Ось чому проблема боротьби з алкоголізмом є не тільки соціальною, а й гострою медичною проблемою.
Етиловий алкоголь майже повністю всмоктується з шлунку і тонкого кишечника в систему кровообігу і швидко досягає печінки. Біля 95% введеного в організм алкоголю оксидується в печінці, останні 5% в незмінному вигляді виділяються з сечею та видихуваним повітрям. Таким чином, печінка є єдиним органом і, як побачимо далі, своєрідною біохімічною лабораторією організму, що здатна ефективно захищати його від згубної дії етану та інших ксенобіотиків. Швидкість перетворення етанолу в печінці до кінцевих продуктів - СО2 і води становить 0,1 г чистого алкоголю на 1 кг маси тіла за 1 год., тобто біля 7-8 г за годину. Таким чином, печінка дорослої людини з масою тіла 70-80 кг при максимумі своїх метаболічних здатностей може знешкодити до 180 г чистого алкоголю, виділивши при цьому 1400 ккал теплової енергії.
Спочатку етанол в печінці перетворюється в оцтову кислоту, яка, з’єднуючись з коензимом А, утворює ацетил-коензим А і в його складі оксидується по циклу Кребса через стадію трикарбонових кислот до СО2 і води за схемою (див. схему).
Утворений при окисленні етанолу ацетальдегід - надзвичайно реакційна і токсична сполука, що легко вступає в реакцію з SH - та NH2-групами білків і фосфоліпідами клітинних мембран, різко порушуючи їх функцію. Ацетальдегід, як і алкоголь, знижує регенеративну функцію печінки та синтез нею альбуміну й інших важливих білків, що приймають участь в захисних імунних реакціях організму. Знижується також синтез сечовини, що негативно впливає на детоксикаційну функцію печінки, оскільки під час синтезу сечовини печінка зв’язує поступаючий з кишечника аміак [23, 25].
Хронічне вживання алкоголю призводить до зниження здатності печінки оксидувати ацетальдегід, в результаті чого його рівень в крові і печінці підвищується, що є своєрідним самозахистом організму від алкоголю. Однак, цей захист є досить слабким і недовготривалим.
Саме токсичність ацетальдегіду і використовується для лікування хворих алкоголізмом з допомогою фармацевтичного препарату "дисульфірам", який гальмує перетворення ацетальдегіду в ацетат на стадії метаболізму алкоголю.
Систематичне вживання алкоголю призводить до різкої потреби печінкою кисню, оскільки значна частина його витрачається на оксидацію етанолу, швидкість якої зростає при цьому на 50-100%. В результаті найбільше терплять від недостачі кисню гепатоциди і тому розвиваються некрози паренхіми печінки.
Таким чином, перевантаження окислювальної здатності печінки етанолом неминуче призводить до серйозних зривів у роботі цього органу.
Окрім того, важливу роль в механізмах алкогольного отруєння печінки в ході метаболізму етанолу відіграє підвищене утворення нестійких хімічних сполук, молекул або фрагментів молекул, що містять на зовнішніх атомних орбіталях неспарений електрон - так званих вільних радикалів. Деяка незначна кількість таких радикалів завжди утворюється в ході клітинних оксидаційних реакцій. Однак, вони швидко нейтралізуються антиоксидантами, які є в клітинах. Одним із таких антиоксидантів є вітамін Е (α-токоферол). Антиоксиданти передають вільним радикалам в клітинах відсутні електрони, надаючи їм стійкості. В протилежному випадку молекули ненасиченої жирної кислоти, що входять в склад фосфоліпідів клітинних мембран, самі набувають вільнорадикальну форму і приєднують кисень, утворюючи при цьому сполуки, що мають високореактивну групу із двох атомів кисню - О - О - , один з яких має неспарений електрон. Такі сполуки називаються пероксидами. Після утворення пероксидів ліпідів ця реакція стає ланцюговою і некерованою (хоча в даний час є можливості лише профілактики її), тобто здатною на самопрогресування, а весь процес носить назву пероксидної оксидації ліпідів клітинних мембран, що детально було досліджено вченими лише в 1972 [8] році та доведено до логічних висновків ними в 1981 році [50].
Надмірний процес пероксидної оксидації ліпідів має надзвичайно шкідливу дію на живий організм, оскільки призводить до значних порушень структури і функції клітинних мембран, тобто викликає їх посилений ріст - утворення пухлин [50].
Патологічний потяг до алкоголю є стрижневим синдромом залежності, його динаміка має провідне значення в ефективності лікування та прогнозі перебігу цієї залежності. Тому підвищення ефективності лікування алкогольної залежності є однією з основних проблем сучасної психіатрії і наркоманії. Це обумовлено як високими показниками поширення цього захворювання, так і в значній мірі частотою рецидивів хронічного алкоголізму після проведеного лікування [32, 33]. На етапі становлення і стабілізації ремісії в комплексному лікуванні залежності від алкоголю значну роль відіграє сенсибілізуюча терапія - застосування лікзасобів, що викликають підвищену чутливість (сенсибілізацію) до алкоголю і його непереносимість (інтолерантність).
Прийнято вважати, що пероральний прийом препаратів, які мають сенсибілізуючу дію до алкоголю, утруднює контроль за лікуванням, хоча дає можливість припинити його, коли завгодно [36, 38]. При застосуванні цих препаратів вживання алкоголю стає фізично неможливим через виникнення вкрай неприємних, загрозливих життю станів, тобто утворюється в організмі так званий "клінічний захист", що протидіє дальшому вживанню алкоголю. Жах перед можливими важкими наслідками вживання алкоголю дозволяє попереджувати виникнення "зривів" і рецидивів хвороби, утримувати пацієнтів у стані ремісії [32, 33].
Найбільш відомим, що завоював популярність серед сенсибілізуючих препаратів при лікування алкоголізму, є дисульфірам (тетурам, антобус, радотер, еспераль). Дисульфірам для медичних цілей був синтезований в 1946 році Дж. Хальдом і, починаючи з середини минулого століття препарат стали застосовувати для лікування хронічного алкоголізму [38, 39].
Механізм дії дисульфіраму обумовлений впливом на метаболізм етилового спирту в організмі, а саме - інгібуванням дії фермента альдегіддегідрогенази, тобто перериває дальший процес метаболізму етанолу на стадії утворення ацетальдегіду [23, 25]. Окрім того, дисульфірам перетворюється в організмі в диетилдіокарбамінову кислоту, яка блокує іони металів і сульфгідрильні групи інших ферментів, що приймають участь в біотрансформації етанолу [23, 25].
У випадку вживання спиртного на фоні прийому дисульфіраму підвищується рівень концентрації проміжного метаболіту етанолу - ацетальдегіду. Клінічно це проявляється виникненням цілого ряду надзвичайно неприємних відчуттів: почервонінням і відчуттям жару на обличчі і тілі, відчуттям стиснення грудей та затрудненим диханням, підвищеним шумом та пульсацією в голові, ознобом, тахікардією, порушенням ритму роботи серця, зниженням артеріального тиску аж до колаптоїдного стану, багаторазовою рвотою, судомами.
Саме ця властивість дисульфіраму - затримувати метаболізм етанолу на етапі ацетальдегіду, що викликає токсичну дію на організм, і послужила основою для широкого застосування препарату в якості лікувального засобу у хворих хронічним алкоголізмом. Слід також відмітити, що, не дивлячись на тривалий досвід застосування дисульфіраму в терапії алкоголізму, дані про його ефективність суттєво відрізняються. Існують повідомлення про досить низьку, в порівнянні з плацебо, ефективність лікування у випадку жорсткого контролю прийому препарату [31, 38] ; в інших роботах продемонстрована значно більш висока клінічна ефективність [38]. Показано ризик розвитку ускладнень, зв’язаних із вживанням дисульфіраму - гепатитів, поліневритів, антабусних психозів, можливість індивідуальної непереносимості препарату. Тим не менше, в деяких країнах, наприклад в Данії, де дисульфірам був вперше запропонований до медичного застосування, препарат дотепер успішно використовується для терапії хронічного алкоголізму [32, 33]. Інші засоби, що застосовуються для сенсибілізації до алкоголю (метронідазол, фуразолізон, фурадонін, тинідазол і ін), менш токсичні, але й ефект їх при застосуванні є менше виражений.
Наявні причини пояснюють високий інтерес спеціалістів-наркологів до нового препарату фірми LDP (Laboratoire de Developpement Pharmaceutique, Франція) - "Лідевіну", який з’явився у нас в 90-ті роки. В склад лідевіну входять: дисульфірам - 500 мг, нікотинамід (вітамін В3) - 0,3 мг, аденін (вітамін В4) - 0,5 мг. Механізм дії лідевіну обумовлений фармакологічними властивостями його компонентів: дисульфірам інгібує фермент альдегіддегідрогеназу, і у випадку вживання алкоголю в організмі накопичується ацетальдегід, що викликає токсичну дію; вітаміни групи В є основною складовою коензиму нікотинамід-аденін-динуклеотиду (НАД), який бере участь в метаболізмі алкоголю в організмі і, зокрема, прискорює утворення ацетальдегіду. Поєднання дисульфіраму з вітамінами групи В забезпечує:
1) виражені прояви алкогольно-дисульфірамової реакції при малих дозах препарату і алкоголю;
2) зменшення токсичності дисульфіраму;
3) зниження частоти і рівня появи побічних наслідків;
4) одночасну профілактику алкогольних поліневритів і гіповітамінозів. Лідевін приймається всередину, добре всмоктується із шлунково-кишкового тракту, депонується в жировій тканині. Максимальний терапевтичний ефект досягається через 12 годин після прийому препарату і може зберігатись протягом декількох діб після припинення лікування [13, 37].
Хворих алкоголізмом із задовільним загальним станом здоров’я лікують самим дисульфірамом, бо він настільки сильно інгібує фермент альдегіддегідрогеназу, що в результаті цього кумулюється високотоксичний метаболіт алкоголю - ацетальдегід. Стан, який він викликає, є настільки неприємний, що пропадає бажання відчути його знову. Можливо, таким чином вдається поповнити недостачу вольових зусиль.
Однак, алкоголізм - це захворювання психіки, і тому таке лікування не може повністю вирішити цю проблему і її потрібно вирішувати на психологічній основі. Іноді хворому, що лікується дисульфірамом, пропонують пробну дозу алкоголю, щоб він під контролем лікаря переніс важкий стан після цього. Однак проводити такий тест недоцільно, бо є відомі летальні випадки таких експериментів при їх проведенні. Типова реакція розвивається через 5 хв. після прийому алкоголю і супроводжується генералізованим розширенням судин, зниженням артеріального тиску, посиленою пітливістю, задухою, головними болями, болями в грудях, нудотою і блювотою. Така реакція призводить до розвитку судом і колапсу. Аналогічні симптоми викликає паральдегід при прийомі його на фоні дисульфіраму. Абсолютно зрозуміло, що не можна давати хворому дисульфірам без детального пояснення того, що прийом алкоголю через декілька хвилин може привести до дуже серйозних наслідків.
Взаємодія дисульфіраму з етанолом давно відома працівникам в гумовій промисловості. Однак з лікувальною метою його почали застосовувати після проведення спостережень двома датськими фармакологами, які використовували дисульфірам як протиглисний засіб. У доктора Холда виникло припущення про те, що дисульфірам зв’язує іони міді і може мати антигельмінтні властивості, оскільки в склад деяких ферментів оксидаційної системи кишкових паразитів входить мідь [28]. Подібні ферментні системи є і в організмі вищих тварин та в людини. В зв’язку з тим були проведені експериментальні дослідження на інфікованих кроликах. Отримані результати підтвердили це припущення, що дало основу для подальших досліджень дисульфіраму в клінічних умовах. У відповідності до діючих вимог лікарський препарат не призначають хворому до того часу, поки дослідник сам не прийме хоча би подвійну дозу препарату, яку передбачається використовувати, як терапевтичну. При цьому доктор Холд і його колега виявили, що в них виникла непереносимість до алкоголю. Порівняння цих симптомів виявило їх ідентичність. Тому не було сумнівів, що єдиною причиною цього могли бути таблетки дисульфіраму, оскільки вони були прийняті тільки двома дослідниками. Вживання цього препарату третім членом лабораторії також підтвердило отримані результати. При проведенні дальших досліджень був встановлений механізм дії дисульфіраму [18, 31].
Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7
