Бупренорфин
Производное ориповина, обладает высоким аффинитетом к µ - и c- опиатным рецепторам (39, 127, 128). Однако, его фармакологический профиль первично определяется агонизмом к рецепторам и необычно замедленной кинетикой их освобождения. Эти особенности обусловлены наличием в структуре бупренорфина N-бутильной группировки в положении С7, придающей ему сходство с энкефалинами и определяющей его сильное и длительное болеуталяющее действие (39, 74, 76, 128).
Бупренорфин считается первым наркотическим анальгетиком, с помощью которого в определенной степени достигнуто «разделение» болеутоляющих и токсиманических свойств (39). Он обладает очень высокой, близкой к фентанилу, аналгетической активностью и, в отличие от последнего высокой биодоступностью, которая колеблется в зависимости от способов введения от 40-100% (1, 128). При парентеральном введении разовая анальгетическая доза, обеспечивающая достаточный эффект при умеренных и сильно выраженных болевых синдромах, составляет 0,3-0,6 мг на 70 кг массы тела, Т1/2 составляет от 3- 5 часов, максимальная анальгетическое действие длится не менее 6 часов (1, 39, 46, 128).
Выраженность угнетающего действия бупренорфина на дыхание совпадает с таковой для морфина в диапазоне оптимальных анальгетических доз, однако, этот нежелательный эффект бупренорфина практически не зависит от дозы (117, 118, 120).
Описано применение бупренорфина без тяжелых последствий в дозе 8мг в сутки в течение нескольких дней подряд. Бупренорфин считается удобным препаратом для терапии послеоперационных болей, причем с этой целью рекомендуется его сублингвальное применение в таблетках (0,2 мг). В этом случае биодоступность бупренорфина составляет в среденм 55%, Т1/2 - 76 мин. при значительной продолжительности действия (117, 118, 119).
Из побочных эффектов отмечают тошноту, рвоту, сонливость, выраженность которых прямо зависит от дозы препарата.
Другие представители этой группы агонист-антагонистов опиатных рецепторов принципиально отличаются от бупренорфина. Они вызывают аналгезию, воздействуя на c - рецепторы, а за счет µ - антоганистической активности препятствует угнетению дыхания(1, 117, 118). К этой группе относятся производные морфина, синтезированные в 80-х годах, - налбуфин, буторфанол, корфанол, пиценадол (1, 116, 117, 118). Все они характеризуются минимальным угнетением дыхания, незначительным влиянием на желудочно- кишечный тракт и сердечно-сосудистую систему. Однако, небольшой диапазон между анальгетическими дозами и дозами, вызывающими психотоматические расстройства, ограничивает их широкое применение в клинике (128).
Налбуфин
Равен морфину по анальгетической активности при внутримышечном введении, при энтеральном приеме эффективность налбуфина в 4-5 раз ниже. Пик концентрации в плазме крови возникает через 30-60 минут, длительность действия 3-6 часов, Т1/2 составляет 2-3 и 7-8 часов при парентеральном и энтеральном введении соответственно (40, 118, 128).
Метаболизируется налбуфин в печени и выделяется с желчью через кишечник. Очень незначительная часть неизмененного налбуфина экскретируется с мочой (74, 118, 129).
Наиболее типичный побочный эффект налбуфина - седативное действие, которое возникает у 36% больных. Другие побочные эффекты бывают редко, например: тошнота, рвота - всего в 6% случаев (40, 128, 129).
Выраженность угнетения дыхания под влиянием налбуфина в дозе 10 мг (внутривенно) сходна с эффектом морфина в такой же дозе. Однако, при увеличении дозы налбуфина депрессия дыхания не усиливается. Налбуфин обладает сравнительно низким психотомиметическим потенциалом, слабым влиянием на моторику желудочно-кишечного тракта, минимальной толерантностью и способностью вызывать физическую зависимость (46, 128, 129).
Буторфанол
По своим свойствам очень близок к налбуфину и отличается от последнего более высокой анальгетической и психотомиметической активностью. Может повышать артериальное давление (105, 130, 131, 132).
Корфанол
Препарат, эффективный при энтеральном применении и обладающий резистентностью к антагонистам опиатов. На основании преимущественно экспериментальных данных предполагают, что корфанол и еще один новый анальгетик - пиценадол - обладают минимальным наркогенным потенциалом (1, 133, 134, 135).
Трамадол
Новый синтетический анальгетик со сравнительно высокой (60-70%) биодоступностью при разных способах введения, быстрым и длительным болеутоляющим эффектом (1, 46). Однако, он уступает морфину по анальгетической активности в 5-10 раз. После внутривенного введения трамадола болеутоляющее действие развивается через 5-10 минут, Т1/2 составляет 6 часов. При энтеральном введении аналгезия возникает через 30- 40 минут и не снижается в течение 10 часов(1, 46, 136). В обоих случаях используют трамадол в дозах 100-200 мг на 70 кг массы тела, что обеспечивает создание в крови анальгетической концентрации - 100 нг/мл и более (136, 137).
На фоне трамадола отмечают стабильность параметров кровообращения.
К сожалению, трамадол не лишен характерных для опиодиов не желательных эффектов: часто возникают тошнота и рвота, характерным также считают угнетение дыхания в раннем послеоперационном периоде (137, 138, 139).
Выбор препарата для использования в конкретной клинической ситуации должен определяться в первую очередь фармакокинетическими характеристиками, с обязательным учетом особенностей организма (возраст, состояния систем метаболизма). В ІТаблице 3І приведены сравнительная оценка болеутоляющей активности и длительности действия традиционных и новых наркотических анльгетиков и некоторые показатели из фармакокинетики при энтеральном и парентеральном способах введения (1, 140, 141).
Таблица 3
Сравнительная оценка болеутоляющей активности и длительности действия традиционных наркотических анальгетиков.
|Препарат |Путь |Эквианальгет-ич|Анальгезия, ч |Т1/2, ч | |(международное |введения |еские дозы (мг)| | | |название) | | | | | | | | |Максимум |Длительность | | |Морфин |в/м |10 |0,5-1 |4-6 |2-3,5 | | |per os |60 |1,5-2 |4-7 | | |Меперилин |в/м |75 |0,5-1 |4-5 |3-4 | | |per os |300 |1-2 |4-6 | | |Лефорфанол |в/м |2 |0,5-1 |4-6 |12-14 | | |per os |4 |1,5-2 |4-7 | | |Пентазоцин |в/м |60 |0,5-1 |4-6 |2-3 | | |per os |180 |1,5-2 |4-7 | | |Налбуфин |в/м |10 |0,5-1 |4-6 |5 | |Буторфанол |в/м |2 |0,5-1 |4-6 |2,5-3,5 | |Бупренорфин |в/м |0,4 |0,5-1 |6-8 |3-5 | | |сублин-гвал|8,8 |2-3 |6-12 | | | |ьно | | | | |
Завершая краткое изложение механизмов действия, влияния на организм наркотических анальгетиков следует подчеркнуть парадоксальность ситуации, которая заключается в том, что даже при наличии определенного набора лекарственных средств, способных эффективно коррегировать болевые синдромы, практически любой выраженности, неудачи в обезболивании могут достигать 70% (134, 135, 136, 139). Одной из причин этого является неправильное применение анальгетиков - неэффективные дозы, нарушение режима и метода введения препаратов. Очень часто не удается достигнуть необходимой концентрации анальгетиков в крови, тем более поддерживать ее длительное время (139, 140).
Создание новых анальгетиков приводит к тому, что у них уменьшается какой-либо побочный эффект, однако, проявляется способность вызывать другие нежелательные реакции (1, 3, 46, 74, 79, 140).
1.3 Характеристика нового наркотического анальгетика просидол
Просидол (Prosidolum), производное оксипипередина, разработан в Институте химический наук им.А.Б.Бектурова МН АН РК, под руководством члена-корреспондента НАН РК д.х.н. профессора Пралиева К.Д. Препарат был синтезирован Новокузнецким научно-исследовательским химико- фармакологическим институтом, является опиоидным анальгетиком центрального действия, который помимо обезболивающего, обладает противокашлевым и спазмолитичским действиями. По анальгетической активности просидол уступает морфину и сравним с промедолом (141,142, 143).
Состав: Просидол - 1- (2-этоксиэтил) -4-фенил-4-пропионилокси пиперидин гидрохлорид в медицинской практике применяют в виде 1% раствора для инъекций и в таблетках. Имеет следующее химическое строение: С18Н27NO3 • НСl (144, 145)
Молекулярная масса 341,86.
Препарат содержит не менее 99% С18Н27NO3 • НСl, в пересчете на сухое вещество. Белый или белый со слабым желтоватым оттенком кристаллический порошок без запаха. Негигроскопичен(143, 144, 145).
Фармакологические свойства
Просидол - оригинальный синтетический анальгетик центрального действия. Препарат обладает анальгетической активностью в сочетании с седативным эффектом, оказывает противокашлевое действие, местноанестезирующее при проводниковой анестезии, спазмолитическое - на гладкую мускулатуру, слабое угнетающее действие на перистальтику кишечника (143, 144, 145)).
Просидол практически не влияет на артериальное давление и другие функции сердечно-сосудистой системы. Угнетающее влияние просидола на дыхательный центр выражено значительно слабее, чем у морфина (144).
Просидол быстро всасывается и проявляет болеутоляющий эффект, как при энтеральных, так и при парентеральных путях введения ( 143,144).
Исследования специфической фармакологической активности просидола проводилась в сравнении с промедолом и морфином в эксперименте Новокузнецким научно-исследовательским химико-фармацевтическим институтом (144, 145, 146).
Изучение анальгетической активности просидола при 4 видах болевого раздражения (термическом, механическом, электрическом, химическом) показало, что он проявляет мощный анальгетический эффект, как при умеренно, так и интенсивном болевом раздражении. Введенный парентерально просидол по болеутоляющей активности в 3-10 раз превосходит промедол и в 4-13 раз - морфин (147, 148).
По широте терапевтического действия он превосходит промедол в 2-8 раз, а морфин в 2-4 раза. При назначении внутрь эффективность всех 3-х анальгетиков снижается, но, тем не менее, сохраняется преимущество перед морфином по активности, а перед промедолом - по активности и широте терапевтического действия. Просидол хорошо всасывается и снимет боль, также при буккальном и сублингвальном назначении, при этом активность препарата почти на порядок выше, чем при приеме внутрь и приближается к активности его при подкожном введении (145, 146, 148, 149).
Действия просидола усиливается морфином и ингибируется налорфином и налоксоном (145, 146, 147, 150).
Просидол, являющийся производным пиперидина, в эксперименте проявил выраженную анальгетическую активность. С целью получения разрешения на клиническое изучение препарата проведена доклиническая оценка безопасности просидола на основе комплексного подхода с использованием широкого спектра специфических видов токсичности (145, 146, 147, 148, 149, 150).
Установлено, что средняя смертельная доза субстанции просидола в эксперименте при внутрижелудочном введении составляет 400 мг/кг, при подкожном введении - 70 мг/кг. Коэффициент кумуляции равен 4,0. При изучении хронической токсичности выявлено, что просидол вызывает симптомы, свидетельствующие о влиянии препарата на центральную нервную систему. Просидол не изменяет показатели ЭКГ. Не установлено существенного влияния препарата на изменения гематологических и биохимических показателей при внутрижелудочном введении субстанции и таблеток. При парентеральном введении растворов наблюдалось сокращение времени свертывания крови. При длительном внутрижелудочном введении просидола в дозах, в 30-120 раз превышающих терапевтическую дозу для человека, обнаружены необратимые морфологические изменения в печени. Сравнительное изучение хронической токсичности просидола, промедола, морфина в эксперименте не выявило каких- либо отличий в характере воздействия на организм (140, 141, 143, 144, 145, 146, 150, 151).
Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16
