По всей видимости, отличия в модели аллельной ассоциации гена с туберкулезом можно объяснить генетической гетерогенностью разных этнических групп. Так, например, анализ японской популяции показал различия в ассоциации гена с туберкулезом в двух группах пациентов: первая - жители города Токио, вторая - жители города Осака. Была обнаружена слабая зависимость между полиморфизмом D543N и туберкулезом в популяции Токио (р=0,045), и, напротив, имелась существенная связь с полиморфизмом (GT)n гена NRAMP1 в обеих популяциях [Gao P.S. et al., 2000]. К тому же была показана ассоциация полиморфизма D543N гена NRAMP1 с формированием деструкции при туберкулезе [Abe T. et al., 2003]. Для полиморфизмов D543N и 3`UTR найдена ассоциация с туберкулезом (р=0,041, р=0,030 соответственно) в китайской популяции [Liu W. et al., 2004].

Если в упомянутых выше исследованиях материалом послужили образцы крови от не родственных между собой индивидов больных туберкулезом, то в исследовании, проведенном в Гвинее (Конакри) тестировались 44 семьи на предмет ассоциации между NRAMP1 и туберкулезом. Каждая из этих семей содержала как минимум одного сибса больного туберкулезом. Всего было проанализировано 160 образцов крови путем тестирования по трем полиморфизмам: 5`(CA)n, 3`UTR, INT4. Для обработки полученных результатов был применен TDT-тест, при помощи которого обнаружили статистически значимую ассоциацию полиморфизма INT4 гена NRAMP1 с туберкулезом [Cervino A.C.L. et al., 2000].

Недавно был проведен поиск связи этого гена с туберкулезом в России (Башкортостан, Тува). При сравнении частот генотипов в группах больных инфильтративным туберкулезом легких и здоровых индивидов жителей Башкортостана была найдена ассоциация полиморфизма 3`UTR с подверженностью к туберкулезу (χ2 =21,34, OR=6,83) [Имангулова М.М. и др., 2004]. При аналогичном исследовании тувинцев показана связь с туберкулезом для варианта 1465-85G/A гена NRAMP1 (χ2 =6,40, р=0,041) [Рудко А.А., 2004].

Однако несколько исследований предоставили негативные результаты. Так, не было найдено связи полиморфных вариантов гена NRAMP1 с туберкулезом в эндемичной популяции Морокко и Дании [Soborg C. et al., 2002; Baghdadi J. et al., 2003]. Итак, несмотря на некоторую неопределенность в функции полиморфных вариантов гена NRAMP1, его ассоциация с данным заболеванием подтверждена в различных популяционных исследованиях (табл. 2).

Возможность с большой надежностью определять группы высокого риска, используя ДНК-типирование детей, чьи родители больны туберкулезом, для выявления тех, кто унаследует неблагоприятные аллели, была бы очень важна. По мнению R. J. North и E. Medina (1998), основное препятствие для более или менее надежного определения групп риска путем типирования по гену NRAMP1 - относительно слабый вклад этого гена в общую структуру генетически обусловленной восприимчивости и резистентности к туберкулезу.

Таблица 2 Обзор исследований полиморфных вариантов гена NRAMP1 при туберкулезе

Способность уничтожать внутриклеточных паразитов зависит от стадии активации макрофагов и приобретается ими под действием цитокинов, в частности, под действием гамма интерферона (IFN-g), которые выделяются стимулированными лимфокинпродуцирующими Т-клетками [Ройт А., 1991]. Цитокины представляют собой группу полипептидных медиаторов, участвующих в формировании и регуляции защитных реакций организма. К цитокинам относят интерфероны, колониестимулирующие факторы, интерлейкины, хемокины, трансформирующие ростовые факторы, группа фактора некроза опухолей и некоторые другие. К общим главным свойствам цитокинов, объединяющим их в самостоятельную систему регуляции, относятся: плейотропизм и взаимозаменяемость биологического действия, отсутствие антигенной специфичности действия, саморегуляция продукции и формирование цитокиновой сети. Цитокины в первую очередь регулируют развитие местных защитных реакций в тканях с участием различных типов клеток крови, эндотелия, соединительной ткани и эпителиев. Гиперпродукция цитокинов ведет к развитию системной воспалительной реакции и может служить причиной развития ряда патологических состояний [Симбирцев А.С., 2002].

Мутации генов некоторых цитокинов, играющих важную роль в механизмах иммунологической защиты против микобактерий, а так же мутации генов кодирующих рецепторы к этим интерлейкинам могут играть свою роль в предрасположенности к туберкулезу. Так, генетически измененные мыши ("нокауты"), лишенные гена, кодирующего IFN-g или рецептор к нему, очень чувствительны к заражению микобактериями [Flynn J. et al., 1993]. Описаны также случаи летальной БЦЖ инфекции у детей с врожденным дефектом экспрессии рецепторов к IFN-g [Altare F. еt al., 1998]. Примечательно, что в литературе не встречается описание пациентов с генетическим недостатком IFN-g. Вероятно, такие мутации являются фатальными.

Роль макрофагов в противотуберкулезном иммунитете не ограничивается фагоцитозом. Второй основной функцией клеток макрофагального ряда является презентация переработанных микобактериальных антигенов, что необходимо для запуска последующих иммунологических реакций [Покровский В.И. и др., 1979]. Кроме того, макрофаги участвуют в синтезе важнейших медиаторов иммунного ответа при туберкулезе, таких как интерлейкин-1 (ИЛ-1) и др. [Chensue S. et al., 1986]. ИЛ-1 является ключевым элементом в развитии воспаления, биологический эффект которого опосредуется через специфические клеточные рецепторные комплексы. Регуляция действия данного цитокина осуществляется посредством рецепторного антагониста интерлейкина-1, который конкурентно взаимодействует с рецептором к ИЛ-1 и, таким образом, ингибирует провоспалительный эффект [Tarlow J.K. et al., 1993].

S. Chensue и соавторы (1986) считают, что продукция интерлейкина-1 мононуклеарными клетками периферической крови больных является специфическим индикатором активности процесса, более выраженным, чем показатели СОЭ или С-реактивного белка, и предлагают использовать этот показатель для диагностики активного туберкулеза и контроля за эффективностью лечения больных.

В одной из работ была исследована in vitro способность макрофагов синтезировать интерлейкин-1 в ответ на воздействие синтетического активатора макрофагов мурамилдипептида у больных туберкулезом и здоровых доноров. Обнаружено, что макрофаги больных отличает пониженная способность секретировать этот цитокин [Селедцова Г.В. и др., 1991]. Причем при фиброзно-кавернозной форме туберкулеза наблюдалось более выраженное снижение продукции ИЛ-1, чем при инфильтративном туберкулезе [Хонина Н.А. и др., 2000] В настоящее время многие цитокины, в том числе и интерлейкин-1, применяются в клинической практике в виде лекарственных препаратов. Была изучена эффективность лечения больных туберкулезом с применением в комплексной терапии рекомбинантного ИЛ-1b. Наблюдения показали, что использование препарата беталейкина повышает эффективность лечения по закрытию полостей распада, уменьшению и фрагментации специфических фокусов, степени выраженности остаточных изменений [Скворцова Л.А. и др., 2003].

Возможно, неспособность макрофагов активироваться для продукции ИЛ-1 под влиянием стимула связана с мутацией в гене, кодирующем этот цитокин. Было показано, что ген, кодирующий интерлейкин-1b - IL1B находится на хромосоме 2q14, а недалеко от этого гена на участке 2q14.2 расположен ген рецепторного антагониста ИЛ-1b - IL1RN [Patterson D. et al., 1993; Nicklin M.J.H. et al., 1994]. Известны два биаллельных полиморфизма в гене IL1В в позициях - 511 и +3953 [Giovine F.S. et al., 1993; Pociot F. et al., 1992]. Так же описан VNTR полиморфизм во втором интроне гена IL1RN, обусловленный тандемным повтором участка из 86 п.о. от 2 до 6 раз. Пяти аллелям VNTR полиморфизма в зависимости от частоты встречаемости были присвоены следующие названия: самый частый аллель - А1 (четыре повтора), второй по частоте аллель А2 (два повтора), А3 (пять повторов), А4 (три повтора), А5 (шесть повторов) [Tarlow J.K. et al., 1993].

Анализ полиморфизма кластера генов интерлейкина-1 (IL1A, IL1B, IL1RN) у африканцев показал взаимосвязь IL1A, IL1RN с чувствительностью к туберкулезу. Так, гетерозиготы по аллелю 2 VNTR полиморфизма гена IL1RN статистически значимо реже встречались среди больных туберкулезом, чем в контрольной группе. Однако авторы отмечают отсутствие влияния полиморфизма IL1B на подверженность туберкулезу [Bellamy R., Ruwende C., 1998]. В другом исследовании не было найдено различий в частотах генотипов IL1RN между выборками больных легочным туберкулезом и контрольной [Selvaraj P. et al., 2000].

Wilkinson R.J. и соавторы (1999) не обнаружили различий в частотах генотипов полиморфизма генов IL1B и IL1RN в группах больных туберкулезом и здоровых индивидов. Между тем было показано, что стимулированная in vitro микобактериями туберкулеза секреция IL-1RN у IL-1RNА2+ индивидов выше, чем у IL1RNА2- индивидов. Таким образом, с аллелем 2 (2 повтора) VNTR полиморфизма связано повышение продукции IL1RN. В исследовании было описано влияние полиморфизма +3953А1/А2 IL1B на экспрессию продукта гена. В дополнение к этому авторы обнаружили ассоциацию IL1RNА2-/IL1B(+3953)А1+ гаплотипа с низкой экспрессией IL1RN и повышенным уровнем IL-1b, что проявляется в провоспалительном фенотипе [Wilkinson R.J. et al., 1999].

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20