Патоморфологические изменения в органах и тканях при туберкулезе многообразны, обусловлены биологическими закономерностями воспалительной реакции, а также особенностями возбудителя болезни, зависят от формы, стадии, локализации и распространенности патологического процесса. Туберкулез относят к хроническим гранулематозным заболеваниям, для которых характерно одинаковое построение гранулем, состоящих из эпителиоидных клеток, гигантских клеток Пирогова-Лангханса и лимфоцитов [Струков А.И., Кауфман О.Я., 1989]. В основе воспаления лежат фазы экссудации, альтерации и пролиферации, однако они не всегда четко выражены и не всегда сохраняется их последовательность. Туберкулезные бугорки могут быть экссудативными (преимущественно лимфоцитарные), продуктивными (эпителиоидно-гигантоклеточные), некротическими, что зависит от вирулентности МБТ, а также от особенностей иммунной реактивности инфицированного макроорганизма [Пузик В.И. и др., 1973; Ерохин В.В., Земскова З.С., 2003]. Степень выраженности различных фаз воспаления также зависит от характера ткани, в которой развивается патологический процесс. Так, экссудация и альтерация будут более резко выражены в рыхлых тканях, и менее - в плотных [Хоменко А.Г., 1996].

Для оценки влияния вариантов генов NRAMP1, VDR, IL1B, IL12B, IL1RN на изменчивость признаков болезни, определяемых рентгенологическими методами, проведен поиск ассоциаций генетических маркеров с наличием деструкции в легочной ткани при туберкулезе и с объемом поражения легкого. При этом пользовались определенным алгоритмом сравнения (рис. 5).

Рис. 5 Алгоритм сравнения групп больных туберкулезом и здоровых индивидов

Выборка больных вторичными формами туберкулеза легких была разделена на две группы в зависимости от наличия деструкции легочной ткани: первую составили 184 больных с экссудативно-некротическим и пролиферативно-некротическим типом воспалительной реакции (инфильтративный туберкулез в фазе распада, диссеминированный туберкулез в фазе распада, казеозная пневмония, фиброзно-кавернозный туберкулез легких); во вторую отнесены 52 больных туберкулезом с отсутствием некроза ткани легкого (диссеминированный туберкулез легких в фазе инфильтрации, инфильтративный туберкулез без распада, очаговый туберкулез, туберкулома).

При сравнении распределений генотипов и частот аллелей исследуемых полиморфизмов в этих группах выявлены статистически значимые отличия.

Так, частота аллелей и генотипов полиморфизма 469+14G/C гена NRAMP1 в выборке больных с экссудативно-некротическим и пролиферативно-некротическим типом воспалительной реакции отличалась от соответствующих значений, у больных с пролиферативным и экссудативным типом воспалительной реакции: у больных деструктивным туберкулезом легких частота аллеля 469+14C была выше (табл. 19).

Таблица 19 Частота аллелей и генотипов полиморфизма 469+14G/C гена NRAMP1 у больных туберкулезом с различным типом воспалительной реакции ткани легкого

Примечание. N - численность генотипов; р - достигнутый уровень значимости

Ассоциация 469+14G/C полиморфизма NRAMP1 гена, возможно, обусловлена функциональной значимостью белкового продукта гена. Белок, NRAMP1 участвует в процессе фагоцитоза и таким образом обеспечивает защиту организма от внутриклеточных микробных агентов. Вероятно, 469+14C аллель снижает функциональную активность NRAMP1, влияя на течение возникшего заболевания и обусловливая развитие деструктивных процессов при вторичном туберкулезе легких. Показано, что у японцев формирование деструкции при туберкулезе также связано с изменчивостью гена NRAMP1, ассоциацию проявил полиморфизм D543N [Abe T. et al., 2003].

При сравнении больных туберкулезом с деструкцией и без таковой со здоровыми, выявлены ассоциации аллеля 274T гена NRAMP1, +3953А2 гена IL1B, 1188С гена IL12B и аллеля А2 VNTR полиморфизма гена IL1RN с распадом ткани легкого (табл. 20). Полиморфные варианты IL1B и IL1RN регулируют эффект IL-1β и таким образом участвуют в моделировании иммунного ответа [Tarlow J.K. et al., 1993]. Обнаружено, что макрофаги больных туберкулезом отличает пониженная способность секретировать ИЛ-1β [Селедцова Г.В. и др., 1991]. Причем при деструктивном процессе наблюдалось более выраженное снижение продукции ИЛ-1, чем при отсутствии некроза легочной ткани [Хонина Н.А. и др., 2000].

Показано, что экспрессия мРНК IL-1β, индуцированная МБТ выше у субьектов IL1В(+3953)А1+ и ниже - у индивидов с IL1В(+3953)А1- гаплотипом. Также известно, что А2 аллель IL1RN приводит к повышению продукции мРНК и секреции белка IL-1RN [Wilkinson R.J. et al., 1999].

Учитывая близкое расположение IL1B и IL1RN на хромосоме 2, предположили, что гены, кодирующие эти белки, наследуются не независимо друг от друга, то есть между локусами имеется неравновесие по сцеплению. С целью подтверждения или опровержения данной гипотезы, между IL1B и IL1RN в выборке больных деструктивным туберкулезом были произведены расчеты неравновесия по сцеплению.

Таблица 20 Статистические показатели для сравнения частот генотипов и аллелей в группах больных туберкулезом с деструкцией и без деструкции ткани легкого со здоровыми индивидами

Примечание. Обозначения см. табл. 19

Показано наличие неравновесия по сцеплению между генами, причем +3953А1 аллель IL1B и А1 аллельVNTR полиморфизма IL1RN оказались в фазе отталкивания, мера неравновесия для них составила -0,033 (р=0,009). Известно, что неравновесие по сцеплению возникает между неаллельными генами, расположенными на одной хромосоме столь близко, что частота кроссинговера приближается к нулю. Также гаметическое неравновесие может наблюдаться между генами, локализованными на разных хромосомах, что является результатом действия факторов популяционной динамики, например, естественного отбора [Животовский Л.А., 1984].

При сравнении частоты гаплотипа IL1RN*A1A1/IL1B*A1A1 в группах больных туберкулезом и здоровых индивидов найдено, что статистически чаще это сочетание встречается в контрольной выборке (χ2=9,10, р=0,003). Причем риск заболеть туберкулезом у носителей этого гаплотипа равен 0,50 (0,31-0,79). Таким образом, у русских жителей г. Томска гаплотип IL1RN*A1A1/IL1B*A1A1 имеет протективный эффект в отношении заболевания туберкулезом.

Для оценки тяжести туберкулезного процесса определяют распространенность патологического образования в пораженном органе. Выборку больных вторичным туберкулезом легких разделили на три группы в зависимости от объема поражения. Первую группу составили 68 больных с ограниченным по протяженности туберкулезным процессом (1-2 сегмента). Во вторую группу вошли 37 пациентов, у которых туберкулез локализовался в пределах одной доли. Третью группу составили 115 больных с распространенной формой заболевания (объем поражения - больше доли).

При сравнении этих групп найдены ассоциации генетических маркеров с распространенностью специфического процесса при туберкулезе (табл. 21). В группе больных ТБ с объемом поражения ткани легкого более доли статистически значимо чаще, чем в выборке пациентов с туберкулезом с поражением легкого менее доли, регистрировали индивидов, обладающих гомозиготным по аллелею 469+14С гена NRAMP1 и гетерозиготным генотипом (р=0,043). Таким образом, можно говорить о вкладе 469+14С аллеля гена NRAMP1 не только в формирование деструкции при туберкулезе, но и в увеличение зоны поражения. Хотя полиморфизм 469+14G/С гена NRAMP1 не проявил связь с туберкулезом, его "мутантный" аллель негативно влиял на течение возникшего заболевания, обусловливая распад ткани легкого и увеличивая объем поражения. Противоположным действием на течение туберкулезного процесса обладал полиморфизм B/b гена VDR. Аллель b этого маркера ассоциирован с ограниченным по распространенности вторичным туберкулезом (р=0,021).

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20