Модифицирование линз из материала «Кемерон-1» приводит к тому, что сорбционная емкость МКЛ снижается в 3 раза (с 23 мкг/мл до 8 мкг/мл). Это происходит из-за того, что, как говорилось ранее, в растворе капель не присутствует необходимого количества ципрофлоксацина (он связывается щелочью).

Следует отметить, что линзы из материала «Кемерон-1» не стоит подвергать какому-либо модифицированию.

Изучение десорбции является в значительной степени модельными экспериментами, поскольку приближенными к реальной десорбции лекарственных веществ из МКЛ в ткань глаза могут быть исследования in vivo [1]. Тем не менее, авторы работ [1] отмечают, что фармакокинетика исследованных ими глазных капель сохраняется и при десорбции в порции физраствора. Отмечается при этом, что процессы десорбции in vivo протекают на 10-15 % медленнее.

Если рассматривать гидрогель МКЛ как транспортное средство для доставки ципрофлоксацина в глаз, то можно привести следующие данные: при инстилляционном введении препарата в орган зрения попадает около 0,12 мг на каплю или 0,24 мг на две капли ципрофлоксацина. Часть препарата сразу вымывается слезой. При постепенном поступлении ципрофлоксацина из насыщенной линзы может быть десорбировано ~ 1,5 мг. Проведенное исследование не позволяет судить о скорости поступления препарата в реальных условиях, можно только предположить, что она будет на 10-15% ниже наблюдаемой (согласно работе [1]).

Процессы сорбции-десорбции ципрофлоксацина полностью обратимы в пределах погрешности эксперимента, причем полная десорбция происходит практически за то же время, что и насыщение линзы препаратом.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о возможности пролонгированного введения препарата «Ципромед» в ткани глаза с использованием МКЛ из материала «Кемерон-1» в качестве транспортного средства.

5. Выводы

1.                Получена градуировочная зависимость для определения ципрофлоксацина по собственному поглощению при 277 нм в солянокислом растворе с характеристиками: y = (43500  400)x или y = (0,131  0,001)x; ymin = 0,005;     xmin = Cmin = 1,99*10-7 моль/л (0,059 мкг/мл).

2.                Показано, что время насыщения мягких контактных линз ципрофлоксацином составляет 2 – 3 часа. Сорбционная емкость составляет 1,5-2,5 мг на 1 линзу или около 23 мг/г безводного полимера.

3.                Показано, что степень десорбции ципрофлоксацина в сменяемые объемы воды или физраствора близка к 100 % через 3 часа, т.е. сорбция ципрофлоксацина из МКЛ обратима.

4.                Показано, что МКЛ из материала «Кемерон-1» можно использовать для местного введения глазных капель, содержащих ципрофлоксацин, в орган зрения.    

6. Список литературы:

1. Розенблюм, Ю.З. Основные тенденции развития оптической коррекции зрения [Текст] / Ю.З. Розенблюм // Российский медицинский журнал.-2000.-№1.-С. 40-44.

2. Рыбакова, Е.Г. Закономерности десорбции лекарственных препаратов из мягких контактных линз [Текст] / Е.Г. Рыбакова, С.Э. Аветисов, Г.А. Бадун, А.В. Краснянский // Вестник офтальмологии.-1996.-№1.-С. 18-21.

3. Даниличев, В.Ф. Лечебные мягкие контактные линзы на основе полимерных гидрогелей [Текст] / В.Ф. Даниличев, С.С. Иванчев, И.А. Умаков, В.И. Павмоченко, В.А. Рейтузов, А.С. Бабалиева, Э.В. Муравьёва // Глаз.- 2006.-№5.- С. 11-17.

4. Пак, В.Х. Российский материал для мягких контактных линз [Текст] / В.Х. Пак, В.Д. Жевняк, Т.В. Дикунова,Ю.Ф. Хатминский, Е.В. Прозорова // Глаз.-2007.-№1.-С.6-9.

5. Старучинский, Л.С. [Текст] / Л.С. Старучинский, В.А. Кречиков // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия.- 2001.- Т.3.- №3.-С. 243-252.

6. Соколов, В.Д. Перспективы применения химиопрепаратов [Текст] / Кафедра фармакологии и токсикологии СПГ АВМ. Обзор.

7. Дженкинс, Г. Химия органических лекарственных препаратов [Текст] / Г. Дженкинс, У. Хартунг - М.: Гос. издательство иностранной литературы.-1941.-740 с.

8. Общая характеристика препаратов группы фторхинолонов [Электрон. ресурс] - Электронная текстовая программа-

#"_Toc169562732">ПРИЛОЖЕНИЕ 1

Таблица П.1.1.

Классификация антибиотиков фторхинолонового ряда

Отозван с рынка; ** На стадии клинических испытаний

ПРИЛОЖЕНИЕ 2

Синтез фторхинолонов

Методы построения углеродного скелета хинолоновых молекул хорошо известны, и синтез их фторированных производных не представлял бы проблемы, если бы атомы фтора можно было ввести в уже готовые хинолоновые молекулы. Поскольку прямое введение атомов фтора в ароматическое кольцо связано со значительными трудностями, совершенно очевидно, что стратегия синтеза фторхинолонов должна базироваться на использовании исходных веществ, которые уже содержат атомы фтора, причем в строго определенных положениях ароматического кольца. Ретроспективный анализ показывает, что для получения 6-фторхинолонов пригодны 3-галоген-4-фторзамещенные анилины либо 2,4-дигалоген-5-фторзамещенные бензойные кислоты.

X = F, Cl, Br

4-Фторанилины и 3-фторбензойные кислоты – базовые структуры для получения 6-фторхинолонов

Для получения базовых фтораренов в промышленности чаще всего используют реакции нуклеофильного замещения галогена или диазогруппы фторид-анионом, а далее, как уже отмечалось выше, существуют две стратегии синтеза фторхинолонкарбоновых кислот.

В первом случае фторсодержащие анилины конденсируют сначала с этоксиметиленмалоновым эфиром, а затем проводят внутримолекулярную циклизацию с замыканием пиридонового цикла по реакции Гоулда-Джекобса. Далее NH-хинолон алкилируют, гидролизуют и замещают атом галогена в положении 7 на остаток пиперазина.

Второй метод построения предполагает использование в качестве исходного сырья фторсодержащих производных бензойной кислоты. Ключевым интермедиатом в этом случае является соответствующий -кетоэфир, который далее конденсируют с орто-муравьиным эфиром. В полученном бензоилакрилате замещают этоксигруппу на остаток амина с последующей внутримолекулярной циклизацией -амино--бензоилакрилата в хинолоновый бицикл.

X = F или Cl

Принципиальные схемы синтеза фторхинолонов [5]

ПРИЛОЖЕНИЕ 3

Дальнейшее совершенствование структуры фторхинолонов.

Работы по синтезу более совершенных молекул фторхинолонов продолжаются, и одним из перспективных направлений поиска является создание антибактериальных агентов с двойным механизмом действия. Как уже отмечалось, одним из недостатков цефалоспориновой группы антибиотиков является сравнительно низкая устойчивость C-N-связи циклического амида к действию бактериальных -лактамаз. Этого недостатка лишены так называемые антибиотики двойного действия, представляющие собой по своей химической структуре гибриды цефалоспоринов с фторхинолонами.

Пример антибактериального препарата с двойным механизмом действия

В данном случае остаток фторхинолона флероксацина связан с антибиотиком цефотаксимом через карбоксильную группу хинолона. Такой тип сочленения не является обязательным – в других (также удачных) случаях молекулу цефалоспорина присоединяют через сложноэфирную связь к пиперазиновому фрагменту фторхинолонов.

Принципиально важным условием является то, чтобы остаток фторхинолона был связан с положением С-3' цефалоспоринового бицикла, поскольку именно в этом случае при действии бактериальных ферментов происходит раскрытие -лактамного цикла, освобождающее молекулу фторхинолона в виде уходящей группы.

Химизм действия цефалоспоринов, конъюгированных с фторхинолонами

Таким образом, спектр антибактериальной активности конъюгированных фторхинолонами -лактамных антибиотиков расширяется за счет взаимодополняющих механизмов их действия

После того как в ходе исследований было установлено, что оптически активный офлоксацин с S-конфигурацией углерода, несущего метильную группу (основа препарата левофлоксацина), в два раза более активен по сравнению с рацематом (смесью S- и R-энантиомеров) и обладает меньшей токсичностью, все большее внимание уделяется пространственной структуре фторхинолонов, содержащих асимметрические атомы углерода.

В левофлоксацине метильная группа занимает определенное пространственное положение относительно других заместителей

В этой связи перспективным направлением модификации фторхинолонов следует считать введение в положение 7 остатков сложных бициклических аминов и выделение из рацематов индивидуальных пространственных изомеров.

Фторхинолоны с двумя одинаковыми остатками цис-2-окса-5,8-диазабициклононана обладают разной активностью за счет различной пространственной ориентации асимметрических атомов углерода

Так, из двух приведенных энантиомерно чистых цис-изомеров 7-(2-окса-5,8-диазабицикло[4.3.0]нонил-8) замещенного фторхинолона энантиомер с 1R,6S-конфигурацией асимметрических атомов углерода оказался в 2-6 раз более активным по сравнению со своим зеркальным антиподом [6].

ПРИЛОЖЕНИЕ 4

Классификация материалов мягких контактных линз

Группа 1. Неионные полимеры. Низкое содержание воды.

Благодаря неионной структуре (нейтральный электрический заряд) и низкому содержанию воды эти материалы наименее предрасположены к отложениям.

Все линзы этой группы делают из полимеров, состоящих из поперечно сшитых молекул рНЕМА. Первым таким материалом, использованным в США для изготовления МКЛ, был полимакон, полученный, как уже отмечалось, путем плотного сшивания рНЕМА с помощью небольшого числа мостиков из этиленгликольдиметакрилата. Полимакон и в настоящее время остается одним из наиболее широко распространенных материалов группы 1. Полимакон используют такие фирмы как Bausch&Lomb (традиционные линзы дневного ношения Optima 38, планово сменяемые линзы гибкого режима ношения Optima FW), Ocular Sciences Inc. (традиционные линзы дневного ношения Versa Scribe Edge III) и другие.

По законам диффузии, контактная линза половинной толщины имеет вдвое большую кислородопроницаемость при прочих равных условиях. Поэтому поиски новых материалов, пригодных для изготовления тонких линз, привели к появлению сополимеров NVP с метилакрилатом и глицерилметакрилата с ММА (метилметакрилат).

Например, тетрафилкон (Cooper Clear, CooperVision Inc.) – это трехзвенный полимер НЕМА (2-гидроксиэтилметакрилат), VP и ММА, сшитых мостиками из дивинилбензола (DVB). В эту группу входит также фемфилкон (Durasoft, Wesley-Jessen) - сополимер НЕМА и 2-этоксиэтилметакрилата.

Группа 2. Неионные полимеры. Высокое содержание воды.

Материалы этой группы также электрически нейтральны, что делает их более устойчивыми к образованию отложений, чем ионные материалы с высоким содержанием воды.

В эту группу входят различные сополимеры (типа NVP и ММА), обеспечивающие высокое содержание воды. Линзы из этих сополимеров часто используются для ношения по графику плановой замены. Типичными примерами являются линзы плановой замены SofLens 66 (Bausch&Lomb), изготовленные из альфафилкона А с 66% воды, линзы Focus Dailies (CIBA Vision Corp.) из нелфилкона А с 69% воды, а также линзы с УФ-защитой Precision UV (Wesley-Jessen) из сурфилкона А с 74% воды. Количество воды в линзах этой группы определяется количеством поперечных сшивок. Для сшивки может быть использован PVA (поливиниловый спирт), который также обеспечивает высокую смачиваемость полимера водой.

В основном из материалов с высоким содержанием воды делают линзы, которые подлежат более частой замене, чем линзы, изготовленные из материалов с низким влагосодержанием. Кроме того, линзы с высоким влагосодержанием, как правило, менее прочны по сравнению с низкогидрофильными линзами.

Группа 3. Ионные полимеры. Низкое содержание воды.

Все линзы этой группы делают из полимеров, состоящих из поперечно сшитых молекул НЕМА, МА и третьего агента. Материалы из чистого НЕМА слишком мягки и легко рвутся. МА обеспечивает большую смачиваемость и влагопоглощение. Например, линзы традиционного ношения DuraSoft 2 и цветные линзы DuraSoft 2 Colors/or Light Eyes компании Wesley-Jessen изготавливают из фемфилкона А (38%), являющегося сополимером НЕМА, этоксиэтилметакрилата (ЕОЕМА) и МА.

Наличие отрицательного заряда на поверхности линз способствует отложению положительно заряженных молекул белков и жиров слезы. Линзы третьей группы в большей степени привлекают к себе различные продукты слезы, чем линзы первых двух групп.

В целом можно отметить, что МКЛ этой группы составляют небольшую долю в спектре производимых в настоящее время МКЛ.

Группа 4. Ионные полимеры. Высокое содержание воды.

Материалы четвертой группы применяются для изготовления целого ряда высококачественных линз частой плановой замены, планово сменяемых линз и традиционных линз гибкого и пролонгированного ношения.

Полимеры этой группы являются самыми химически активными веществами из всех групп. Наличие электрического заряда и высокое влагосодержание способствуют активному вступлению этих материалов в реакции с растворами и отложению продуктов слезы на поверхности линзы.

Материалы этой группы также очень чувствительны к окружающей среде. Они предрасположены к дегидратации и могут преждевременно пожелтеть или быстро испортиться при использовании для дезинфекции метода нагревания. Они также обесцвечиваются в результате взаимодействия с химическими агентами, содержащимися в растворах, применяемых для ухода за МКЛ. Воздействие на линзы кислыми растворами (с низким рН) может привести к временным изменениям параметров линзы.

Материал этафилкон, полученный сополимеризацией НЕМА с МА и метакрилатом натрия, используется для изготовления линз как третьей, так и четвертой группы в зависимости от пропорций входящих в него компонентов. Этафилкон А используется для производства линз четвертой группы пролонгированного и дневного режима ношения, например линз частой плановой замены с УФ-защитой Acuvue (Vistakon) c 58% воды.

Фемфилкон А (55%), применяемый для изготовления линз DuraSoft 3 и Fresh Look компании Wesley-Jessen, является сополимером НЕМА и ЕОЕМА. Последний компонент введен для придания линзе механической прочности.

Отметим также в этой группе линзы частой плановой замены HighTime55 (Biomedics 55, Ocular Sciences Inc.), изготовленные из окуфилкона с 55% воды и линзы серии Focus (CIBA Vision) из вифилкона А с 55% воды (сополимер НЕМА и NVP). Наличие заряженной лактамной группы в пиролидоне (NVP) усиливает поглощение полимером воды.

ПРИЛОЖЕНИЕ 5

Методы изготовления мягких контактных линз

Центробежное формование. Этот метод был применен для изготовления первых МКЛ и в усовершенствованной модификации используется до настоящего времени. Суть метода состоит в том, что жидкий полимер инжектируется прямо во вращающуюся форму. Окончательная форма линзы и ее параметры определяются такими особенностями процесса формования как температура, скорость вращения, объем инжектированного полимера и др. Во время вращения формы полимер подвергается воздействию также тепла и/или ультрафиолетового излучения, в результате чего жидкий полимер отвердевает. Далее линза вынимается из формы, гидратируется и подвергается такой же обработке, как и при точении линзы.

Центробежное формование является довольно дешевым методом производства МКЛ. Оно обеспечивает хорошую воспроизводимость и стабильность параметров линзы и дает очень тонкий, комфортный край. Линзы, полученные этим методом, имеют малую толщину и обладают асферической геометрией задней поверхности, хорошо соответствующей геометрии роговицы глаза. Кривизна линзы постепенно уменьшается от центра к периферии. К недостаткам метода можно отнести невозможность получения линз со сложной геометрией, например, торических МКЛ. Кроме того, линзы, изготовленные методом центробежного формования, из-за своей асферичности нельзя точно сопоставлять с какой-либо определенной базовой кривизной. Однако опыт показывает, что при подборе таких МКЛ, как правило, не возникает проблем и в практике вполне допустимо использование понятия базовой кривизны и ее радиуса. Можно также отметить, что из-за малой толщины и повышенной гибкости линз, произведенных методом центробежного формования, с ними относительно сложно обращаться, особенно, если линзы имеют малую оптическую силу. Такие линзы слабо перемещаются на глазу, однако это не препятствует поступлению слезной жидкости (обогащенной кислородом) под линзу и удалению продуктов распада из-под нее.

Точение. Точение широко используется для изготовления, как МКЛ, так и РММА линз и жестких газопроницаемых линз. Для точения (токарной обработки на станке) применяют жесткие ("сухие") заготовки из заранее полимеризованного материала. Причем используемые для точения материалы могут иметь характеристики, отличающиеся от характеристик полимера, полученного при центробежном формовании.

Точение включает следующие этапы:

- обработка на токарном станке. Применение компьютерного контроля позволяет получать поверхности с двумя и даже большим числом радиусов кривизны задней поверхности;

- полирование для удаления следов резца;

- насыщение водой до необходимой концентрации;

- химическое удаление из линзы всех посторонних примесей;

- тонирование;

- контроль качества и проверка соответствия параметров заданным значениям;

- стерилизация (тепловой нагрев до 121°-124° С в течение по крайней мере 20 мин.);

- упаковка и маркировка.

Точение является более дорогостоящим методом, чем центробежное формование или литье. Однако этот метод очень полезен для изготовления небольших партий линз, линз со сложной геометрией или по индивидуальному заказу для конкретного пациента.

Линзы, изготовленные точением, как правило, несколько толще, чем линзы, изготовленные другими методами, и вследствие этого имеют меньшую кислородную проницаемость.

Литье. Литье - менее трудоемкий метод, чем точение. При больших масштабах производства позволяет изготавливать достаточно дешевые линзы. Многие планово сменяемые МКЛ и линзы частой плановой замены делают с помощью литья.

Сначала делается металлическая форма-матрица. Для каждого набора параметров линз изготавливается своя металлическая матрица. Далее по этой матрице делают тысячи пластиковых форм-копий. Жидкий полимер заливают в нижнюю половину пластиковой формы, сверху внутрь этой половинки вставляется верхняя часть формы. В пространстве между соединенными таким образом половинками формы, заполненном жидким полимером, и будет получена линза после облучения всей формы ультрафиолетовым излучением. Полученная "сухая" линза удаляется из формы, насыщается водой и подвергается уже описанным выше этапам обработки.

Схематическое изображение процесса изготовления линз методом литья

Примером дальнейшего усовершенствования методов изготовления МКЛ является, так называемый Реверсивный процесс III, используемый в настоящее время фирмой Bausch&Lomb. Суть процесса состоит в том, что переднюю, поверхность линзы получают методом центробежного формования, а заднюю поверхность - токарной обработкой. Преимущества этого метода состоит в том, что передняя поверхность линзы получается более гладкой, чем при точении на токарном станке, что придает линзе высокие оптические характеристики, обеспечивает удобство ношения и идеальный профиль кромки. Задняя поверхность, полученная точением, обеспечивает хорошие функциональные качества, включая оптимальное перемещение и центровку. При токарной обработке можно изготовлять линзы достаточно сложной геометрии.

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10