|
|
Почки: Ø Осовождение альдостерона; Ø Задержка натрия; Ø Внутриклубочковая пролиферация; ЦНС: Ø Симпатическая стимуляция; Ø Освобождение НА; Ø Освобождение вазопрессина; |
Белки РААС и их генетические детерминанты
Белок
Известные генетические детерминанты
1. Ренин
Около 30% больных ЭГ имеют более высокий уровень ренина, но для определённого вывода о влиянии гена ренина на развитие АГ необходимы дальнейшие исследования сцепления генов.
2. Кининаза II (АКФ)
Уровень АКФ в плазме детерминирован генетически и на 50% связан с полиморфизмом АКФ типа J/D (Jnsertio/Deletion) – наличие или отсутствие 287-й пары оснований; полиморфизм – наличие в генофонде популяции нескольких аллелей какого-либо гена; Аллели – сохранившиеся в популяции варианты одного гена в результате генных мутаций и отличающиеся друг от друга последовательностями нуклеотидов. Данный полиморфный участок, расположенный в 16-м интроне гена АКФ и содержащий 2 аллеля в зависимости от наличия (аллель J) или отсутствия (аллель D) вставки из 287 пар оснований. У пациентов, гомозиготных по D-аллелю, уровень АКФ почти в 2 раза превышает уровень АКФ, гомозиготных по аллелю J.
3. Ангиотензиноген
С гипертензией связывают 2 полиморфных варианта гена ангиотензиногена – Т174M и М235Т, объединённых заменой треонина (Т) на метионин (М) в 174 и 235 положении АК-последовательности. У пациентов с АГ увеличена доля генотипа Т235Т.
4. Рецепторы к ангиотензину II
Ген к АТ1 в своём третьем, нетранслоцируемом участке содержит полиморфный участок А1166С (замена аденозина на цитизин в 1166-м положении). У лиц с гипертензией аллель встречается чаще.
Интегральная система регуляции АД
Ø Цепь почки ð кора надпочечников (альдостерон) ð консервация ионов натрия ð жидкая среда организма;
Ø Депрессорные механизмы, сосредоточенные в мозговом слое почек и стенках резистивных сосудов.
Помимо циркулирующей в крови (эндокринной системы) имеются местные системы ренин – AII, оказывающие аутокринные («на себя») и паракринные («на соседние клетки») влияния, изменяющие локальные тканевые функции.
Между почечной (эндокринной) и местными (аутокринной и паракринной) системами НЕТ чёткой связи. Локальные системы способны оказывать длительное воздействие на резистивные сосуды, регулируя их проходимость, соответствующие ОПС и АД. Тканевые системы в большей степени участвуют в осуществлении противогипертензивного эффекта. Ингибиторы АПФ тормозят образование АII на месте и вызывают обратное развитие гипертрофии гладкомышечных клеток и поперечно-полостатой мускулатуры миокарда.
Воздействие АII на баланс натрия и жидкой среды организма – важнейшая функция интегрирующей, длительно действующей системы регуляции. Усиление реабсорбции натрия обеспечивается 2-мя механизмами:
1) Непосредственное воздействие АII на почечные канальцы;
2) Опосредованное усиление секреции альдостерона клетками клубочкового слоя коры надпочечников.
Системы регуляции АД
Прессорные системы
Депрессорные системы
1. САС;
2. РААС;
3. Система АДГ;
4. Система прессорных простагландинов (Тромбоксан А2, простагландин F2a);
5. Система эндотелинов;
1. Барорецепторы синокаротидной зоны аорты;
2. Каллекреин-кининовая система;
3. Система депрессорных простагландинов (А, D, E2, простациклин J2);
4. Предсердный натрийуретический фактор;
5. Эндотелийзависимый фактор релаксации;
6. Допаминэргическая депрессорная система;
Данные системы не антагонистичны в функциональном плане.
Выявлена значительная гетерогенность и разнонаправленность действия различных типов a- и b-АР. В пределах системы простагландинов имеются как вазоконстрикторные (ПГ-F2a, ТХ-А2), так и вазодилятаторные субстанции.
Эндотелиальные системы состоят из прессорных компонентов (эндотелины) и депрессорных (ЭФР). При ЭГ взаимодействие прессорной и депрессорной систем рассогласованно. Вначале, при лабильной гипертензии повышается активность как прессорных, так и депрессорных систем с преобладанием первых, далее активность и тех, и других систем снижается – прессорных до нормы, а депрессорных ниже нормы (этим центрогенная теория объясняет феномен стабилизации гипертензии).
Механизм «давление-натрий-, гидроурез»
В норме является депрессорным, в условиях патологии способствует стабилизации АГ.
Имеется связь между потреблением поваренной соли и артериальной гипертензией. Но между количеством потребляемой поваренной соли и высотой АД имеется лишь слабая корреляция.
У крыс линии SHR резко усилен солевой аппетит, что может быть подавлено блокадой РААС. Можно предположить и вторичное увеличение потребления соли в условиях гипертензии и высокой активности А-II.
Механизм «давление – натрий-, гидроурез» в физиологических условиях
При высоком артериальном давлении увеличивается натрийурез и гидроурез (при повышении АД от 100 до 150 мм. рт. ст. натрий-, гидроурез увеличивается в 3 раза). Этот механизм есть следствие изменения канальцевой реабсорбции в тубулярных сегментах почечной медуллы и сохраняются на изолированной почке. Решающую роль играет интерстициальное гидростатическое давление.
Механизм «давление – натрий-, гидроурез» при ЭГ
Нормальное функционирование этого механизма возможно лишь в том случае, если причины, вызывающие изменение АД, одновременно не повреждают базисные внутрипочечные механизмы. При нарушении этого условия для удаления с мочой равновеликого (со здоровыми людьми) количества натрия и воды требуется более высокое АД, следовательно происходит становление гипертензии (переключение почек на более высокий уровень регуляции).
В результате переключения почек происходит задержка натрия и воды. Вначале имеется недостаточное расширение артериол при высоком МОС, но оно относительно. Позже (в эксперименте с форсированным введением жидкости – на 2-й неделе) АГ зависит от абсолютного повышения ОПС. Этот эффект опосредован эндогенным гликозидом – оаубаином, выделяемым в условиях гипергидратации нейронами гипоталамуса и ингибирующего Na+/К+ - АТФазу у мембран гладко-мышечных клеток резистивных сосудов à накопление в миоплазме ионов кальция и более интенсивное сокращение мышечных клеток с сужением просвета артериол и прекапилляров.
Теории патогенеза ЭГ
Можно выделить 3 наиболее распространенные теории:
- Центрогенная теория;
- Мембранная теория;
- «Мозаичная» теория.
Центрогенно-нервная теория патогенеза ЭГ
С точки зрения Г. Ф. Ланга, ЭГ есть следствие психического перенапряжения человека, воздействия на его психическую сферу эмоций отрицательного характера, психотравматизации.
В эксперименте повышение НА было обнаружено лишь у части молодых людей с лабильной и пограничной артериальной гипертензией. У больных в возрасте 40-60 лет концентрация НА не отклоняется от нормы. Таким образом, нет оснований полагать наличие прямой связи между тонусом симпатической системы и артериальным давлением.
Первопричины, пускающие в ход цепную реакцию патогенеза со временем у большинства больных сходят на со сцены («мавр сделал своё дело»). АД по прежнему поддерживается на высоком уровне, но за счёт других самовоспроизводящих механизмов.
ЭГ может быть следствием дисбаланса между различными отделами мозга, усиливающими и тормозящими центральную симпатическую активность. Одной из причин нарушения центрального равновесия может быть дефект синтеза НА в соответствующих нейронах мозга. Такой дефект был найден у крыс линии SHR – на 4 неделе жизни этих крыс в узлах переднего подбугорья снижается синтез НА и активация ДБГ (допамин b -гидроксилаза) à допамин à НА, а на периферии возникает реакция противоположной направленности: возрастает концентрация НА и активация ДБГ в плазме à повышение АД. У взрослых 14-недельных крыс ещё сохраняется недостаточность НА переднего подбугорья, но постепенно снижается активность САС на периферии. В этой стадии повышение АД не может быть объяснено усилением a1-АР соответствующих стимулов.
Для начальных этапов развития ЭГ характерна активация САС, увеличение уровня НА (по крайней мере теоретически, что подтверждается далеко не у всех больных). У здоровых людей увеличение АД ведет к снижению активности САС, в то время как при АГ гиперадренергия и увеличение АД становится однонаправленными процессами, что, возможно, связано с генетическими дефектами и нарушением барорецепторного контроля с отсутствием подавления активности САС или с нарушением чувствительности к НА.
В результате активации САС включается ряд механизмов, обуславливающих увеличение АД:
Ø Периферическая вазоконстрикция с увеличением венозного возврата крови к сердцу и ростом ударного выброса;
Ø Повышение ЧСС, что в сочетании с возрастающим УО ведет к увеличению СВ и последующему повышению систолического артериального давления;
Ø Стимуляция a1-АР периферических артериол, ведёт к спазму резистивных сосудов и росту ОПСС.
На фоне гиперадренергии отмечается сужение сосудов почек и увеличение в ответ на возникающую ишемию выработки ренина в клетках ЮГА. КА могут стимулировать клетки ЮГА без предшествующей ишемии через стимуляцию b1-АР.
Выработка ренина запускает каскад превращений ангиотензина I, который под действием кининазы II трансформируется в ангиотензин II. Было выявлено существование 2-х типов рецепторов к А-II (более подробно – см. выше):
Ø АТ1 – рецепторы, ответственны за вазоконстрикцию, задержку натрия и воды;
Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19
При использовании материалов активная ссылка на источник обязательна.