Примечание. Обозначения см. табл. 12
Расчет TDT провели для всех исследованных полиморфных маркеров, за исключением D543N гена NRAMP1, для которого TDT не был рссчитан из-за низкой гетерозиготности родителей пробандов (табл. 17). Анализ показал наличие связи полиморфизма 1188А/С гена IL12B с туберкулезом. Дети, больные туберкулезом, лишь в 13% случаев наследовали от родителей аллель 1188А, тогда как аллель 1188С - в 87%.
Таблица 17 Число аллелей, унаследованных больными потомками от гетерозиготных родителей
Ген
Полиморфизм
Аллели
Количество перенесенных аллелей
TDT
p (d.f.=1)
NRAMP1
469+14G/C
G
10
1,00
0,317
С
6
1465-85G/A
12
0,15
0,695
A
14
274C/T
C
9
0,06
0,808
T
8
IL12B
1188A/C
2
8,07
0,005
13
VDR
B/b
B
2,00
0,157
b
F/f
F
11
0,00
1,000
f
IL1B
+3953A1/A2
A1
0,05
0,818
A2
IL1RN
VNTR
0,60
0,439
не А1*
Примечание. р - достигнутый уровень значимости; d.f. - число степеней свободы; * - аллели А2 и А3
Найденная связь изменчивости гена IL12B закономерна, поскольку продукт экспрессии этого гена - IL-12 является ключевым цитокином для усиления клеточно-опосредованного иммунного ответа и инициации эффективной противоинфекционной защиты. Он секретируется макрофагами в ответ на индукцию микробными компонентами и продуктами, активирует дифференцировку Т-лимфоцитов, повышает их цитотоксическую активность, усиливает пролиферацию естественных киллеров, Т-лимфоцитов и продукцию других цитокинов. Главный эффект - индукция синтеза INF-γ. Характер течения и исход многих инфекций зависят от способности возбудителя индуцировать синтез IL-12 [Тотолян А.А., Фрейдлин И.С., 2000]. Таким образом, у русских жителей г. Томска установлена ассоциация полиморфизма 1188А/С гена IL12B с заболеванием: индивиды-носители аллеля 1188С в большей степени подвержены туберкулезу, как первичному, так и вторичному. Важным обстоятельством с точки зрения достоверности является тот факт, что показанная связь маркера с заболеванием выявлена как методом случай - контороль, так и TDT на семейном материале.
3.3 Анализ накопления случаев туберкулеза в семьях больных
В практической деятельности фтизиатры выделяют такое понятие, как семейный контакт по туберкулезу. Оно подразумевает наличие тесного семейного общения родственников и неродственных индивидов с больным туберкулезом. Также выделяют смежное понятие - семейный туберкулез. О таком туберкулезе говорят, когда больны родственники пациента. При сравнении частоты встречаемости родственников, больных туберкулезом, у заболевших этой инфекцией и у здоровых индивидов, были выявлены отличия (χ2=15,67, р<0,001) (табл. 18). Показано, что вероятность заболеть туберкулезом выше у индивидов, в семьях которых имеются лица, перенесшие это заболевание (OR=3,63, 95%CI:1,84-7,31; р<0,000). У больных частота туберкулеза среди родственников первой степени родства в 3,63 раза выше по сравнению с родственниками первой степени родства здоровых индивидов.
Таблица 18 Частота заболевания туберкулезом родственников больных данным инфекционным заболеванием и здоровых индивидов
Выборка
Нет тубер-кулеза в роду
Имеют родственников с туберкулезом
Кол-во родствен-ников 1 степени родства с туб-зом
Кол-во родствен-ников 2 степени родства с туб-зом
Из них 1 степени родства
Из них 2 степени родства
Из них 1 и 2 степени родства
Здоровые n=97
84 (86,6%)
1 (1%)
11 (11,4%)
Больные туберкулезом n=225
144 (64%)
59 (26,2%)
12 (5,3%)
10 (4,5%)
93
25
Примечание. n - численность группы
Необходимо отметить, что учитывались родственники I и II степени родства, перенесшие туберкулез, но не имеющие тесного семейного контакта в период болезни с обследуемыми индивидами. Таким образом, в данном случае туберкулезный контакт, как причину накопления случаев заболевания у родственников индивидов больных ТБ, можно исключить.
К тому же исследование распространенности туберкулеза среди супругов пробандов, не состоящих в кровном родстве с больными туберкулезом, но находившихся с ними в семейном контакте, проведенное В.П. Чукановой с соавт. (1995), показало, что частота туберкулеза легких в этой группе не отличалась от частоты заболевания среди населения обследованной этнической группы. Кроме того, было установлено, что в семьях пробандов, которые болели деструктивными формами инфекции, частота туберкулеза среди родственников первой степени родства превышала в пять раз частоту заболевания среди населения при отсутствии семейного контакта [Чуканова В.П. и др., 1995]. В аналогичном исследовании, проведенном ранее, получены сходные результаты: в роду здоровых туберкулез встречался в пять раз реже, чем у больных [Березовский Б.А. и др., 1986]. Можно заметить, что в исследовании жителей г. Томска увеличение заболеваемости среди родственников больных несколько ниже. Возможно, это обусловлено социальными, демографическими, или другими причинами. Повышение частоты туберкулеза у родственников больных по сравнению со здоровыми, свидетельствует в пользу имеющегося мнения о наследственной предрасположенности к инфекционным заболеваниям, в том числе к туберкулезу.
При дальнейшем анализе выборку больных разделили на две группы: первую группу составили пациенты, родственники которых болели туберкулезом, вторую - те, среди родственников которых не было заболевших этой инфекцией. Учитывались родственники I и II степени родства. При сравнении частот аллелей у больных первой и второй группы установлено, что в выборке больных семейным туберкулезом статистически значимо чаще встречался аллель 543N гена NRAMP1 (χ2=6,08, р=0,014).
Полиморфизм D543N гена NRAMP1 является наиболее исследованным в различных популяциях мира из всех аллельных вариантов этого гена. Показана его значимость в подверженности к туберкулезу у японцев и китайцев [Gao P. S. et al., 2000; Liu W. et al., 2004]. Однако у русских г. Томска не найдено ассоциаций этого полиморфизма с заболеванием. Вероятно, полученное накопление аллеля 543N гена NRAMP1 в группе больных, чьи родственники заболели ТБ, по сравнению с больными, у которых здоровые родственники, можно объяснить неравновесием по сцеплению с другим полиморфизмом этого гена, значимым для туберкулеза.
3.4 Анализ связи полиморфизма генов NRAMP1, IL12B, VDR, IL1B, IL1RN с патогенетически важными параметрами болезни
Учитывая поставленные задачи, поиск ассициаций исследуемых полиморфизмов с патогенетически важными параметрами болезни проведен в два этапа: во-первых, анализировали качественные, патогенетически значимые признаки туберкулеза, во-вторых, проведен анализ связи генов с количественными показателями болезни.
3.4.1 Анализ ассоциаций исследованных генов с качественными признаками туберкулеза
Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20