Посредством ферментативных реакций фазы 1, таких как окисление, восстановление или гидролиз, функциональные груп- пы, такие как, например, гидроксильные группы, переводятся в липидорастворимое состояние.Важнейшая ферментативная система фазы 1 обезвреживания - это цитохром-Р450-монооксигеназная система.Она локализуется в эндоплазматическом ретикулуме и состоит из двух ферментов; НАДФН-цитохром-Р450-редуктазы и цитохрома Р450.Окисление органических соединений посредством цитохром-Р450-монооксигеназной системы в качестве фазы 1 обезвреживания достигается посредством размещения подлежаще- го обезвреживанию соединения на активном центре цитохрома Р450.Цитохром-Р450 представляет собой содержащий гем фер- мент, который ответственен за активирование кислорода и при- соединение кислородного атома в органическое соединение при образовании гидроксисоединение (рис.34.14).Восстановительные эквиваленты поставляются НАДФН-цитохром Р450-редуктазой, причем НАДФН переводится в НАДФ+.Таким образом, цитохром- Р450-монооксигеназная система играет центральную роль не только при обезвреживании чужеродных веществ, но также и при биосинтезе стероидных гормонов и желчных кислот.Возникающие таким образом гидроксилированные продукты фазы 1 обезврежи- вания могут, наконец, подвергаться реакциям конъюгации фазы 2 обезвреживания, например, глюкуронированию (рис.34.14).
Из реакций конъюгации при обезвреживании эндогенных (табл.34.4) и экзогенных веществ глюкуронирование у людей является самым важным процессом.При этой реакции конъюгации посредством УДФ-глюкуронилтрансферазы глюкуроновая кислота от УДФ-глюкуроновой кислоты переносится на чужеродное ве- щество или эндогенное вещество (билирубин, желчные кислоты, стероидные гормоны) при освобождении УДФ (12,54).
Поскольку конъюгаты глюкуроновой кислоты растворимы в воде, посредством глюкуронирования, которое возможно как в печени, так и вне печени (53,56), элиминация липидораствори- мых веществ становится возможной через почки и желчь.
Биотрансформация при заболеваниях печени.
В то время как рпи легком гепатите или при активности ферментов биотрансформации в печени незначительно отличаются от контролей , у больных с тяжелым гепатитом и тяжелым ак- тивным хроническим гепатитом или циррозом печени наблюдается понижение цитохрома-Р450 в печени.Также активность УДФ-глю- куронилтрансферазы желчных кислот печени человека понижается при циррозе печени (56).По этой причине при тяжелых заболе- ваниях печени, в особенности, при циррозе печени, метаболизм и элиминация лекарств могут быть значительно понижены.При заболеваниях печени, тем не менее, изменяется не только би- отрансформация медикаментов, но могут также необратимо меди- каменты повреждать печень.
ОБЩАЯ ЭТИОЛОГИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ
Экологические факторы, вызывающие заболевания пече- ни,весьма разнообразны. В то же время можно выделить нес- колько основных групп:
ИНФЕКЦИОННЫЕ ФАКТОРЫ
Основным инфекционным этиологическим фактором, вызыва- ющим повреждение печени, являются вирусы. В настоящее время известны пять вирусов, вызывающих развитие вирусных гепати- тов.
1. Вирус гепатита А.
2. Вирус гепатита В.
3. Вирус гепатита ни А ни В: а) вирус гепатита С; б) вирус спорадического гепатита ни А ни В; в) вирус эпидемического гепатита ни А ни Б.
Эти вирусы обладают прямой гепатотропностью и оказыва- ют прямое воздействие на гепатоциты. Другие виды вирусов при их циркуляции в крови могут оказывать влияния на печень, приводя при этом к печеночной симптоматики которая присоеди- няется к основному заболеванию (инфекционному мононуклеозу, жельой лихорадке, цитомегалии, герпесу и некоторым видам эн- теровирусной инфекции).
Бактерии, как правило, не приводят к развитею собс- твенно заболеваниям печени, но могут нарушать ее функции и появлению различных печеночных синдромов. Выражение заболе- ваниея отмечаются при лептоспирозе, токсоплазмозе, бруцеле- зе. Хронические заболевания печени развиваются при туберку- лезе, сифилисе.
Грибковые поражения печени, как правило, вторичны,то- есть возникают на фоне какого-то другого заболевания.
Можно говорить о паразитарном поражении печени, напри- мер, эхинококком, или желчевыводящей путей, например, опис- торхиями. Можно назвать поражения печени при аскаридозе, амебиазе.
ТОКСИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ
Роль токсического этиологического агента могут играть очень многие вещества неорганической и органической природы.
К первым относятся некоторые металлы металлоиды, а также их соединения. Например, бериллий, золото, фосфор, мышьяк, кобальт и другие.
К естественным органическим гепатоттоксическим агентам можно отнести токсины растений - иктерогенин; микотоксины - афлатоксин; некоторых бактерий - эндотоксины.
Среди искусственных органических соединений наибольшее значение имеют галогеновые производные алканов, олефинов и ароматических соединений, а также нитро- и аминоароматичес- кие соединения.
Что касается медикаментов, то лишь немногие из них об- ладают истинной гепатотоксичностью. Например, тетрациклин, гризеофульвин и другие. Вместе с тем, известно несколько со- тен лекарств, с большим или меньшим постоянством вызывающих повреждение печени. Это их действие, в большинстве случаев, обусловлено не собственно гепатотоксическим эффектом, а изв- ращенной реакцией организма на введение препарата.
Следовательно, можно выделить два типа повреждения пе- чени токсического характера: 1. Прямое повреждающее действие этиологического агента; 2. Повреждения опосредованные реакциями гиперчувствительнос- ти.
Первые - прямое повреждение "предсказуемо", поскольку развивается, как правило, у всех индивидуумов при введении определенной дозы действующего агента. Их еще называют "до- зозависимыми" повреждениями печени.
Поражение такого рода вызывают, как правило, промыш- ленные органические и неорганические яды.
Повреждение печени, развивающееся в связи с гиперчувс- твительностью к этиологическому агенту, может быть обуслов- лено:
1) иммунными реакциями гиперчувствительности немедлен- ного типов;
2) метаболическими реакциями или идиосинкразией, то есть, генетически обусловленным аномальным метаболизмом хи- мических соединенй.
Эти поражения называют также "непредсказуемыми" и "не- дозозависимыми".
Поражения подобного типа чаще жругих вызываются ле- карственными средствами, например, фторотан, альфа-метилдо- фа, сульфаниламиды.
АЛКОГОЛЬ также является важным этиологическим фактором в развитии заболеваний печени. Алкоголь непосредственно по- ражает гепатоциты, хотя и доказано его сенсибилизирующее влияние на печень по отношению к действию других гепатоток- синов.
АЛИМЕНТАРНЫЕ ФАКТОРЫ
Сюда прежде всего можно отнести белковую несбалансиро- ванность питания. Достаточным считается содержание белка в пищевом рационе около 15-20%. Если в пище содержится белка менее 8%, а тем более при сочетании с дефицитом цистеина или витамина Е, то это может привести к жировой инфильтрации пе- чени с последующим переходом в жировую дистрофию.
ИММУНОГЕННЫЕ ПОВРЕЖДЕНИЯ
Особенности строения печени, прохождение через нее токсических веществ и их детоксикация, большое содержание клеток РЭС создают условия для повреждения печеночной ткани и развитию аутоиммунных заболеваний. Аллергические гепатиты развиваются при парентеральном введении сыворотки, вакцин, при пищевой и лекарственной аллергии.
ГЕМОДИНАМИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА
Поскольку печень выаолняет такое огромное количество функций, то это требует высокого уровня кровоснабжения. на- рушения печеночного кровотока (и притока и оттока крови) приводит к развитию гипоксии гепатоцитов и их последующих гибели и замещения их соединительной тканью.
ФАКТОРЫ, МЕХАНИЧЕСКИ ПРЕПЯТСТВУЮЩИЕ
ОТТОКУ ЖЕЛЧИ
Сюда можно отнести закупорку желчных путей, что приво- дит к желчной гипертензии и разрыву желчных ходов, поврежде- нию гепатоцитов.
ОБЩИЙ ПАТОГЕНЕЗ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ
Работами Тареева и Давыдовского установлено, что на любое повреждающее воздействие печень отвечает стандартной реакцией, в которой можно выделить ряд фаз:
1. Фаза нарушения энергитики и биохимизма.
Раньше всего повреждаются наиболее чувствительные субструктуры гепатоцитов - эндоплазматический ретикулум, ми- тохондрии, лизосомы. (Рассказать нарушение метаболизма в ге- патоците !!!).
2. Фаза регенерации печеночной ткани.
Активирующий сигнал на восстановление массы печени воспринимается не только гепатоцитами, но соединитель- но-тканными элементами, следовательно, параллельно идут про- цессы образования и гепатоцитов и соединительной ткани. Со- отношение этих двух элементов регенерации зависит от многих факторов: массы поврежденной ткани, уровня повреждения пече- ночной дольки, активности патологического процесса в печени, условий кровоснабжения поврежденных участков паренхимы.
3. Фаза склероза.
До настоящего времени естественно научная классифика- ция болезней печени не разработана, так как не удается найти единый принцип, на основании которого можно было бы сгруппи- роваться все многообразие болезней печени.
Трудность заключается в том, что основные критерии систематизации болезней - этиологический, патогенетический, морфологический, клинический - при болезнях печени взаимно переплетаются. С одной стороны, различные этиологические факторы вызывают один и тот же клинико-морфологический тип поражения органа, а с другой - один и тот же причинный фак- тор ответственен за различные клинико-морфологические формы. Пример: много причин - гепатит; лекарства - гепатит, гепатоз и т.д.
Кроме того, одно заболевание может проходить опреде- ленную эволюцию, переходя из одной нозологической формы в другую. Пример: жировой гепатоз - хронический гепатит - цирроз.
В предлагаемой Вам классификационной схеме положены три обобщенных критерия: 1) этиологический и патогенетичес- кий; 2) морфологический и 3) клинический.
КЛАССИФИКАЦИЯ БОЛЕЗНЕЙ ПЕЧЕНИ
2А. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ (нозологические формы):
1. ПОРОКИ положения и формы печени.
2. ДИФФУЗНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ:
1) Гепатиты (болезни воспалительного характера):
- инфекционные;
- токсические (включая лекарственные и алкогольные): а) острые; б) хронические.
2) Гепатозы (болезни дистрофического и обменного ха- рактера): - наследственные (обменные);
- токсические (включая лекарственные и алкогольные). а) острые; б) хронические.
3) Циррозы;
4) Фиброз.
3. ОЧАГОВЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ:
1) Опухоли;
2) Абсцесс;
3) Кисты.
4. БОЛЕЗНИ СОСУДОВ ПЕЧЕНИ.
2Б. ПЕЧЕНОЧНЫЕ СИНДРОМЫ (поражение печени при других заболе-
2ваниях и состояниях):
1. Нарушение печени при беременности;
2. Поражение печени при инфекциях и инвазиях:
1) Вирусные инфекции;
2) Бактериальные инфекции;
3) Микозы;
4) Протозойные инфекции;
5) Гельминтозы.
3. Поражение печени при болезнях внутренних органов и системных заболеваниях:
1) Желудка, кишечника, желчевыводящих путей, поджелу- дочной железы;
Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10
