ГФ рекомендует наряду с визуальным определением эквивалентной точки реактивом Фишера (по изменению окраски от желтой до красновато-коричневой) осуществлять титрование электрометрическим методом (до полного превращения тока в конечной точке).

Следует заметить, что методы, рекомендованные ГФ для определения влажности, имеют ряд ограничений и недостатков. Перспективен для этой цели метод газожидкостной хроматографии (ГЖХ) с использованием хроматографов типа «Цвет» или ЛХМ. Испытывают образцы массой 0,003—0,02 г при температуре колонок 100 °С, детектора — 140 °С, токе детектора — 100 мА, сорбенте — полисорб-1. Содержание рассчитывают методом абсолютной калибровки. Время, затрачиваемое на два параллельных анализа, не более 10 мин. Сходность результатов ±6%. Перспективными для определения влаги могут оказаться и некоторые оптические методы, например отражательная спектрофотометрия, позволяющая измерить светоотражение анализируемых поверхностей в видимой области спектра.

Установление рН среды. Этот показатель может служить характеристикой химических свойств вещества — кислотности и щелочности, по которым определяют примеси свободных кислот и щелочей. ГФ XI из многочисленных способов определения рН среды рекомендует колориметрический, потенциометрический способы и дает описания стандартных буферных растворов и индикаторов (для первого способа) и рН-метров — для второго, который отличается более высокой точностью и основан на электродвижущей силе элемента, составленного из стандартного электрода.

Испытание на чистоту по некоторым физическим и химическим свойствам. Используют для ориентировочного представления о наличии примесей в испытуемых образцах. В этих целях определяют прозрачность и степень мутности путем сравнения вертикально установленных пробирок образца с эталоном (те же жидкости и растворители); окраску жидкостей — сравнивая испытуемый раствор с эталонной жидкостью; адсорбционную способность и дисперсность, определение золы, восстанавливающих веществ, красящих веществ, кислотное число (масса гидроксида калия в миллиграммах, которая необходима для нейтрализации свободных кислот, содержащих в 1 г испытуемого вещества); число омыления (масса гидроксида калия в миллиграммах, которая необходима для нейтрализации свободных кислот и кислот, образующихся при полном гидролизе сложных эфиров, содержащихся в 1 г испытуемого вещества); эфирное число (масса гидроксида калия в миллиграммах, которая необходима для нейтрализации кислот, образующихся при гидролизе сложных эфи-ров, содержащихся в 1 г исследуемого вещества, т. е. разность между числом омыления и кислотным числом); йодное число (масса йода в граммах, которая связывает 100 г исследуемого вещества). В ГФ XI приведены методики указанных констант и способы их расчета.

Испытания на специфические примеси. Дают наибольшую эффективность при оценке чистоты лекарственного вещества. Специфические примеси могут представлять собой либо промежуточные продукты синтеза, либо продукты разложения, либо сопутствующие БАВ (из источников растительного и животного происхождения). Эти примеси влияют не только на характер фармакологического действия, но могут представлять собой токсичные продукты. Количество этих примесей строго нормируется ГФ XI и другой НТД. Суть определения этих примесей можно условно разделить на пять групп:

1)способы оценки чистоты, основанные на установлении таких констант, как температура плавления, растворимость, удельное вращение, удельный показатель поглощения растворов и др. Эти константы позволяют не только идентифицировать лекарственные вещества, но и оценивать их чистоту. В ГФ и другой НТД приведены не константы индивидуальных (свободных от примесей) веществ, а допустимые пределы значений этих констант, т. е. такие их интервалы, в которых сохраняется достаточная степень чистоты препарата;

2)способ, основанный на приготовлении эталонного раствора из вещества, являющегося примесью к данному препарату. Готовят испытуемый раствор препарата и эталонный раствор, содержащий предельно допустимое количество химически чистой примеси. Затем к обоим растворам добавляют соответствующий реактив. Интенсивность окраски или опалесценции у раствора препарата должна быть меньше, чем у эталона;

3)выделение примеси из препарата бумажной хроматографией. Одновременно получают хроматограмму «свидетеля»- (стандартного образца примеси). Проявляют хроматограмму с помощью реактивов или наблюдают окраску пятен в ультрафиолетовом свете, сравнивая результаты. Этот метод широко используют для установления примесей некоторых гликозидов в препаратах (целанида, дигитоксина), а также для обнаружения примесей посторонних стероидов в препаратах (кортизон-
ацетата, преднизона, преднизолона, метандростенолона и др.);

4)методы, основанные на избирательном взаимодействии примесей с каким-либо реактивом. При этом наблюдают появление или отсутствие опалесценции, регламентированное определенным временем;

5)метод, основанный на сочетании экстракции (чаще всего эфиром) примеси с последующей отгонкой растворителя и взвешивания остатка, который должен либо отсутствовать, либо не превышать 0,1—0,2%. Вместо взвешивания количество извлеченной примеси можно определять каким-либо титриметрическим методом. Иногда примесь извлекают водой из препарата, практически нерастворимого в воде, а фильтрат испытывают на отсутствие (присутствие) примеси с помощью какой-либо цветной реакции.

В ГФ XI и другой НТД регламентировано отсутствие или допустимые пределы примесей некоторых исходных продуктов синтеза как неорганических, так и органических веществ.

Методы количественного определения лекарственных веществ. Количественное определение лекарственного вещества — заключительный этап фармацевтического анализа. Оно выполняется после того как испытуемое вещество идентифицировано и установлено наличие допустимого количества примесей различными методами, обеспечивающими достаточную точность. Однако эти методы не всегда специфичны, особенно для органических лекарственных веществ. Обычно количественное содержание препарата устанавливают по какому-либо одному его химическому свойству, связанному наличием той или иной функциональной группы, атома (катиона, аниона), в ряде случаев — по количеству связанной с органическим основанием минеральной кислоты. В этих целях применяют четыре группы методов: химические, физические, физико-химические и биологические. При этом химические реакции, используемые для идентификации, в ряде случаев используют и для количественного определения.

Химические методы. Количественное определение лекарственных веществ можно проводить гравиметрическим (весовым) и титриметрическим (объемным) методами, газометрическим и количественным элементным анализом.

Гравиметрический (весовой) метод применяют для определения сульфатов, переводя их в нерастворимые соли бария, и силикатов, предварительно прокаливая их до диоксида кремния, а также ряда других веществ.

Рекомендуемые ГФ методы гравиметрического анализа препаратов солей хинина основаны на осаждении основания этого алкалоида раствором гидроксида натрия. Аналогично определяют бигумаль. Препараты бензилпенициллина осаждают в виде N-этилпепиридиновой соли бензилпенициллина; прогестерон — в виде гидразона. Возможно применение гравиметрии для определения алкалоидов (взвешиванием свободных от примесей основания или пикратов, пикро-лонатов, кремневольфраматов, тетрафенилборатов), а также для определения некоторых витаминов, которые осаждают в виде нерастворимых в воде продуктов гидролиза (викасол, рутин) или в виде кремневольфрамата (тиамина бромид). Известны также гравиметрические методы, основанные на осаждении из натриевых солей кислотных форм барбитуратов.

Титриметрические (объемные) методы наиболее распространены в фармацевтическом анализе, они менее трудоемки по сравнению с гравиметрическими и достаточно точны. Для этого используют титрированные растворы (титранты), имеющие точно известную концентрацию, выражаемую в нормальности. В ГФ XI, вып. 2, с. 61—81 описаны способы приготовления и установка титра таких растворов, В соответствии с СИ и рекомендациями ИЮПАК основной единицей количества вещества является моль, поэтому содержание веществ в титрантах в молярной концентрации — это выраженное в молях количество растворенного вещества в 1 л раствора (моль/л). Согласно требованиям ГФ XI молярную концентрацию ср вычисляют двумя способами.

Способ расчета по навеске химически чистого вещества проводят по формуле

где а — масса химически чистого вещества, г; 1000 — количество миллилитров в 1 л раствора; М— молярная масса условных частиц химически чистого вещества, г/моль; V'— объем раствора, израсходованный на титрирование навески, мл.

Способ, основанный на вычислении молярной концентрации по титрованному раствору известной концентрации или по фисканалу. Расчет выполняют по формуле

где с0 - молярная концентрация раствора вещества, по которому устанавливают титр, моль/л; Vg — объем раствора, по которому устанавливают титр, мл; V — объем раствора определяемой молярной концентрации, мл.

В приготовленных титрованных растворах вычисляют поправочный коэффициент к молярной концентрации (К). Он представляет собой отношение полученной концентрации к теоретически заданной и должен быть в пределе 0,98-1,02. При больших отклонениях величины К титрованных растворов необходимо повысить концентрацию или разбавить раствор и вновь вычислить поправочный коэффициент.

Химические вещества, позволяющие при титриметрических определениях устанавливать прибавление эквивалентного количества титранта к анализируемому веществу, называют индикаторами. Изменения, происходящие с ними в точке эквивалентности, устанавливают визуальными или инструментальными способами. В зависимости от типа используемых при анализе химических реакций индикаторы делят на кислотно-основные для водных и неводных средств, металлохромные, используемые в комплексонометрии, адсорбционные и окислительно-восстановительные. Растворы индикаторов и индикаторные смеси готовят из веществ классификации «химически чистый» (х. ч.) или «чистый для анализа» (ч. д. а.), такой же квалификации должны быть и другие, используемые при приготовлении растворов и смесей, вспомогательные вещества. В ГФ XI, вып. 2 с. 82— 102 приведены рациональные химические названия, физические свойства, способы приготовления растворов, индикаторов и индикаторных смесей, интервалы рН, при которых происходит переход окраски их растворов, а также описание индикаторной бумаги.

Используемые в фармацевтическом анализе титриметрические методы можно подразделить на осадительное титрирование, кислотно-основное, окислительно-восстановительное, комплексонометрию и нитритометрию. С их помощью количественную оценку производят, проводя определение отдельных элементов или функциональных групп, без предварительной деструкции молекулы или после ее деструкции. Указанные методы являются групповыми и не всегда дают возможность судить о доброкачественности вещества, поскольку фармакологические свойства лекарственных веществ зависят не только от указанных выше идентифицированных групп.

Осадительное титрирование включает в себя: аргентометрическое титрование, меркуриметрию и меркурометрию.

Аргентометрия основана на реакциях осаждения галогенов раствором нитрата серебра (титрант) и может быть выполнена прямым и обратным методами. Эквивалентную точку при прямом методе устанавливают с помощью индикатора хромата калия (метод Мора) или с адсорбционными индикаторами (метод Фаянса). При обратном аргентометрическом титровании (метод Фольгарда) индикатором избыток нитрата серебра оттитровывают тиоцианатом аммония. Этот же химический процесс лежит в основе количественного определения серебра и известен под названием тиоцианатометрии или рода-нометрии. Обоими методами определяют неорганические лекарственные вещества — галогениды (хлориды, бромиды, йодиды), щелочные металлы, галогениды четвертичных аммониевых оснований (пента-мин) и соли галогеноводородных кислот (гидрохлориды, гидробромиды, гидройодиды), органических оснований (ганглерон, тримека-ин, ксикаин), в том числе алкалоидов (морфина гидрохлорид, пахи-карпина гидройодид).

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42