застосування пролонгів дисульфіраму блокує спогади про ейфорію від наркотиків;

початок терапевтичної дії пролонгів в більшості спостережень у наркоманів починає діяти вже через 15-20 хвилин після однієї дом’язевої ін’єкції 1 мл препарату;

необхідна терапевтична концентрація препарату від однієї ін’єкції пролонгів триває від 20-ти до 30-ти діб;

виявляє пряму імуностимулюючу дію у ВІЛ-інфікованих, покращуючи загальний стан пацієнтів і результати імунологічних тестів;

відпадає необхідність частих повторних хірургічних втручань для імплантантів еспералю;

доза препарату, необхідна для лікування і реабілітації, становить 250 мг ульрадисперсного дисульфіраму в місяць, що в десятки разів менше, ніж при його пероральному вживанні;

відпадає необхідність додатково приймати снотворні, психотропні препарати, антидепресанти, транквілізатори;

формує стійку терапевтичну ремісію;

викликає досить сильний аналгізуючий ефект - зменшує болі в усьому тілі;

покращує якість життя пацієнтів, що лікуються від наркоманії і алкоголізму;

дозволяє успішно поєднувати його з терапією наркоблокаторами і більшістю інших тривалих реабілітаційних програм;

не порушується працездатність пацієнта;

широко застосовується для лікування героїнової (опійної) наркоманії у пацієнтів;

може використовуватись в амбулаторних, стаціонарних умовах, в пенітенціарних установах для примусового лікування;

пролонг не викликає побічних ефектів та ускладнень, характерних при передозуванні дисульфіраму;

препарат малотоксичний і має незначні протипоказання для застосування;

препарат не викликає звикання;

частота дом’язевих ін’єкцій пролонгу - до 10-ти ін’єкцій в рік;

препарат дозволяє досягнути стійкої терапевтичної ремісії у хворих наркоманією та алкоголізмом;

орієнтовна ціна повноцінного курсу лікування пацієнта пролонгом » 150 умовних одиниць.

Розділ 2. Експериментальна частина

2.1 Дослідження реакцій комплексоутворення дисульфіраму: наукове обґрунтування і розробка методу

Оскільки дисульфірам є основною діючою речовиною ін’єкційної форми "Тетлонгу-250", то в зв’язку з важливістю застосування цього препарату і дальшим дослідженням його дії на організм в експерименті і в клініці велике значення має визначення цього препарату в біологічних рідинах і тканинах організму та в трупному матеріалі.

Відомі хімічні методи якісного і кількісного визначення дисульфіраму є нечутливі, тому придатні лише для дослідження його в лікарській формі і аж ніяк не відповідають вимогам токсикологічного аналізу.

Метою даного дослідження є завдання розробити чутливий, достатньо точний і простий метод ідентифікації та кількісного визначення дисульфіраму в біологічних середовищах і тканинах організму. Тому для досягнення поставленої мети нами було вирішено дослідити можливість і умови утворення комплексних сполук цього препарату та його основного метаболіту - диетилдитіокарбамінової кислоти з катіонами важких металів.

Нами перевірені деякі методики [34] утворення комплексів дисульфіраму і його метаболіту з катіонами важких металів, проте в літературі [] не знайдено точних даних отримання індивідуальних речовин - комплексних сполук саме дисульфіраму. Навпаки, і це доводять наші дослідження, що процес комплексоутворення відбувається не з самим дисульфірамом, а з його метаболітом - диетилдитіокарбаміновою кислотою, яка є відновленою формою препарату:

І дійсно наші припущення повністю підтвердились після серії проведених експериментів на предмет утворення комплексних сполук, як з самим дисульфірамом, так і методами зустрічного синтезу цих сполук з послідуючим порівнянням їх властивостей.

Дослідження показали можливість утворення комплексних сполук з катіонами важких металів саме з відновленою формою дисульфіраму - диетилдитіокарбаміновою кислотою, на дві молекули якої і ділиться досліджуваний препарат внаслідок розриву зв’язку -S-S-:

Комплексні сполуки з катіонами важких металів, отримані нами безпосередньо при взаємодії водно-спиртових розчинів солей важких металів з дисульфірамом та окремо добутих шляхом зустрічного синтезу, а саме - взаємодією солей цих металів з диетилдитіокарбамінатом натрію, за даними їх фізичних властивостей та елементного аналізу свідчать про їх абсолютну ідентичність [65, 66]. Паралельно з цим, за даними хроматографії в тонкому шарі сорбенту виявлено і доведено, що дисульфірам, як індивідуальна речовина, з солями важких металів не взаємодіє. З цими солями в розчинах взаємодіє диетилдитіокарбамінова кислота, на дві молекули якої і розпадається дисульфірам в кислотному середовищі (див. реакцію вище!) [67].

Таким чином, цей факт дозволяє стверджувати, що, як в живому організмі, так і в біологічних середовищах його (кров, сеча) дисульфірам визначається цим методом лише за реакцією його основного метаболіту - диетилдитіокарбамінату, що підтверджується спектрофотометричними дослідженнями та припущеннями інших авторів [51, 53, 60].

Однак, дотепер остаточно ще і не з’ясовано, на якій стадії метаболізму в організмі дисульфірам проявляє свої цінні антиалкогольні та антинаркотичні властивості: на стадії перебування в рідинах організму у незмінному стані хімічної структури, чи на стадії розпаду до диетилдитіокарбамінату, бо, наскільки відомо, останній не має фармакологічних властивостей дисульфіраму.

Паралельно нами проводилось дослідження стабільності розчинів утворених комплексних сполук в часі. З цією метою в ряд мірних пробірок вносили по 5 мл 10мг% спиртових розчинів диетилдитіокарбамінату натрію і окремо - дисульфіраму. Опісля додавали в окремі пробірки по 0,2 мл 0,5% водних розчинів солей: срібла нітрату, міді хлориду, паладію хлориду, нікелю хлориду, вісмуту нітрату та кобальту хлориду і загальний об’єм пробірок доводили етанолом до 10 мл. Під час постійного збовтування через кожні 10 хв. визначали оптичну густину D розчинів на ФЕКу при відповідних світлофільтрах, у яких знаходяться максимуми вбирання утворених комплексних сполук. Розчином порівняння був етиловий спирт, до якого було додано по 0,2 мл 0,5% водних розчинів вищеназваних солей. Таким чином було експериментально визначено час від моменту утворення комплексних сполук до досягнення найвищого значення оптичної густини D і найдовшої її стабільності в часі. При цьому встановлено, що найбільшу стабільність в часі вони мають в кислому середовищі (рН = 1 - 6,5), а найбільшу оптичну густину досягають при нагріванні розчинів навіть до +50°С (у випадку утворення комплексів з Cu2+ і Ag+) та до +70°С при утворенні комплексу з Со (СlО4) 2. Однак, таке досить високе підвищення температури розчинів є недопустимим при проведенні їх оптичних досліджень. Тому для ідентифікації і кількісного визначення дисульфіраму у вигляді його метаболіту диетилдитіокарбамінату нами було вибрано і запропоновано комплекс його з Pd2+, який утворюється (досліджено нами!) в звичайних умовах з достатньою для дослідження інтенсивністю і стабільністю в часі.

Отримані комплексні сполуки і їх властивості представлені в таблиці 1.

2.2 Ідентифікація "Тетлонгу-250" за допомогою методу хроматографії в тонкому шарі сорбенту

Метод хроматографії в тонкому шарі собренту (ХТШС) вперше був запропонований в 1938 році Н.А. Ізмайловим та М.С. Шрайбер. На пластинках, покритих тонким шаром оксиду алюмінію, вони розділили алкалоїди, виділені з лікарських рослин.

Теоретичні основи методу хроматографії в тонкому шарі сорбенту описані в ряді монографій, статей і оглядів (Шталь Е., 1965; Шаршунова М., Шварц У., Михалець Ч., 1980; Пул К.Ф., Хатіб С., 1990 та ін), в яких висвітлені способи застосування методу ХТШС для розділення, ідентифікації і кількісного визначення органічних і неорганічних речовин [21, 52, 54].

Завдяки великій розділяючій здатності, високій чутливості і швидкості розділення метод ХТШС став важливим методом ідентифікації токсикологічно важливих речовин у витяжках з біологічного матеріалу та біологічних рідин (В.П. Крамаренко, 1989) [19, 20]. При дослідженні витяжок з біологічного матеріалу (кров, сеча, органи трупа) неможливо здійснити ідентифікацію речовин за допомогою хімічної реакції без попередньої очистки, бо цьому будуть заважати невідомі домішки білкової і ліпідної природи. А при ідентифікації речовин з допомогою методу ХТШС повністю виключається вплив цих домішок на результати досліджень, тому ці витяжки можна досліджувати без попередньої очистки [61, 62, 63, 64].

В зв’язку з цим ми вирішили застосувати цей метод для ідентифікації і кількісного визначення "Тетлонгу-250" за його основним діючим агентом - дисульфірамом у біологічному матеріалі (крові, сечі) у вигляді комплексу його метаболіту - диетилдитіокарбамінату з Pd2+.

Для дослідження було використано готові пластинки "Силуфол-UV-254" з готовим закріпленим шаром силікагелю в суміші з люмінісцентним індикатором. Хроматографування проводилось в камерах висотою 20 см і діаметром 10 см, які заповнювались і насичувались 1 год. парами елуента такого складу: метанол, етанол, триетаноламін (1: 1: 0,3). На умовну лінію старту пластинки, що знаходилась на відстані 2 см від її нижнього краю, наносили з допомогою капілярів по дві краплі етанольно-водних розчинів: чистого дисульфіраму, а через 1,5 см (на умовній лінії старту) окремо розчини утворених комплексних сполук дисульфіраму з металами, наведеними в таблиці 1. Пластинку підсушували на повітрі і опускали вертикально в камеру для хроматографування, слідкували, щоб фронт елуента не досяг верхнього краю пластинки менше 1 см. Опісля її виймали з камери і ще вологою розглядали в УФ-світлі. На вологій хроматограмі відразу виявлялась пляма темно-сірого кольору дисульфіраму з Rf = 0,91, а плями відповідних "його комплексів з металами" виявлялись лише на висушеній пластинці після довгого (» 5 хв) прямого насвітлення її УФ променями з відповідними величинами Rf, наведеними в таблиці 1.

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7