Большинство методов синтеза этих веществ основано на так называемой гетециклизации, т. е. на образовании гетероцикла в результате замыкания в цикл одного или двух алифатических соедине- ний. Такие реакции основаны главным образом на конденсации дикар-бонильных соединений (альдегидов, карбоновых кислот) с аммиаком или алифатическими и ароматическими соединениями, содержащими в молекуле первичную ароматическую аминогруппу. Так получают различные азотсодержащие гетероциклы, являющиеся структурной основой многих синтетических и природных лекарственных веществ.
Производные этиленимина. Предпосылкой для использования этих препаратов в медицине является цитостатическое (угнетающее рост клеток) действие. Этот эффект объясняется алкилирую-щим действием этиленимина на клеточные элементы злокачественной ткани, вследствие чего приостанавливается ее развитие. Наибольшее число применяемых препаратов этой группы — производные фосфорной или тиофосфорной кислот. В практике используют тиофосфамид, бензотэф, имифос и др.
Это — белые кристаллические вещества. Бензотэф растворим, тиофосфамид легко растворим, а имифос очень легко растворим в воде, этаноле, хлороформе. Имифос умеренно растворим в эфире, а бензотэф — в ацетоне.
Для испытания подлинности используют реакции на имминную группировку, фосфор, серу и соответствующее ароматическое или гетероциклическое ядро. Общая реакция основана на окислении эти-лениминной группы дихроматом калия в присутствии серной кислоты до ацетальдегида. Последний возгоняется и взаимодействует с нитропруссидом натрия (в присутствии пиперидина), образуя окрашенное в синий цвет соединение. Этилениминную группу можно определить и по изменению окраски метилового оранжевого (из красной в желтую) после добавления йодита калия к водному раствору тиофосфамида, подкисленному серной кислотой. Подтверждение иминогруппы в имифосе основано на обнаружении аммиака (по запаху или посинению влажной лакмусовой бумаги) при нагревании смеси препарата с раствором гидроксида натрия. Бензотэф дает положительную реакцию с реактивом Драгендорфа (светло-коричневый осадок) за счет наличия в молекуле имидных групп.
Количественное определение проводят методом неводного титрования. В зависимости от химических свойств препарата его титруют либо хлорной кислотой, либо раствором гидроксида натрия (бензотэф). Применяют также косвенное кислотно-основное титрование, основанное на выделение гидроксида натрия при взаимодействии с тиосульфатом натрия или тиоцианатом калия.
Препараты хранят по списку А в сухом, защищенном от света месте; бензотэф и имифос при температуре не выше 5 °С, тиофосфамид 10 "С. Используют в качестве противоопухолевых средств.
Производные фурана. В лечебной практике применяют производные 5-нитрофурана: фурацилин фурадонин, фуразолидон. Исходный продукт синтеза — фурфурол (а-фурилальдегид), который получают из отходов деревообрабатывающей промышленности, а также смол, шелухи подсолнечника путем обработки разведенной серной кислотой и отгонки водяным паром. Из фурфурола получают 5-нитро-фурфурол.
Препараты представляют собой желтые кристаллические вещества, без запаха, мало растворимы или практически нерастворимы в воде и этаноле (фурацилин очень мало растворим), мало растворимы в диметилформамиде. Из-за наличия нитро- и амидной групп фурацилин проявляет в растворах кислотные свойства и лучше других препаратов растворяется в щелочах.
Подлинность препаратов устанавливают по цветной реакции с водным раствором гидроксида натрия. Фурацилин образует соль, окрашенную в оранжево-красный цвет, фурадонин — темно-красного, фуразолидон — красно-бурого цвета. Для отличия препаратов друг от друга используют спиртовой раствор гидроксида калия в сочетании с ацетоном: фурацилин приобретает темно-красное окрашивание, фурадонин — зеленовато-желтое, переходящее в бурое с выпадением белого осадка, фуразолидон — постепенно появляющееся красное окрашивание, переходящее в бурое. При испытании на чистоту фурацилина ГФ рекомендует устанавливать отсутствие примеси семикарбазида с помощью реактива Фелинга.
Количественное определение фурацилина (по ГФ) выполняют йо-дометрическим методом, основанном на окислении препарата йодом в щелочной среде (для улучшения растворимости к навеске добавляют хлорид натрия и смесь нагревают), после окончания процесса окисления раствор подкисляют и смесь титруют тиосульфатом натрия. Фурадонин количественно определяют методом неводного титрования, 0,1 М раствором метилата натрия в смеси диметилформамида и диок-сана (индикатор тимоловый синий). Количественное определение фу-разолидона, как и других нитрофуранов, можно проводить фотоколо-жметрическим методом, основанным на использовании цветных реши препаратов с едкой щелочью. Существуют и другие методы (ентификации и количественного определения нитрофуранов.
Кроме перечисленных препаратов в практике применяют фурагин и его растворимую калиевую соль, способы испытания которых аналогичны другим препаратом этой группы.
Препараты хранят по списку Б в хорошо укупоренной таре, предохраняя от действия света и влаги. Применяют при различных бактериальных инфекциях (фурацилин чаще используют как антисептик).
Производные пирролидина. Препарат пирацетам. В результате поиска структурных аналогов у~аминомасляной кислоты (ГАМК), обладающих психотропным действием, получен препарат пирацетам (ноотропил), являющийся циклическим аналогом ГАМК-2-оксо-1 -пирролидинилацетамида и родоначальником новой группы психотропных средств.
Подлинность препарата подтверждают по отсутствию выраженных максимумов поглощения в УФ-спектре 1%-ного водного раствора (легко растворим в воде) в интервале 230—350 нм. При нагревании препарата с раствором гидроксида натрия выделяется аммиак, который обнаруживают по запаху и посинению красной лакмусовой бумаги. Эта же химическая реакция лежит в основе количественного определения пирацетама по методу Кьельдаля.
Применяют препарат при различных расстройствах нервной системы.
Лекарственные средства, содержащие поливинилпирролидон. Поли винилпирролидон (ПВП) — полимер N-винилпирролидона. Вначале получают изу-бутиролактона и аммиака пирролидон, который ви-нилируют ацетилином до ПВП. В практике используют ПВП (средне-молекулярный 35 000+5000), гемодез (6%-ный ПВП с натрия, калия, и кальция хлоридом) и энтеродез (для внутреннего применения), представляющие низкомолекулярные (12 600+2700) соединения ПВП.
Наличие ПВП устанавливают с помощью 0,1 М раствора йода, который с растворами этих трех препаратов образует осадки красно-коричневого цвета.
Количественное определение ПВП в препаратах можно установить рефрактометрическим или йодометрическим методами.
Хранят препараты в зависимости от форм выпуска. Лекарственную форму 15%-ного ПВП для инъекций выпускают в ампулах и хранят по списку Б, при температуре не выше 20 °С. В таких же условиях хранят гемодез, который выпускают в стеклянных флаконах. Энтеродез выпускают в полиэтиленовых пакетах.
Применяют препараты как кровезаменители и заменители синовиальной жидкости (ПВП), в качестве дезинтоксицирующих средств внутривенно (гемодез) и внутрь (энтеродез).
Производные пиразола. Применяют препараты антипирин, амидопирин и анальгин, структура которых содержит молекулу пиразо-лона-5, а также бутадион — производное пиразолидиндиола.
Антипирин синтезируют из дикетена, который является продуктом пиролиза ацетона (при 500—600 °С над оксидом аммония). Ди-кетен конденсируют с фенилгидразином. Образовавшийся продукт метилируют метиловым эфиром бензолсульфокислоты, который увеличивает выход антипирина (до 90 %). Антипирин является исходным продуктом для получения амидопирина, который отличается наличием в молекуле диметиламиновой группировки. Синтез анальгина осуществляют из монометиламиноантипирина и формальдегид-гидросульфита натрия.
Это — белые или бесцветные кристаллические вещества (анальгин и бутадион могут иметь желтоватый оттенок), без запаха, горького вкуса. Антипирин очень легко, анальгин легко растворимы в воде, амидопирин растворим (медленно), а бутадион не растворим в воде. В этаноле амидопирин и антипирин легко растворимы, а анальгин и бутадион трудно растворимы. Анальгин практически не растворим в эфире и хлороформе, остальные препараты растворимы в хлороформе (амидопирин — очень легко).
Подлинность амидопирина подтверждают реакцией образования окрашенной в красный цвет комплексной соли — феррипирина. Анальгин дает положительную реакцию на ион натрия, а при нагревании с минеральными кислотами выделяет диоксид серы и формальдегид, которые регистрируют по запаху. Бутадион можно идентифицировать реакциями осаждения солями меди (осадок бледно-голубого цвета), серебра (белого цвета) и др. Для выполнения реакций сначала получают натриевую соль бутадиона, действуя раствором гидро-ксида натрия. Амидопирин и анальгин ввиду наличия основных свойств дают характерные реакции с осадительными (общеалкалоидными) реактивами на органические основания. При нагревании анальгина с реактивом Миллона (раствор ртути в азотной кислоте) возникает темно-синее окрашивание.
Количественное определение антипирина проводят йодометри-ческим методом, основанном на его способности вступать с йодом в реакцию замещения. Образующийся осадок 4-йодопирина может, адсорбировать некоторые количества йода, поэтому его растворяют в хлороформе. Образование 4-йодопирина лежит в основе йодхло-рометрического определения антипирина при титровании 0,1 М раствором йодмонохлорида (индикатор — крахмал). Выделившийся при этом йод титруют 0,1 М раствором тиосульфата натрия (индикатор крахмал). Эту же реакцию можно использовать для определения бутадиона.
Амидопирин определяют перманганатометрическим методом, а анальгин можно определить по сульфат-иону, который образуется в результате окисления препарата 3%-ным раствором пероксида водорода. Затем титруют раствором хлорида бария. Имеются также методики косвенного комплексонометрического и ацидометрического определения анальгина. Существуют и другие реакции выявления этих препаратов (см. ГФ).
Препараты хранят в хорошо укупоренной таре по списку Б, предохраняя от действия света и влаги. Применяют в качестве болеутоляющих (ненаркотические анальгетики), жаропонижающих и противовоспалительных средств.
Производные имидазола. Производныеимидазолаиими-дазолина. К этой группе относят мерказолил, метронидазол, этимизол, клофелин. Мерказолил синтезируют из этанола, исходный продукт синтеза метронидазола — этилендиамин. Это — белые кристаллические вещества, которые могут иметь зеленовато-желтый оттенок, а мерказолил и метронидазол — желтоватую окраску.
Мерказолил легко растворим в воде, этаноле, хлороформе, мало ~ в эфире. Метронидазол мало растворим в воде, трудно — в этаноле, очень мало — в хлороформе. Этимизол мало растворим в воде, растворим в этаноле и ацетоне, легко растворим в хлороформе. Клофелин растворим в воде, этаноле, практически не растворим в хлороформе и эфире.
Для испытания подлинности используют УФ-спектрофотометрию, а также химические реакции на различные функциональные группы. Меркаптогруппу в молекуле мерказолила устанавливают по образованию меркагггидов с солями тяжелых металлов. Карбамидную группу в молекуле этимизола определяют путем образования комплексов с ионами тяжелых металлов (меди, кобальта, реактивом Несслера и др.)- Клофелин положительно реагирует на хлориды. Нитрогруппу в метронидазоле можно обнаружить (после восстановления до аминогруппы) с помощью реакции азосочетания.
Содержание метронидазола, этимизола и клофелина определяют методом неводного титрования (титрант — 0,1 М раствор хлорной кислоты, индикатор — кристаллический фиолетовый). Клофелин можно определить и меркуриметрическим методом.
Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42
