Изменения свойств молекулы, которые не влияют на ее активность, на молекулярном уровне, т. е. на способность антибиотика образовывать комплекс с макромолекулой в бактериальной клетке, имеют важное значение для биологической активности in vivo и для практической ценности этого антибиотика [4]. Более или менее значительные модификации исходной молекулы могут сопровождаться существенными изменениями ее способности проникать через клеточную мембрану, поступать в ткани организма хозяина, а также восприимчивости к действию различных ферментов [1].
В 50-х годах 20 века к возможности значительного улучшения лечебных свойств антибиотиков с помощью химической модификации природных продуктов относились весьма скептически [7]. Эти взгляды основывались на безуспешности попыток модификации препаратов, применявшихся в то время, и на убеждении, что невозможно повысить активность природного продукта.
Первый аргумент был совершенно неправомочен, поскольку при этом подразумевалось, что все антибиотики являются представителями одного класса, и свойство, справедливое только для некоторых случаев, приписывалось всем антибиотикам. Что же касается высказывания о том, что природу невозможно улучшить, то это действительно так, если речь идет о продукте, являющемся результатом естественного отбора, действующего в течение миллионов лет [8]. Однако в случае антибиотиков этот естественный отбор так или иначе был направлен на выживание организма - продуцента в природной среде обитания, но, конечно, не на повышение терапевтической активности антибиотика, а именно это последнее и является для нас мерой «улучшения» [7].
Из всего сказанного ясно, почему получили столь широкое развитие работы по химической модификации природных антибиотиков, сыгравшие в последние годы важную роль в создании новых терапевтических препаратов. Действительно, сегодня многие антибиотики, применяемые в клинике, являются полусинтетическими [6].
Принципиально новым классом сильнодействующих антибактериальных препаратов являются соединения фторхинолонового ряда.
В конце ХХ столетия среди основных химиотерапетических средств для лечения инфекций одно из важных мест заняли фторхинолоны – большая группа высокоэффективных антимикробных препаратов с широкими показаниями к применению [5]. Термин «фторхинолоны» (наиболее точно – 6-фторхинолоны) характеризует принадлежность препаратов к классу хинолонов (или родственным по структуре соединениям) с наличием атома фтора в молекуле, причем в строго определенном положении 6 хинолонового цикла.
Все препараты класса хинолонов, независимо от наличия или отсутствия фтора в молекуле, объединены единым механизмом действия на микробную клетку: их основной мишенью является ДНК-гираза – один из ключевых ферментов клетки, определяющий нормальный процесс биосинтеза ДНК и деления клетки. Поэтому данный класс веществ часто обозначают общим термином - ингибиторы ДНК-гиразы [8].
В медицинской химии существует более широкое понятие класса хинолонов, структурной основой которого является фрагмент 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты. Начало этому классу химиопрепаратов было положено в 1962 году с внедрением в медицинскую практику налидиксовой кислоты (невиграмона), а затем ее близких структурных аналогов: оксолиниевой, пиромидиевой и пипемидиевой кислот [6].
Представители первого поколения хинолонов:
Налидиксиновая кислота Оксолиниевая кислота (грамурин) [6]
(невиграмон, неграм)
Нефторированные хинолоны (первое поколение) имеют ограниченный спектр действия с преимущественной активностью в отношении некоторых грамотрицательных бактерий, главным образом из группы энтеробактерий. Особенности фармакокинетики нефторированных хинолонов позволяют применять эти препараты при чувствительном возбудителе только для лечения инфекций мочевыводящих путей и некоторых кишечных инфекций [16]. Достаточно быстрое развитие лекарственной резистентности к нефторированным хинолонам у клинических штаммов бактерий существенно ограничивает их применение в клинике, хотя некоторые препараты этой группы до сих пор представлены на фармацевтическом рынке (например, налидиксовая кислота, оксолиниевая кислота, пипемидиевая кислота) [6].
Принципиально новые по степени активности, широте антимикробного спектра и особенностям фармакокинетики соединения получены при введении в молекулу хинолона атома фтора в положение 6 цикла и строго определенных заместителей в положение 7 (шестичленный пиперазинильный радикал или его аналоги) [7]. Относительно невысокая токсичность полученных соединений позволила разработать серию высокоактивных антимикробных препаратов, некоторые из которых уже прочно вошли в мировую клиническую практику и определили формирование важнейшей группы антимикробных препаратов – фторхинолонов [8].
Второе поколение хинолонов представлено широким рядом производных (норфлоксацин, пефлоксацин, ципрофлоксацин и др.).
Представители второго поколения хинолонов – монофторированные производные:
R = H норфлоксацин (нолицин, норбактин); Ципрофлоксацин (ципробай,
R = CH3 пефлоксацин цифран, ципринол, ципролет)
Они появились на мировом фармацевтическом рынке в середине 80-х годов и быстро завоевали признание как препараты с исключительно высоким уровнем активности (в десятки и сотни раз превосходящей -лактамные антибиотики) и широчайшим спектром антимикробного действия в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, сравнительно низкой токсичностью, хорошей фармакокинетикой и практически полным отсутствием резистентности [22]. Благодаря своим уникальным характеристикам фторхинолоны сразу привлекли внимание ведущих фармацевтических фирм, которые в сжатые сроки наладили промышленный выпуск серии (более 20 наименований) клинически наиболее важных фторхинолонов. О бурном развитии научных исследований в этой области можно судить по числу синтезированных веществ фторхинолонового ряда, которое уже превысило отметку 10 000 [5]. «Золотым стандартом» хинолонов II поколения стал ципрофлоксацин, который с большим успехом используется для лечения многих инфекций [6].
Следующее поколение хинолонов представлено молекулами спарфлоксацина, ломефлоксацина и темафлоксацина, содержащими два и три атома фтора.
Ломефлоксацин Спарфлоксацин Темафлоксацин [5]
(максаквин)
Дальнейшие модификации химической структуры привели к появлению соединений, активных и в отношении анаэробов. Однако многие из вновь разработанных препаратов не достигли пациентов или были быстро отозваны с рынка вследствие развития тяжелых нежелательных реакций [7]. Одним из новых препаратов, который стал успешно применяться, явился моксифлоксацин – представитель IV поколения фторхинолонов.
Наиболее важными в молекуле фторхинолонов, отвечающими за их антимикробные свойства, являются группы, занимающие позиции 1, 7 и 8. Циклопропиловая группа в положении 1 обеспечивает активность против грамотрицательных микроорганизмов [6]. Присоединение дополнительного кольца в позиции 7 придает высокую активность по отношению к грамположительной микрофлоре, включая пневмококки.
Химическая структура моксифлоксацина:
1-Циклопропил-7[(S,S)-2,8-диаза-бицикло(4.3.0.)-8-ил]-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолкарбоновой кислоты гидрохлорид
Добавление в структуру молекулы метоксигруппы в положении 8 привело к повышению активности в отношении анаэробов без увеличения риска потенциальной фототоксичности.
Классификация фторхинолонов [6] представлена в таблице П.1.1..
Сравнение антибактериальной активности фторхинолонов с -лактамными (пенициллинами, цефалоспоринами) и другими антибиотиками свело эти две совершенно разные по своему происхождению группы антибактериальных агентов в рассмотрение в одни и тех же книгах [8]. Следует подчеркнуть, однако, что фторхинолоны не имеют отношения к биотехнологии и являются продуктами синтетическими. Это отличает их от полусинтетических антибиотиков, отдельные фрагменты которых получают с участием микроорганизмов [5].
Различен и механизм действия фторхинолонов. Соединения этого класса обладают способностью проникать через клеточные мембраны и селективно воздействовать на размножение бактерий путем ингибирования бактериальной ДНК-топоизомеразы II (ДНК-гиразы) – фермента, отвечающего за разрыв и восстановление суперскрученной спирали ДНК. Согласно современным представлениям, молекулы хинолона связываются с ДНК, образуя сложный комплекс из четырех молекул фторхинолона, двойной спирали ДНК- и ДНК-гиразы [6]. Образование такого комплекса происходит в тот момент, когда гираза осуществляет разрезание обеих цепей ДНК. Тем самым нарушается процесс размножения бактерий. Следует отметить, что механизм действия фторхинолонов принципиально отличается от механизмов действия других групп бактериальных препаратов: пенициллинов, цефалоспоринов, аминогликозидов, сульфамидов, что особенно важно для лечения инфекционных заболеваний, вызванных резистентными к этим препаратам штаммами бактерий [8].
Все фторхинолоны действуют бактерицидно благодаря ингибированию ферментов класса топоизомераз – ДНК-гиразы (топоизомеразы II) и топоизомеразы IV [16].
Эти ферменты выполняют строго определенные функции в процессе формирования пространственной структуры молекулы ДНК при ее репликации: ДНК-гираза катализирует расплетение (отрицательиую суперспирализацию) нитей ДНК, а топоизомераза IV участвует в разъединении (декатенации) ковалентно-замкнутых кольцевых молекул ДНК. Ингибированне этих ферментов нарушает процессы роста и деления бактериальной клетки, что приводит к ее гибели [23].
Основной мишеныо в грамположительных микроорганизмах преимущественно является топоизомераза IV, а в грамотрицательных – ДНК-гираза [6].
Механизмы резистентности
Развитие резистентности связано с мутациями в генах gyrA и gyrB (кодируют ДНК-гиразу), раrС (grlA) и _are (grlB) – кодируют топоизомеразу IV, а также в гене norА (кодирует мембранные белки, которые участвуют в активном выбросе – эффлюксе – фторхинолонов из клетки). Высокий уровень резистентности возникает вследствие сочетания этих механизмов [7].
Мутации, возникающие в генах gyrA, gyrB, раrС и раrЕ, достаточно значительно влияют на активность фторхинолонов I, II, III поколений, а на активность моксифлоксацина – фторхинолона IV поколения – меньше. Например, мутации у S. Aureus в генах, кодирующих топоизомеразы, меньше снижают активность моксифлоксацина, чем ципрофлоксацина, офлоксацина, левофлоксацина, спарфлоксацина [8].
У Escherichia coli двойная мутация гена gyrA приводит к снижению IC150 норфлоксацниа, ципрофлоксацина и спарфлоксацина по сравнению с таковой у немутировавшего типа более чем в 500 раз, в то время как для моксифлоксацина этот показатель не превышает 12 раз [5].
Эффлюкс (мутация в гене nor А) значительно меньше влияет на активность гидрофобных препаратов, таких, как моксифлоксацин, по сравнению с таковой у гидрофильных препаратов, например у ципрофлоксацина.
Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10
