
Гипербилирубинемия при холестазе.
Под холестазом понимают нарушения в секреции желчи, вызванные или механической обструкцией потока желчи (запор- ная желтуха: внутрипеченочная и/или внепеченочная билиарная обструкция) или на уровне гепатоцитов в связи с каналикуляр- ным локализованным образованием желчи (внутрипеченочный хо- лестаз без обструкции)(68,76).
Гипербилирубинемия при застойной желтухе
(внутрипеченочная и/или внепеченочная билиарная обструкция).
Внепеченочная билиарная обструкция, которая может быть вызвана застоем различного генеза (желчный камень, опухоль, воспалительная инфильтрация желчных путей, заболевания желч- ных путей, заболевания поджелудочной железы и т.д.) между сосочком и печеночным протоком, характеризуется повышением щелочной фосфатазы, гама-глютаминатранспептидазы, желчных кислот, также главным образом концентрации Ig A, холестерина и липопротеинов в сыворотке. При изолированном перекрытии печеночного протока не возникает желтуха, поскольку выделе- ние билирубина обеспечивается через другой печеночный про- ток. При закупорке общего печеночного протока, Ductus chole- dochus или сосочка, в сыворотке повышается конъюгированный билирубин, но причем неясно, или повышенный уровень билиру- бина в сыворотке обусловлен рефлексом конъюгированного били- рубина через мембрану синусоидов гепатоцитов и/или имеет место парацеллюлярный путь через разрывы желчных канальцев посредством обратного потока в плазму. При более длительной задержке оттока желчи повреждение печени ведет к поражению поглощения гепатоцитами и конъюгации билирубина, так что в плазме может повышаться неконъюгированный билирубин.
При внутрипеченочной желчной обструкции наблюдается только желтуха с повышением конъюгированного билирубина в сыворотке, если лстальные печеночные пути не в состоянии
- 62 -
компенсировать местное желчное накопление. Это имеет место, например, при выраженном метастазировании печени, при скле- розирующем холангите или при внутрипеченочной атрезии желч- ных ходов.
Внутрипеченочный холестаз без желчной обструкции возни- кает на уровне гепатоцитов, в результате чего происходят на- рушения канальцевой желчной секреции (стр.876). Патофизиоло- гия возникновения внутрипеченочного холестаза сложна и может быть локализована на каждой стадии образования желчи от пог- лощения желчных кислот гепатоцитами до секреции поступающих в желчь веществ через мембрану желчного канальца. Хотя внут- рипеченочный холестаз при жнлтухе ведет к накоплению конъ- югированного билирубина в сыворотке, существуют патомеханиз- мы, которых ведут к желтухе, но до сих пор неизвестны, и причины их весьма многообразны.
Медикаменты представляют собой наиболее частую причину внутрипеченочного холестаза (92), причем, за исключением ин- дуцированного эстрогенами холестаза, патомеханизмы лекарс- твенной желтухи во многом неизвестны. Эстрогены приводят посредством изменения состава липидных мембран через повреж- дение транспортной функции канальцев к внутрипеченочному хо- лестазу (20). После 7-ой недели беременности, главным обра- зом в 3-ем триместре, может наступать идеопатический рециди- вирующий внутрипеченочный холестаз беременности, который ха- рактеризуется небольшой гипербилирубинемией до 6 мг/дл (103 мкМоль/л), но несно: сходен ли его механизм с механизмом вызванного эстрогенами холестаза.
Доброкачественный идиопатический рецидивирующий внутри- печеночный холестаз беременности следует отличать от острого ожирения печени при беременности, что бывает редко, это ос- ложнение наступает в последнем триместре беременности и очень часто заканчивается летально. При последнем заболева- нии неизвестного генеза имеют место гистологические тяжелые повреждения паренхимы печени.
Печеночная энцефалопатия (печеночная кома) - недостаточность печени.
Понятие "печеночная энцефалопатия (печеночная кома)"
- 63 -
включает в себя все неврологические и психические проявления нарушенной функции мозга, которые могут наступить в связи с тяжелым острым или хроническим заболеванием печеник или вследствие обхода печени посредством образования портосис- темных анастамозов (портосистемная энцефалопатия). Поэтому, можно принять классификацию, не смотря на различные этиоло- гические факторы печеночной энцефалопатии при острых наруше- ниях функции печени и прициррозе печени с или без хроничес- кого портально-системного анастомоза.
Печеночные энцефалопатии при острых нврушениях функции печени
Острое нарушение функции печени может наступать как ос- ложнение при многих заболеваниях печени. острый вирусный ге- патит, острое ожирение печени при беременности, гепатит, вызванные галотаном, парацитомолом или другими медикамента- ми, отравление мухомором или синдром Рейе (выраженная жиро- вая инфильтрация печени, в основном у детей вследствие ви- русных инфекций) могут также приводить к острому нарушению функции печени, как кардиальная декомпенсация (в особенности при циррозе печени) или тяжелых хронических заболеваниях пе- чени. Поэтому, острое поражение функции печени характеризу- ется как синдром различного генеза, который обнаруживается клинически не только по проявлениям печеночной энцефалопа- тии. Синдром острого поражание печени может иметь место вследствие повреждений гепатоцитов также с желтухой, асци- том, лихорадкой, а также с сердечно-легочными проявлениями недостаточности. Больные обнаруживают очень часто кровотече- ния - также вследствие недостаточного синтеза факторов свер- тывания крови - в верхнем желудочно-кишечном тракте. Быстрое уменьшение величины печени свидетельствует о массивном расп- лавлении печени. Возникает опасность гипогликемии, поскольку инсулин в печени разрушается недостаточно, и накопление гли- когена и глюконеогенез печени повреждены. Может обнаружи- ваться "Foefor hepaticus", сладковатый запах выдыхаемого воздуха. Он ведет происхождение из кишечного тракта, и обус- ловлен метилмеркаптаном, продуктом микробного распада метио- нина, который содержит в выдыхаемом воздухе. Лабораторно-хи-
- 64 -
мически острое поражение функции печени в ранней фазе харак- теризуется сильным повышением трансаминаз, GLDH, ЛДГ и били- рубина. Псевдохолинэстераза вследствие длинного времени по- лужизни (21 день) при остром поражении печени вследствие ге- патита снижается незначительно или остается нормальной, при остром поражении печени вследствие цирроза сильно уменьшает- ся. Факторы свертывания II, V, VII и X со своими значениями времени полужизни значительно понижены. Изменение электроли- тов характеризуются гипокалиемией и гипокальциемией, измене- ния кислотно-щелочного равновесия характеризуются алкалозом (поражения функции печени при циррозе печени), а также аци- дозом (поражения функции печени при гепатите). Повышение уровня альфа1-фетопротеина в крови может свидетельствовать о регенерации клеток печени.
Клинические проявления печеночной энцефалопатии.
Синдром печеночной энцефалопатии характеризуется изме- нениями личости с уменьшением способностей памяти, нарушени- ем сознания, нарушениями моторики и изменениями лабораторных параметров. Моторные нарушениея обнаруживаются по изменению возбудимости мышц, которая может проявляться от гиперрефлек- сии до арефлексии. Особено типичным проявлением является тремор, который проявляется у вытянуто дорзально рук с рас- топыренными пальцами. В соответствии степенью тяжести пече- ночной энцефалопатии различают 4 стадии комы, которые нарас- тают от легкой утомляемости, уменьшения степени реакции и сонливости (стадия комы I) до безрефлексного состояния, ког- да нет реакции на боль (стадия комы IV). Определение стадии комы важно в прогностическом отношении.
Патогенез печеночного энцефалопатии.
Патогенез печеночного энцефалопатии неизвестен, причем этот синдром характеризуется метаболическими нарушениями, поскольку неврологическая симптоматика может быть полностью обратимой. За патогенез печеночной энцефалопатии ответстве- ны: 1. необезвреживаемые в печени продукты метаболизма; 2. образование ложных нейротрансмиттеров и 3. возросшее образо-
- 65 -
вание нормальных нейротрансмиттеров.
Печеночная энцефалопатия вследствие необезврежи- ваемых печенью продуктов метаболизма.
К веществам, которые при заболеваниях печени обезврежи- ваются неполностью, и ответственны за возникновение печеноч- ной комы, могут быть причисленны: меркаптан, низкомолекуляр- ные жирные кислоты, которые образуются вследствие бактери- ального распада нерезорбируемых жиров в кишечнике, при не- достаточности печени и/или наличии портосистемных анастамо- зов вследствие недостаточного обезвреживания попадают в пе- риферическую циркуляцю и в центральную нервную систему, где оказывают нейротоксическое воздействие, механизм такого воз- действия не ясен.
Роль аммиака при печеночной энцефалопатии.
В кишечнике ежедневно из белков, поступающих с питани- ем, ежедневно образуются 4 г аммиака, аммиак образуется так- же при распаде глутамина и мочевины (бактериальными уреаза- ми). После кишечного всасывания происходит окончательное обезвреживание аммиака в печени, где ионы аммония вовлекают- ся в цикл мочевины (см.рис.34.5) и мочевины выводится через почки.
При заболеваниях печени обезвреживание аммиака в печени ограничено вследствие уменьшения синтеза мочевины при пони- жении активности ключевого фермента цикла мочевины. С другой стороны, гипераммониемия (аммоний = сумма ионизированного NH 43 0 и ионизированного NH 44 5+ 0) может усиливаться, в особенности при циррогзе печени также вследствие окольного течения бога- той аммиаком крови воротной вены мимо печени через портосис- темные анастомозы. Аммиак проходит через гематоэнцефаличес- кий барьер в головной мозг. Имеющаяся при циррозе печени тенденция к алкалозу способствует переходу аммака через ге- матоэнцефалический барьер в мозг, поскольку алкалоз приводит к сдвигу равновесия диссоциации:
NH 43 0 + H 5+ 0 = NH 44 5+ в направлении недиссоциированного аммиака и недиссоциирован- ного аммиака легче проходит через клеточные мембраны. Если
- 66 -
значение рН в мозге меньше, чем в крови и в ликворе, то ам- моний проникает в ткань мозга.
Участие аммиака в патогенезе печеночной энцефалопатии следует из его повышенных концентраций в крови и ликворе, причем патомеханизм токсичности аммиака для мозга до сих пор однозначно не выяснен (49). Временное обезвреживание аммиака в мозге достигается таким образом, что в астроцитах из глю- тамата вследствие действия глютаминсинтетазы образуется глю- тамина (рис.34.19). Образующийся в астроцитах глютамин может или выводиться в кровоток в обмен на другие ионы аммония, например, ароматические аминокислоты, или из астроцитов пе- реходит внейроны. Здесь происходит отщипление аминогруппы с помощью фермента глютаминазы. Возникающий глютамат переходит в качестве нейротрансмитера в синаптическую щель или перево- дится в гама-аминомасляную кислоту (ГАМК), которая, со своей стороны, также является нейротрансмитером (30).
На основе обезвреживания аммиака в мозге токсическое воздействие в мозге при гипераммониемией объясняется тем, что пул глютамата в мозгу снижается (рис.34.20); это может иметь обратное воздействие на обеспечение энергией митохонд- риями мозга через комплексный обмен метаболитов. С другой стороны, это происходит посредством увеличенного образования глутамина и увеличенного притока аминокислот в ЦНС, посколь- ку глутамин обеспечивает обмен аминокислот плазмы через ге- матоэнцефалический барьер в направлении крови. Поскольку при циррозе печени в плазме доминируют ароматические аминокисло- ты, таким образом, наступает увеличенный приток ароматичес- ких аминокислот в мозг, которые метаболизируются до ложных нейротрансмиттеров (рис.34.20)(23).
Кроме того, образующиеся из лактулазы/лактитола кислоты обладают влиянием на число микробов и выработку ими аммиака.
Печеночная энцефалопатия вследствие образования ложных нейротрансмиттеров
Поскольку при циррозе печени в сыворотке наблюдается изменение аминокислотного спектра с повышением ароматических аминокислот (фенилаланин, тирозин и триптофан) и понижение содержания разветвленных аминокислот (лейцин, изолейцин и
- 67 -
валин), то такой баланс аминокислот представляет собой выда- ющийся фактор в патогенезе печеночной энцефалопатии (стр.871). Поскольку разветвленные и и ароматические амино- кислоты конкурируют за общую транспортную систему гематоэн- цефалического барьера, то при хронических заболеваниях пече- ни в плазме повышается содержание указанных ранее аромати- ческих аминокислот (фенилаланин, тирозин и триптофан), кото- рые принимают участие в мозге в обмене на глютамин (рис.34.20). В ЦНС фенилаланин тормозит тирозин-3-моноокси- геназу, так что путь синтеза нормальных трансмиттеров допа- мина и нормадреналина блокируется. Фенилаланин и тирозин вместо этих трансмиттеров переходят в ложные трансмиттеры фенилэтаноламин и октопамин. Действие октопамина при нейрот- рансмиссии составляет только пятую часть от действия норад- реналина. Таким образом, ложные нейротрансмиттеры приводят к неправильной нейротрансмиссии и таким образом обуславливает- ся печеночная энцефалопатия (26).
В качестве терапевтического последствия этой гипотезы возникновения печеночной энцефалопатии успешно предложено внутривенное введение разветвленных аминокислот для лечения печеночной комы (27). Действие усматривается в том, что вво- димые разветвленные аминокислоты конкурируют за общую транс- портную систему гематоэнцефалического барьера с повышенным при циррозе печени ароматическими аминокислотами и, следова- тельно, тормозят образование ложных нейротрансмиттеров.
Печеночная энцефалопатия вследствие увеличенного образования нормальных нейротрансмиттеров
Нормальные нейротрансмиттеры, которые могут вследствие повышения их концентрации в ЦНС участвовать в патогенезе пе- ченочной энцефалопатии, представлены серотонином и ГАМК.
Поскольку при хронических заболеваниях печени уровень ароматической аминокислоты триптофана в сыворотке повышается и она в больших количествах проходит через гематоэнцефали- ческий барьер, то триптофан в качестве исходного субстрата для нейротрансмиттера серотонина в ткани мозга и, таким об- разом он становится ответственным за патогенез печеночной энцефалопатии.
- 68 -
Ингибиторно действующий нейротрансмиттер ЦНС, ГАМК, об- разуется в кишечнике микроорганизмами (например, Eschtrichia coli) посредством декарбоксилирования из глюмата и может при недостаточности печени вследствие уменьшенного почечного клиренса через гематоэнцефалический барьер поступать в ЦНС в больших количествах. В мозгу при недостаточности печени предполагается большое число рецепторов для ингибиторно действующего нейротрансмиттера ГАМК. Таким образом изменяет- ся неуротрансиссия в ЦНС, и, следовательно, таким образом может обсуждаться патогенетическая роль ГАМК в синдроме пе- ченочной энцефалопатии (41)(рис.34.20).
Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10
