Хранят препараты по списку Б в хорошо укупоренной таре, предохраняя от действия света. По фармакологическому действию близки к природным гормонам. При пероральном применении не разрушаются в пищеварительном тракте и быстро всасываются.
Гликозиды. Гликозиды широко распространены в растительном мире. Это вещества, в которых гликозильная часть молекулы (циклическая форма Сахаров) связана через атом кислорода, серы или азота с радикалом органического соединения, не являющегося сахаром {агликон, или гении). По природе сахарной части гликозиды делят на две группы: пиранозиды (гликозиды с шестичленным циклом сахарного компонента) и фуранозиды (гликозиды с пяшчленным циклом сахарного компонента). Агликон связан в молекуле гликози-да с сахарным компонентом по типу эфирной связи через полуаце-тальный гидроксил. Процесс гидролиза большинства гликозидов происходит очень легко под действием ферментов — глюкозидаз, а также под влиянием кислот, щелочей и при нагревании.
Имеется несколько классификаций гликозидов — ботаническая, фармакологическая и др. Исходя из химического строения гликозиды делят на три группы в зависимости от атома, связывающего сахар и агликон. Различают О-, S- (тиогликозиды) и N-гликозиды. Каждую из этих групп классифицируют по химической группе агликона.
Стероидные, или сердечные, гликозиды — это О-гликозиды, аг-ликоны которых имеют стероидную структуру и отличаются выраженным действием на сердечную мышцу.
Строение сердечных гликозидов. Источники получения сердечных гликозидов — различные виды наперстянки (крупноцветковая, пурпурная, ржавая, шерстистая), горицвет весенний, олеандр, ландыш майский, обвойник, различные виды желтушника, строфанта, морозника и другие растения, в которых обычно содержатся первичные (генуинные) гликозиды. Это очень лабильные вещества, легко разлагающиеся (под действием энзимов, кислот, щелочей, при нагревании) с образованием вторичных гликозидов, которые также легко могут гидролизироваться на агликоны и остатки моно-, ди-, три- или тетрасахаридов. У некоторых первичных гликозидов к сахарному компоненту присоединен остаток уксусной кислоты. Сахара, входящие в состав сердечных гликозидов, за исключением глюкозы и рамнозы, специфичны для данной группы веществ и представляют собой 6-дезоксогексозы или их 3-о-метиловые эфи-ры. Важнейшими моносахаридами, входящими в состав сердечных гликозидов, являются: D-глюкоза, L-рамноза, D-дигитоксоза, D-цимароза и L-олеандроза.
Агликоны сердечных гликозидов имеют стероидную структуру, являются производными циклопентанофенантрена. По химическому строению агликоны можно разделить на две группы, отличающиеся структурой присоединенного в положении 17 лактонного цикла. Пя-тичленный лактонный цикл входит в структуру агликонов кардеио-лидов, а шестичленный ~ буфадиенолидов. Карденолиды содержатся в различных видах наперстянки, строфанта, ландыша, желтушника, олеандра, горицвета весеннего и др. Буфадиенолиды входят в состав морозника, морского лука, а также найдены у жаб.
Носителем биологической активности является агликон, сахарный компонент влияет на скорость всасывания и продолжительность действия. Чем больше остатков моносахаридов в молекуле гли-козида, тем активнее он действует.
Специфическое действие гликозида на сердце обусловлено наличием в молекуле агликона пяти- или шестичленного лактонного цикла, присоединенного в положении 17, и гидроксила — в положении 14. На кардиотоническое действие большое влияние оказывает заместитель в положении 10. Большая часть агликонов в этом положении имеет ме-тильную или альдегидную группу. Окисление альдегидной группы до карбоксильной значительно снижает активность препарата. К потере фармакологической активности приводит и замена стероидного цикла агликона различными производными (бензола, нафталина и др.).
Наиболее сложная химическая структура у гликозидов наперстянки. При гидролитическом расщеплении, а также при хранении и высушивании сырья первичные гликозиды превращаются во вторичные и другие продукты. К вторичным гликозидам наперстянки относятся дигитоксин, гитоксин (наперстянка пурпурная). Эти же вторичные гликозиды выделены и из наперстянки шерстистой (в ней содержится также дигоксин).
Первичный гликозид наперстянки шерстистой — дигиланид С под названием целанид и вторичный гликозид наперстянки пурпурной — дигитоксин включены в ГФ. В ГФ включен также строфантин ^(получают из семян строфанта Комбе).
В растении обычно содержится несколько сердечных гликозидов и целый ряд сопутствующих веществ. Общая схема получения сердечных гликозидов заключается в предварительном обезжиривании растительного сырья эфиром или лигроином. Затем сырье настаивают в 70%-ном этаноле, который отгоняют под вакуумом и из остатка извлекают первичные гликозиды теплой водой, настаивая несколько дней. Из полученной смеси эфиром удаляют смолы и раствором ацетата свинца — сапонины. Гликозиды осаждают, насыщая смесь водным раствором сульфата аммония. Разделение смеси гликозидов основано на различии их растворимости в органических растворителях, для чего используют хроматографические методы.
Свойства и испытания препаратов сердечных гликозмдов. Целанид, дигитоксин, дигоксин и строфантин К представляют собой белые или бесцветные кристаллические вещества, мало или практически не растворимые в воде и в органических растворителях.
Для установления их подлинности могут быть использованы общие реакции. Первая группа цветных реакций позволяет обнаружить наличие стероидного цикла в молекуле, например реакция Либермана-Бурхардта, основанная на способности стероидов к дегидратации под действием уксусного ангидрида и концентрированной серной кислоты. В результате чего слой уксусного ангидрида окрашивается в зеленый цвет. ГФ рекомендует эту реакцию для установления подлинности строфантина К. Вторая группа цветных реакций основана на обнаружении пятичленного лактонного цикла в молекуле карденолидов. Например, реакция Легаля, суть которой заключается в образовании окрашенного в красный цвет продукта при взаимодействии препарата с раствором нитропрус-сида натрия в щелочной среде. Эту реакцию используют для испытания подлинности всех фармакопейных препаратов сердечных гликозидов. Третья группа реакций основана на обнаружении сахарного компонента в препаратах сердечных гликозидов. Для этого используют свойственные сахарам реакции, основанные на их восстановительных свойствах (реакция с реактивом Фелинга, реакция «серебряного зеркала» и др.)- Чаще используют специфическую на 2-дезоксисахара (содержащиеся в молекулах большинства сердечных гликозидов) реакцию Келлера—Килиани, заключающуюся в предварительном растворении 1—2 мг препарата в ледяной уксусной кислоте, содержащей 0,05% хлорида железа (III). Раствор осторожно вливают в пробирку с концентрированной серной кислотой и наблюдают окраску верхнего слоя (синий или сине-зеленый цвет) и на границе двух слоев (лилово-красный или бурый цвет). Этим способом устанавливают подлинность целани-да и дигитоксина.
При испытании на чистоту используют метод ТСХ.
Качественную и количественную оценку сердечных гликозидов определяют методами спектрофотометрии, в ЭЖХ и некоторыми другими.
Биологическим методом устанавливают активность препаратов, сравнивая с препаратами-стандартами. Ее выражают в ЛЕД (лягушачьих), КЕД (кошачьих) или ГЕД (голубиных) единицах действия. 1 ЕД — наименьшее количество препарата, которое вызывает систолическую остановку сердца подопытного животного.
Препараты хранят по списку А в хорошо укупоренной таре, предохраняя от действия света и влаги. Применяют в качестве кардио-тонических средств.
Лнти б котики-гликоз иды. Стрептомицины. В 1944 г. Вакс-ман получил стрептомицин, являющийся гликозидом. Его агликон представляет собой спирт инозит, в котором две оксигруппы заменены остатками гуанидина. Сахарная часть представляет дисахарид стреп-тобиозамин. Промышленным продуцентом антибиотика является штамм актиномицета.
Препарат легко образует соли. В ГФ включен стрептомицина сульфат — белое вещество, легко растворимое в воде и практически не растворимое в органических растворителях.
Стрептомицин можно идентифицировать по образованию пикрата стрептидина сульфата (температура плавления 283—284 °С). Для установления подлинности препарата, примененного в качестве стандарта при биологическом контроле, используют ПМР-спектроскопию.
Количественно определяют фотоколориметрическим методом, используя реакцию образования мальтола. Светопоглощение его измеряют в максимуме при 525 нм относительно смеси реактивов. Биологическую активность устанавливают методом диффузии в агар с тест-микробом. Препарат должен содержать не менее 730 мкг/мл (ЕД/мл) в пересчете на сухое вещество (I мкг = 1 ЕД).
Хранят препарат по списку Б, во флаконах с резиновыми пробками, обжатыми алюминиевыми колпачками. Применяют как химио-терапевтическое средство, в том числе при туберкулезе.
Антибиотики-аминогликозиды. Близкими по химической структуре со стрептомицином являются канамицин, неомицин, мономицин и их соли — сульфаты, в молекулах которых дополнительно входят аминогруппы. К этим антибиотикам относят еще гентамицина сульфат, амикацина сульфат, сизомицина сульфат, тобрамицин. Характерный структурный элемент антибиотиков-аминогликозидов — 2-дезокси-D-стрептамин.
Препараты легко растворимы в воде, практически не растворимы или очень мало в этаноле и других органических растворителях.
Подлинность канамицина моносульфата и неомицина сульфата определяют цветной реакцией со спиртовым раствором орцина и концентрированной соляной кислотой в присутствии хлорида железа (III). Образуются окрашенные в зеленый цвет вещества при нагревании в кипящей водяной бане. Амикацина сульфат можно обнаружить в реакции с антроном (голубовато-фиолетовое окрашивание). Подлинность мономицина и гентамицина сульфатов определяют методом ТСХ.
ПМР-спектроскопию применяют для идентификации неомици-на В, мономицина А, канамицина А, тобрамицина, гентамицина и сизомицина. Препараты дают положительную реакцию на сульфат-ион. Спектроскопию ЯМР13С используют для идентификации стрептомицина, неомицина, мономицина, тобрамицина, канамицина А и его полусинтетического аналога — амикацина. Количественное определение гентамицина сульфата можно провести нингидриновым и поляриметрическим методом, а также фотометрически. Биологическую активность устанавливают методом диффузии в агар с тест-культурами. 1 мкг антибиотиков соответствует 1 ЕД.
Препараты хранят по списку Б. Применяют при многих бактериальных инфекциях, так как они широкого спектра антимикробного действия.
1.2.2.4 ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
К гетероциклическим относят органические соединения, циклы которых кроме атомов углерода включают другие элементы, чаще всего кислород, азот и серу. Эти соединения широко распространены в природе, многие из которых являются БАВ (алкалоиды, витамины, ферменты, антибиотики). Источниками получения лекарственных веществ этой группы служат продукты растительного и животного происхождения. По химическому строению эти соединения весьма разнообразны, различаются числом атомов в цикле, природой гете-роатомов и их количеством в цикле. По размерам циклов их делят на трех-, четырех-, пяти-, шести- и семичленные, а по характеру гете-роатомов — на азот-, кислород- и серосодержащие. Наличие гетероа-томов в молекуле обеспечивает значительную их лабильность по сравнению с другими органическими соединениями. Это особенно проявляется у гетероциклов с несколькими гетероатомами и при наличии различных заместителей в молекуле. Такие соединения имеют наибольшую тенденцию к раскрытию цикла и рециклизации, а также к различного рода таутомерным превращениям. Некоторые гетероциклические соединения характеризуются наличием двух видов таутометрии — кетоенольной и лактамлактимной (производные ура-цила, барбитуровой кислоты и др.). Это имеет важное значение для синтеза и анализа. Предполагают, что с этим связана и биологическая активность этих соединений (возможность в широких пределах перемещения электронов).
Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42
