ПИГМЕНТНЫЙ ОБМЕН
При физиологических условиях концентрация билирубина в плазме составляет 0,3-1,0 мг/дл (5,1-17,1 мкМоль/л).Если уровень билирубина в плазме составляет около 3 мг/дл (50 мкМоль/л), то клинически это проявляется в форме желтухи склер, слизистых оболочек и кожи.
Билирубин происходит из ферментативного разрушения ге- моглобина или гемопротеинов (цитохром 450, цитохром В5, ка- талаза, триптофанпирролаза, миоглобин).После ферментативного освобождения гема из гемоглобина или гемопротеинов посредс- твом микросомальных гемоксигеназ в мембране цитоплазматичес- кого ретикулума посредством активирования кислорода при воз- действии НАДФ-цитохром-с-редуктазы происходит образование а-гидрокси-гема, причем активированный кислород воздействует на а-метиновые мостики циклического тетрапиррола.Благодаря этому расщепляется протопорфириновое кольцо при освобождении монооксида углерода, и возникает комплекс биливердина с желе- зом.После гидролиза комплекса биливердина с железом на железо и биливердин IXа посредством биливердинредуктазы цитозоля происходит восстановление центрального метинового кольца би- ливердина в биливердин IXa2 (45).Поскольку три фермента (микросомальная гемоксиназа и НАДФН-цитохром-с-редуктаза, а также биливердинредуктаза цитозоля), которые катализируют образование билирубина из гема, в форме ферментативного комплекса на поверхности эндоплазматического ретикулума, би- ливердин на этом комплексе восстанавливается в билирубин (рис. 34.11)(91).Таким образом, образованный из биливердина билирубин представляет собой субстрат для билирубин-УДФ-глю- куронилтрансферазы, содержащейся в эндоплазматическом рети- кулуме.УДФ-глюкуронилтрансфераза катализирует образование билирубинмоноглюкуронидов.Затем происходит синтез билирубин- диглюкуронидов, осуществляемый УДФ-глюкуронилтрансферазой (рис.34.12)(6).Для образования билирубиндиглюкыронидов из билирубинмоноглюкуронидов обсуждались возможности спонтанно- го образования диглюкуронидов (83) или ферментативный пере- нос глюкуроновой кислоты от молекулы билирубинмоноглюкурони- да при связывании билирубиндиглюкуронидов посредством били- рубинглюкуронозид-глюкуронозилтрансферазы (40).посредством глюкуронирования нерастворимый в воде билирубин приобретает водорастворимость.
Нерастворимость в воде образующегося при разложении гема билирубина IXa основывается на том, что образуются внутримо- лекулярные водородные мостики между группой пропионовой кис- лоты пиррольного кольца и азотом не находящихся по соседству внешних пиррольных колец.Таким образом достигается ?стери- чески складывание билирубина, что уменьшаются гидрофобные,то есть липофильные свойства.По этой причине неконъюгированный билирубин IXa диффундирует в мозг, плаценту и слизистую ки- шечника.При воздействии световой энергии с длиной волны от 400 до 500 нм внешние пиррольные кольца молекулы билирубина IXa могут поворачиваться вокруг двойной связи.Посредством такой фотоизомеризации молекулы билирубина в так называемый фотобилирубин больше не могут образовываться внутримолеку- лярные водородные мостики.Таким образом, билирубин станивит- ся водорастворимым и, следовательно, он может без конъюгации с глюкуроновой кислотой выделяться в желчь.Эффект фотоизоме- ризации билирубина применяется в случае фототерапии желтуш- ных новорожденных.Посредством облучения кожи синим светом, находящийся в коже билирубин IXA переводится в водораствори- мый фотобилирубин, который связывается с альбумином и кровью переносится к печени и там выводится в желчь.С помощью такой фототерапии удается снизить уровень неконъюгированного били-
рубина в плазме до концентрации 5 мг/дл (85 мкМоль/л), даль- нейшее снижение уровня билирубина посредством фототерапии невозможно.
Количественно ежедневно у взрослых образуется около 250-350 мг билирубина на кг при распаде гема.При этом глав- ным источником образования билирубина является гем гемогло- бина.Около 70% ежедневно образующихся желчных пигментов воз- никают из гемоглобина при распаде эритроцитов в ретикуло-эн- дотелиальной системе (в селезенке, костном мозге и в печени).
Участие печени в ежедневном образовании билирубина сос- тавляет 10-37%, причем в печени главным источником служат микросомальные цитохромы, каталаза, триптофанпирролаза и ми- тохондриальный цитохром b.Также в плазме связанные с гаптог- лобином гемоглобин,метгемоглобин или метгемальбумин служат источником печеночного образования билирубина,поскольку ге- патоциты воспринимают компоненты гема для образования били- рубина.
Транспорт билирубина
В плазме транспортируется как конъюгированный с глюкуро- новой кислотой билирубин, так и неконъюгированный, связанный с альбумином билирубин.При этом конъюгированный с глюкуроно- вой кислотой билирубин характеризуется незначительным сродс- твом с альбумином, как неконъюгированный билирубин.Таким об- разом, незначительная часть билирубинглюкуронида при желтухе не связана с альбумином, она фильтруется через клубочки.Не- большая часть не реабсорбируется в канальцах, а выделяется с мочой и обусловливает наблюдаемую при холестазе билирубину- рию.Также наблюдается очень прочное, вероятно, ковалентное связывание билирубинглюкуронида с альбумином у больных с хо- лестазом с коньюгированной гипербилирубинемией (89).Посколь- ку ковалентно связанный с альбумином билирубинглюкуронид об- наруживает незначительный печеночный и почечный клиренс, объяснение состоит в том, что улучшение желтухи в плазме сопровождается еще повышенными значениями конъюгированного билирубина, в то время как в моче билирубин уже больше не наблюдается.
Неконъюгированный билирубин в плазме имеет высокое сродство с местом связывания альбумина, таким образом, не- конъюгированный билирубин в плазме появляется в нерастворен- ном виде.При высокой концентрации билирубина в плазме не- конъюгированный билирубин связывается с альбумином на двух других местах с незначительным сродством.Из мест связывания с меньшим сродством неконъюгированный билирубин может вытес- няться при помощи свободных желчных кислот, из мест связыва- ния с более высоким связыванием посредством медикаментов, таких, как сульфаниламиды, анальгетики и нестероидные анти- ревматики.
В печени находящийся в плазме крови связанный с альбуми- ном неконъюгированный билирубин, а также конъюгированный с глюкуроновой кислотой билирубин очень быстро воспринимается синусоидной стороной гепатоцитов.Прием гепатоцитами билиру- бина производится рецепторными белками (5) и соответствует кинетике насыщения по Михаэлису-Ментену.Конгъюгированный би- лирубин, бромсульфалеин, и синдоциановый зеленый также восп- ринимаются теми же рецепторными белками на синусоидной сто- роне гепатоцитов, в то время как желчные кислоты не конкури- руют с билирубином за поглощение их гепатоцитами.
После транспорта билирубина через плазматическую мембра- ну синусоида гепатоцитов билирубин связывается на транспорт- ных белках в цитозоле; также обсуждается вопрос о связанном с мембранами интрагепацитарным переносом билирубина.В гепа- тоцитах билирубин, независимо от того, забирается ли он из плазмы или образуется в гепатоцитах из гемопротеинов, пере- водится при помощи микросомальной билирубин-УДФ-глюкуронилт- рансферазы в билирубиндиглюкуронид.Перед тем, как образую- щийся в гепатоцитах билирубин или воспринятый гепатоцитами билирубин подвергается глюкуронированию,для части билирубина возможен рефлюкс в плазму с возобновленным гепатоцитарным поглощением билирубина.В небольшой части также возможна внутрипеченочная деконъюгация билирубинглюкуронида с рефлюк- сом неконъюгированного билирубина в плазму.На этой основе можно объяснить, почему у больных с холестазом также наблю- даются повышенные концентрации неконъюгированного билирубина в плазме.
После конъюгации билирубина глюкуронированный билирубин, вероятно, с помощью переносчика, выделяется через мембрану канальца в желчь (рис.34.13).Бромсульфалеин, индоциановый зеленый и рентгеноконтрастные вещества желчных путей конку- рируют за систему транспорта билирубина в мембране желчного канальца, которая подчиняется кинетике насыщения.В общем, секреция билирубина посредством мембран желчного канальца при переносе билирубина из плазмы в желчь представляет собой шаг, определяющий скорость.Желчные кислоты, напротив, сецер- нируются посредством другой транспортной системы мембран желчный канальцев, в желчь.Поскольку при синдроме Дуби- на-Джонсона имеет место генетический дефект транспортной системы мембраны желчного канальца для секреции конъюгиро- ванного билирубина и бромсульфалеина, то желчные кислоты се- цернируются в желчь независимо от мембраны канальца.Хотя желчные кислоты используют другую транспортную систему, по сравнению с конъюгированным билирубином, в мембрану желчного канальца, то обсуждается секреция билирубина в желчь в форме смешанных мицелл с желчными кислотами, фосфолипидами и хо- лестерином.Таким образом объясняется секреция водораствори- мого неконъюгированного билирубина IXа в желчь, которая в норме составляет меньше, чем 10% от общего билирубина в пе- чени и при гемолитической анемии может составлять до 3% ка- наликулярной билирубиновой секреции.Поскольку неконъюгиро- ванный билирубин растворим в желчи, то этим объясняется час- тота образования билирубиновых пигментных желчных камней при хроническом гемолизе.
В желчных путях и в кишке сецернируемый билирубинглюку- ронид не всасывается, но проходит через тонкий кишечник и гидролизуется в терминальном отделе тонкой кишки и толстой кишки при помощи бактериальной в-глюкуронидазы.Билирубин восстанавливается бактериями толстого кишечника до уробили- ногена и частично окисляется до уробилина в фекалиях.Менее чем 20% ежедневно образуемого в толстом кишечнике уробилино- гена участвуют в кишечно-печеночном цикле: он всасывается втонком кишечнике, транспортируется в желчь, в то время как оставшиеся 10% находятся в переферической циркуляции и потом выводятся в мочу (см.889).При гемолизе, гепатоцеллюлярных заболеваниях печени и при портосистемном шунте выведение уробилина в моче увеличивается.
ОБМЕН ГОРМОНОВ
Печень тесно связанна с обменом гормонов. Нарушения обмена гормонов клинически практически не проявляются при острых процессах, но достаточно выражены при хронических за- болеваниях и, прежде всего, церрозах.
Гормональные нарушения делятся на:
1)дисекреторные - указывают на увеличение или умень- шении продукции гормона, что связано с поражением звена уп- равления или самой эндокринной железы(пример,увеличение со- держания катехоламинов при печеночной недостаточности);
2)гипоэкскреторные-нарушения экскреции гормонов с мо- чей и желчью (пример, нарушение кон'югирования стероидов при циррозах, и, следовательно, выведение их с мочей, или гине- комастия при обтурации желчного протока);
3)гипометаболические - различные нарушения нормально- го нарушения нормального обмена гормонов в печени (пример, вторичный альдостеронизм, синдрос Иценко-Кушинга при цирро- зах).
ДЕТОКСИЦИРУЮЩАЯ ФУНКЦИЯ
Эндогенно и экзогенно вводимые вещества могут в орга- низме чаловека вследствие их растворимости в липидах дейс- твовать токсически.Экзогенно вводимые липидорастворимые ве- щества в слизистой тонкого кишечника могут поступать с кровью в печень и, в зависимости от печеночного клиренса, участвовать в системной циркуляции и попадать в другие орга- ны.Они не могут, как и эндогенные, липидорастворимые вещест- ва, выделяться почками, а после гломерулярной фильтрации вследствие их растворимости в липидах подвергаться в каналь- цах почек обратной диффузии.
Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10
