Галактоза в тонком кишечнике освобождается из лактозы, при пассаже крови воротной вены через печень почти полностью удаляется посредством фосфорелирования специфической галак- токиназой из крови.Элиминация галактозы через рот или после внутривенной инъекции галактозы применяется для характериза- ции функции печени (86).
Нарушения метаболизма углеводов при заболеваниях печени.
Поскольку печень работает как глюкостат для целей глюко- зогомеостаза организма человека, то заболевания печени ведут к гипогликемии, но чаще к гипергликемии ("гепатогенный диа- бет").Генетически обусловленные дефекты в метаболизме угле- водов в печени ведут к тяжелым врожденным заболеваниям с функциональными ограничениями печени.
Гипергликемия и "гепатогенный диабет".
При хронических заболеваниях печени, особенно при цирро- зах, часто наблюдается нарушение гомеостаза глюкозы.Наруше- ние гомеостаза глюкозы у больных с циррозом печени выявляет- ся часто при проведении тестов на толерантность к инсулину (18).Примерно половина всех больных с циррозом печени обна- руживают патологическую толерантность печени и в 10% мягкий корригируемый диетой и сульфанилмочевины сахарный диа- бет(18).
Наблюдаемый при циррозе печени гиперинсулинизм является следствием уменьшенного распада инсулина в печени.С другой стороны, несмотря на повышение периферического уровня инсу- лина, в крови у больных с циррозом печени наблюдается умень- шение толерантности к глюкозе, у больных с циррозом печени наблюдается резистентность к инсулину.Резистентность к инсу- лину является следствием уменьшения сродства или числа ре- цепторов инсулина, поскольку у больных с циррозом печени наблюдается уменьшение числа рецепторов инсулина в моноци- тах, эритроцитах и жировых клетках (60,85).В некоторых слу- чаях резистентность к инсулину дополнительно может быть обусловлена дефектом рецепторов, а также нарушением реакций, которые ведут к активированию рецепторов пострецепторными дефектами.Резистентность к инсулину, с другой стороны, снова приводит к уменьшению толерантности глюкозы.Таким образом, патогенез гепатогенного сахарного диабета попадает в пороч- ный круг, в котором заболевание печени ведет к уменьшению степени превращения глюкозы и, следовательно, к гиперглике- мии.Гипергликемия ведет к гиперинсулинемии, поскольку распад инсулина в печени замедляется при повреждениях печени.Гипе- ринсулинемия характеризуется ?"Догоп"-регуляцией рецепторов инсулина, и понижением числа рецепторов инсулина, следствием чего является резистентность инсулина.Резистентность инсули- на ведет к гипергликемии через понижение превращения глюко- зы.
ЛИПИДНЫЙ ОБМЕН
Роль печени в метаболизме липидов и липопротеинов состо- ит в синтезе липидов (триглицериды, холестерин и фосфолипи- ды), липопротеинов (ЛГОНП и ЛПВП), апопротеинов, липопротеи- нов и ферментов метаболизма липопротеинов и жиров (леци- тин-холестерин-ацилтрансферазы (ЛХАТ), а также в катаболизме хиломикрон, остатков ЛПОНП, ЛПНП и ЛПВП.
В липидном и липопротеиновом обмене жирные кислоты с ко- роткими и средними цепями транспортируются из пищи через во- ротную вену прямо в печень, в то время как жирные кислоты с длинными цепями должны расщепляться в слизистой оболочке тонкого кишечника на триглицериды, они, как и холестерин пи- щи, транспортируются в виде хиломикрон.Хиломикроны, которые через грудной проток попадают в кровь, посредством липопро- теилипазы превращаются в остатки хиломикрон, которые воспри- нимаются Е-рецепторами аполипопротеинов печени.Экзогенный холестерин здесь смешивается с эндогенным холестерином и вы- деляется печенью с желчью, метаболизируется в желчные кисло- ты или с синтезируемыми в печени триглицеридами выводится в кровь в виде ЛПОНП.
ЛПОНП в качестве важнейшего богатого триглицеридами ли- попротеина синтезируется печенью, в крови подвергается мета- болическому каскаду при взаимодействии с липопротеинлипазой и, вероятно, также при участии печеночной триглицеридлипазы в ЛПНП (рис.34.6).ЛПНП представляют собой для переферических клеток главный источник холестерина.С другой стороны, части- чы ЛПНП воспринимаются рецепторами ЛПНП гепатоцитов в клетки печени и лизосомальными ферментами разрушаются на компонен- ты.В гепатоцитах повышение содержания свободного холестерина вызывает торможение HMG-СоА-редуктазы, ключевого фермента синтеза холестерина, активацию ацил-КоА-холестерин-ацилт- рансферазы и следовательно, накопление свободного холестери- на в форме эфиров холестерина и, наконец, торможение образо- вания рецепторов ЛПНП в клетках, следствием чего является поглощения холестерина.Зависимое от рецепторов поглощение ЛПНП представляет собой существенный элемент регуляции син- теза холестерина в теле и гомеостаза холестерина (10).
Наряду с ЛПОНП в печени также происходит первый этап синтеза ЛПВП, образования ЛПВП и передача их в кровь.При воздействии лецитин-холестерин-ацилтрансферазы (ЛХАТ), ново- образованные ЛПВП превращаются в ЛПВП, причем освобождается эфир холестерина, который переносится на ЛППП и ЛПВП.ЛПВП транспортируют холестерин из переферических клеток в печень обратно и разрушаются в печени (рис.34.6).Таким образом, ЛПВП представляет собой резервуар для избыточного холестери- на переферических клеток, который транспортируется к печени и там образует запас холестерина, который используется для желчной секреции холестерина, распада желчных кислот или для повторной утилизации.Вследствие этой центральной роли печени в метаболизме липопротеинов при заболеваниях печени имеют место качественные и количественные изменения липидов плаз- мы.
Нарушения метаболизма липопротеинов при заболеваниях печени.
При заболеваниях печени с желтухой нередко наблюдается повышение неэстерифицированного холестерина в сыворотке, в то время как уровень холестерина оказывается очень часто ?.Пониженный уровень эфиров холестерина в плазме при заболе- ваниях печени может рассматриваться во взаимосвязи с пони- женной активностью лецитин-холестерин-ацилтрансферазы (ЛХАТ) в пораженной печени, что находит отражение также в перефери- ческой крови и, таким образом, в уменьшенной этерификации холестерина жирными кислотами.При хронической застойной жел- тухе вследствие регургитации желчи, богатой холестерином и лецитином, в плазме наблюдается повышение свободного холес- терина и лецитина в крови.
Гипертриглицеридемия, которая может наблюдаться при ост- ром и хроническом гепатитах, а также при холестазе, и сильно связана с частицами ЛПВП, обогащенными триглицеридами, объ- ясняется понижением активности печеночной липазы, которая в норме отщепляет триглицериды.С другой стороны, появление бо- гатых триглицеридами ЛПВП при застойной желтухе может объяс- няться понижением содержания эфиров холестерина в частицах ЛПВП вследствие уменьшения активности ЛХАТ при уменьшении образования эфиров холестерина.
У больных с холестазом в плазме в 99% наблюдается особый липопротеин, так называемый липопротеин Х (ЛП-Х), в то время как при отсутствии холестаза ЛП-Х в 97% не может быть обна- ружен в плазме (80).Для дифференциального диагноза желтухи, тем не менее, определение липопротеина Х бесполезно, пос- кольку он повышается при внутрипеченочном и внепеченочном холестазе.
Клинически липопротеинемия при хронической застойной желтухе приводит к образованию ксантом в коже, в которых об- наруживаются ошеломляющие количества прежде всего эстерифи- цированного холестерина, наряду со свободным холестерином.
ОБМЕН ВИТАМИНОВ Печень участвует в обмене почти всех витаминов.Она заключается в выполнении следующих функций:
1.Участие во всасывании и, прежде всего, жирораствори- мых витаминов.
2.Синтез витаминов.
3.Образование биологически активных форм витаминов.
4.Депонировании и выделении избытка витаминов из орга- низма.
ВОДНЫЙ И МИНЕРАЛЬНЫЙ ОБМЕН
Роль печени в поддержании минерального обмена заключа- ется главным образом в ее участии обмена и депонирования ме- ди, железаи и цинка.
Участие печени в водно-солевом обмене связано:
1) с поддержанием онкотического давления плазмы;
2) с регуляцией уровня натрия и калия плазмы крови путем влияния на уровень альдостерона в плазме крови.
ОБМЕН ЖЕЛЧНЫХ КИСЛОТ И ЖЕЛЧЕОБРАЗОВАНИЕ
Желчные кислоты подвергаются кишечно-печеночной циркуля- ции.Ежедневно в печени синтезируется 200-600 мг желчных кис- лот из холестерина.Этот синтез выравнивается дневной потерей желчных кислот в кале (200-600 мг) и в моче (0,5 мг), так что запас желчных кислот в организме человека остается пос- тоянным и равным 3 г. В печени также происходит конъюгация желчных кислот с аминокислотами глицином и таурином, сульфа- тирование, глюкуронирование и глюкозирование.Выделяемые в желчь желчные кислоты при голодании преимущественно попадают в желчный пузырь.Во время пищеварения после сокращения желч- ного пузыря запас желчных кислот 2-3 раза проходит кишеч- но-печеночный цикл, причем основная часть желчных кислот ре- зорбируется в терминальной части тонкого кишечника, так что ежедневно, в случае 3-4-кратного приема пищи 12-36 г желчных кислот поступает в тонкий кишечник.Только незначительная часть желчных кислот поступает в толстый кишечник и метабо- лизируется ферментами микробов.Часть этих желчных кислот ре- зорбируется в толстом кишечнике.Резорбируемые в кишке желч- ные кислоты кровью воротной вены доставляются к печени и большей частью воспринимаются гепатоцитами.Небольшая часть желчных кислот экстрагируется гепатоцитами из крови воротной вены и поступает в переферическую циркуляцию, так что при физиологических условиях концентрация желчных кислот в пере- ферической крови составляет 120-200 мкг/дл (3-5 мкмоль/л), что очень низко.Циркулирующие в переферической крови желчные кислоты лишь незначительно выделяются с мочой (0,5 мг/сут=1,3 мкМ/сут), поскольку печень эти желчные кислоты экстрагирует с высокой эффективностью и выделяет с желчью.Таким способом запас желчных кислот сохраняется пос- редством кишечной экстракции и секреции в желчь (рис.34.7)(14).
Синтез желчных кислот.
В печени происходит синтез первичных желчных кислот (хо- левая и хенодезоксихолевая кислоты) из неэстерифицированного холестерина.Первый шаг синтеза желчных кислот состоит в 7а-гидроксилировании холестерина при воздействии расположен- ной в микросомах холестерин-7а-гидроксилазы.Это ферментатив- ное 7а-гидроксилирование холестерина является шагом, опреде- ляющим скорость биосинтеза желчных кислот, активность фер- мента холестерин-7а-гидроксилазы регулируется количеством желчных кислот, воспринимаемых гепатоцитами из воротной ве- ны, посредством торможения по принципу обратной связи.После- дующие шаги биосинтеза состоят в перемещении двойной связи от 7а-гидроксихолестерина к 7а-гидроксихолес- тен-4-еn-3-ону.Этот промежуточный продукт представляет собой пункт разветвления для синтеза в направлении холевой кислоты или хенодезоксихолевой кислоты.При помощи 12а-гидроксилиро- вания посредством расположенной в эндоплазматическом ретику- луме 12а-гидроксилазы происходит синтез холевой кислоты.Пос- ле прохождения этого места разветвления в цитозоле происхо- дит насыщение двойной связи и восстановление 3-оксо-группы в 3а-гидроксигруппу.Когда эти ферментативные реакции на стеро- идном ядре заканчиваются, причем две гидроксигруппы являются предступенями для хенодезоксихолевой кислоты или три гидрок- сигруппы являются предступенями холевой кислоты в стероидном ядре, то происходит укорочение боковой цепи в митохондриях после гидроксилирования у С-24 и образуются С-24 желчные кислоты, т.е. хенодезоксихолевая или холевая кислоты (детали биосинтеза см. Matern и Gerok)|52|(рис.34.8).
Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10
