Установлено, что полиморфизмы 469+14G/C гена NRAMP1 и B/b гена VDR не предрасполагают к туберкулезу, однако они оказывают влияние на течение возникшего заболевания. При сравнении распределений генотипов и частот аллелей 469+14G/C гена NRAMP1 в группах больных туберкулезом с деструкцией легочной ткани и больных туберкулезом без деструкции выявлены статистически значимые отличия. Так, частота аллеля 469+14С этого гена в выборке больных с экссудативно-некротическим и пролиферативно-некротическим типом воспалительной реакции была выше, чем в группе больных с пролиферативными и экссудативным типом воспалительной реакции (р=0,027). Кроме того, этот полиморфизм оказался значимым в определении обьема поражения при туберкулезе легких. Частота аллеля 469+14С в группе больных распространенным туберкулезом превышала таковую в группе больных с ограниченной формой заболевания (р=0,016).
Таким образом, можно говорить о вкладе 469+14С аллеля гена NRAMP1 не только в формирование деструкции при туберкулезе, но и в увеличение зоны поражения. Показано влияние полиморфизма B/b гена VDR на распространенность зоны туберкулезного поражения, поскольку аллель b статистически значимо чаще выявляли у больных с легочным поражением в пределах 1-2 сегментов (р= 0,011).
Обнаружены ассоциации исследованных генов с рядом количественных показателей. Для полиморфизма 1188А/С гена IL12B показана связь с уровнем СОЭ и выраженностью палочкоядерного сдвига влево лейкоцитарной формулы, при этом аллель 1188С ассоциирован с повышением палочкоядерных нейтрофилов независимо от пола больного (р=0,031), а генотип 1188АС - с значительной степенью повышения СОЭ у женщин (р=0,010) (рис. 7).
Рис. 7. Ассоциации исследованных генов с качественными и количественными, патогенетически значимыми параметрами туберкулеза
При сравнении показанных ассоциаций исследованных полиморфизмов генов с патогенетически важными параметрами ТБ у русских и тувинцев выявлены различия. У коренных жителей Тувы максимально значимыми с точки зрения прогнозирования клинического течения туберкулезного процесса оказались полиморфизм B/b гена VDR и полиморфизм VNTR гена IL1RN. Для этих генетических маркеров выявлены ассоциации с деструкцией при ТБ, повышением СОЭ и со сдвигом лейкоцитарной формулы влево [Рудко А.А.,2004]. У жителей г. Томска ассоциированными с перечисленными параметрами туберкулеза оказались другие полиморфизмы. Таким образом, при межпопуляционном сравнении генов-кандидатов подверженности к ТБ у русских и тувинцев выявлены отличия, как по генетической структуре популяций, так и по вовлеченности в формирование генетической основы предрасположенности к туберкулезу и его особенностей клинического течения.
Функциональные механизмы, определяющие полученные ассоциации, возможно, связаны с действием продуктов экспрессии этих генов на патогенез заболевания. В случае подтверждения этой гипотезы, аллели 1465-85А гена NRAMP1, 1188С гена IL12B могут стать маркерами предрасположенности к первичному туберкулезу, а аллели 274Т гена NRAMP1, A2 VNTR полиморфизма гена IL1RN, +3953A2 гена IL1B, 1188С гена IL12B - маркерами подверженности к вторичному туберкулезу с деструкцией легочной ткани (рис. 6). Кроме того, зная генотип больного по полиморфизмам 469+14G/С гена NRAMP1 и B/b гена VDR, вероятно можно будет прогнозировать течение туберкулезного процесса (рис. 7). В целом, полученные данные позволят глубже проникнуть в патогенез туберкулеза, его отдельных клинических форм, также они представляются важными для формирования представления о связи между частотой аллелей генов-кандидатов ТБ и особенностями распространения этого инфекционного заболевания.
Выводы
Выявлены особенности в распределении частот аллелей, изученных генов-кандидатов подвержености к туберкулезу, у русских жителей г. Томска по сравнению с другими популяциями мира. При сравнении с тувинцами показаны отличия в распределении генотипов и частот аллелей по всем рассматриваемым генам, как у здоровых индивидов, так и у больных туберкулезом.
У русских жителей г. Томска наблюдается неравновесие по сцеплению между четырьмя парами полиморфизмов гена NRAMP1: 469+14G/C и 274C/T (D=+0,104), 469+14G/C и 1465-85G/A (D=+0,078), 274C/T и 1465-85G/A (D=+0,085), D543N и 1465-85G/A (D=+0,017) и между полиморфизмами B/b и F/f гена VDR (D=+0,053). Структура неравновесия по сцеплению между полиморфизмами гена NRAMP1 не отличается от таковой у тувинцев.
Родственники индивидов больных туберкулезом заболевают этой инфекцией чаще, чем родственники здоровых лиц, даже при отсутствии семейного контакта с больным пробандом (OR=3,63, p<0,000).
Полиморфные варианты 1188A/C гена IL12B и 1465-85G/A гена NRAMP1 ассоциированны с туберкулезом первичного генеза у русских г. Томска. Распространенный вторичный туберкулез с деструкцией легочной ткани связан с изменчивостью по 274С/Т гена NRAMP1, 1188A/C гена IL12B, VNTR гена IL1RN, а ограниченный вторичный туберкулез с деструкцией легочной ткани - с полиморфизмом +3953А1/А2 гена IL1B.
Генотип 1465-85G/G NRAMP1 проявляет протективный эффект при первичном туберкулезе (OR=0,33, p=0,005), а генотипы 274С/С гена NRAMP1 (OR=0,51, p=0,005), А1/А1 IL1RN (OR=0,55, p=0,007) и гаплотип IL1RN*A1A1/IL1B*A1A1 (OR=0,50, p=0,003) - при вторичном туберкулезе. Рисковыми генотипами для туберкулеза являются 1465-85G/A NRAMP1 (OR=3,16, p=0,002) и 1188C/C IL12B (OR=13,47, p=0,013) при первичном генезе заболевания, 1188C/C IL12B (OR=7,43, p=0,023), 274С/Т NRAMP1 (OR=1,75, p=0,026), 274Т/Т NRAMP1 (OR=5,01, p=0,037) и А1/А2 IL1RN (OR=2,20, p=0,002) при вторичном туберкулезе.
Для полиморфизмов 1188А/С гена IL12B, 469+14G/C гена NRAMP1 и B/b гена VDR выявлена ассоциация с качественными и количественными патогенетически важными признаками туберкулеза: уровнем палочкоядерных нейтрофилов, показателем скорости оседания эритроцитов у женщин, деструкцией ткани легкого и объемом поражения легочной ткани при туберкулезе.
Выявлены отличия в структуре генетической компоненты подверженности к туберкулезу у русских и тувинцев, заключающиеся в разном вкладе исследуемых генов в формирование предрасположенности к заболеванию и в клинические проявления туберкулеза.
Список литературы
1. Авербах М.М. Иммунология и иммунопатология туберкулеза. - М.: Медицина, 1976. - 311с.
2. Авербах М. М., Литвинов В. И., Гергерт Г. В. Иммунологические аспекты легочной патологии. - М.: Медицина, 1980. - 113 с.
3. Авербах М. М., Гергерт В. Я., Мороз А. М. и др. Современные аспекты фтизиоиммунологии // Сб. трудов ЦНИИТ. - 1982. - С. 3-9.
4. Авербах М. М., Мороз А. М., Апт А. С. и др. Межлинейные различия чувствительности мышей к туберкулезу // Иммунология. - 1980. - №2. - С. 42-43.
5. Алтухов Ю. П. Генетические процессы в популяциях. - М.: ИКЦ "Академкнига", 2003. - 431 с.
6. Алтухов Ю. П., Курбатова О. Л. Наследственность человека и окружающая среда. - М.: Наука, 1984. - С. 7-34.
7. Апт А. С., Никоненко Б. В., Мороз А. М., Авербах М. М. Генетический анализ факторов, детерминирующих восприимчивость к туберкулезу // Бюл. Эксперимю биол. - 1982. - № 12. - С. 83-85.
8. Апт А. С. Генетические аспекты выявления групп риска по туберкулезу // Проблемы туберкулеза. - № 10. - С. 65-68.
9. Белиловский Е. М., Борисов С. Е., Дергачев А. В. и др. Заболеваемость туберкулезом в России: ее структура и динамика // Проблемы туберкулеза. - 2003. - № 7. - С. 4-11.
10.Березовский Б. А., Мостовой Ю. М., Пухлик Б. М., Михей Л. В. Проверка гипотезы мультифакториального типа наследования предрасположенности к туберкулезу легких // Проблемы туберкулеза. - 1986. - №2. - С.24-26.
11.Богадельникова И. В., Сергеев А. С., Агапова Р. К., Перельман М. И. Исследование уровней гетерозиготности у больных туберкулезом легких с различной эффективностью лечения // Вестник РАМН. - 2000. - № 3. - С. 15-21.
12.Вахидова Г. А., Еремеев В. В., Убайдуллаев А. М. Иммунологические механизмы патогенеза туберкулеза // Проблемы туберкулеза. - 1991. - № 5. - С. 69-71.
13.Вейр Б. Анализ генетических данных. - М.: Мир, 1995. - 400 с.
14.Визель А. А., Гурелева М. Э. Туберкулез. - М.: ГЭОТАР Медицина, 2000. - 208 с.
15.Галактионов В. Г. Иммунология. - М.: МГУ, 1998. - 440 с.
16.Гамалея Н. Ф. Инфекция и иммунитет. - М.: Медицина, 1939. - 280 с.
17.Гланц С. Медико-биологическая статистика. - М.: Практика, 1998. - 459 с.
18.Гольдберг Е. Д. Справочник по гематологии с атласом микрофотограмм. - Томск: Изд-во Том. Ун-та, 1989. - 468 с.
19.Давыдовский И. В. Проблема причинности в медицине. - М.: Медицина, 1962. - 728 с.
20.Еремеев В. В. Взаимодействие макрофаг-микобактерия в процессе реакции микроорганизма на туберкулезную инфекцию // Проблемы туберкулеза. - 2004. - № 8. - С. 3-7.
21.Ерохин В. В. Основные итоги и перспективы работы сотрудничающего центра ВОЗ по борьбе с туберкулезом в Российской Федерации. // Проблемы туберкулеза. - 2003. - № 3. - С. 11-21.
22.Ерохин В. В. Субклеточная морфология легких при экспериментальном туберкулезе // Автореф. дис. д-ра мед. наук. - М., 1974 - 42 с.
23.Ерохин В. В., Земскова З. С. Современные представления о туберкулезном воспалении // Проблемы туберкулеза. - 2003. - № 3. - С. 11-21.
24.Животовский Л. А. Интеграция полигенных систем в популяциях. Проблемы анализа комплексных признаков. - М.: Наука, 1984. - 183 с.
25.Животовский Л. А. Статистические методы анализа частот генов в природных попкляциях // М.: ВИНИТИ, 1983. - Т. 8. - С. 76-104.
26.Земскова З. С., Дорожкова И. Р. Скрыто протекающая туберкулезная инфекция. - М: Медицина, 1984. - 224 с.
27.Имангулова М. М., Бикмаева А. Р., Хуснутдинова Э. К. Исследование полиморфных локусов D543N и 3-UTR гена NRAMP1 у больных инфильтративным туберкулезом легких в Башкортостане // Медицинская генетика. - 2004. - № 8. - Т. 4. - С. 376-379.
28.Имангулова М. М., Бикмаева А .Р., Хуснутдинова Э. К. Полиморфизм кластера гена интерлейкина 1 у больных туберкулезом легких // Цитокины и воспаление. - 2005. - № 1. - Т. 4. - С. 36-41.
29.Кан Е. Л. Изменения в системе крови и их диагностическое значение / Руководство по туберкулезу органов дыхания. - М., 1972. - С.116-128.
30.Клеточная биология легких в норме и при патологии. / Под ред. В. В. Ерохина, Л. М. Романовой // М.: Медицина, 2000. - 469 с.
31.Кноринг Б. Е., Фрейдлин И. С., Симбирцев А. С. и др. Характер специфического иммунного ответа и продукция цитокинов мононуклеарами крови больных разными формами туберкулеза легких // Медицинская иммунология. - 2001. - Т. 3. - № 1. - С. 61-69.
32.Кобринский Б. А. Формирование групп риска и прогноз развития заболеваний // Вестник АМН. - 1987. - № 4. - С. 85-89.
33.Краснов В. А. Калачев И. В. Степанов Д. В. и др. Перспективы развития противотуберкулезной помощи населению Сибири. // Проблемы туберкулеза. - 2003. - № 5. - С. 3-6.
34.Лакин Г. Ф. Биометрия. - М.: Наука, 1990. - 300 с.
35.Лильин Е. Т., Трубников В. И., Ванюков М. М. Введение в современную фармакогенетику // М.: Медицина, 1984. - 160 с.
36.Литвинов В. И., Чуканова В. П., Маленко А. Ф. и др. Проблемы иммуногенетики болезней легких // Сборник трудов ЦНИИ туберкулеза МЗ СССР. - 1983. - Т. 37. - С. 16-19.
37.Литвинов В. И., Гергерт В. Я., Мороз А. М. и др. Иммунология туберкулеза: современное состояние проблемы // Вестник РАМН. - 1999. - №7. - С. 8-11.
38.Маниатис Т., Фрич Э., Сэмбук Дж. Методы генетической инженерии. Молекулярное клонирование. - М.: Мир, 1984. - 480 с.
Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20
