Определение носителъства. Сывороточная КФК повышена у 50% женщин-носителей. Хотя ген и его производное (дистрофии) еще не идентифицированы, в практике можно использовать пробы на кДНК для определения носительства и пре-натальной диагностики [Piccolo F., Roberds S.L., Jeanpierre M. et al., 1995].
Ранняя диагностика. У больных имеется нестабильный участок ДНК с повышенным количеством CTG-триплетных повторов в хромосомном локусе 19ql3.3. Молекулярно-генетические исследования способствуют раннему выявлению и пре-натальной диагностике [Евграфов О.В., Макаров В.Б., 1991; Новиков П.В., О.В. Евграфов, 1999].
Диагностика дистрофии Беккера.
Диагноз ставится на основании генеалогического анализа (рецессивный сцепленный с X-хромосомой тип наследования), особенностей клиники (начало болезни в 10-15 лет, атрофии в проксимальных группах мышц, медленное, в течение 10-20 лет, распространение атрофии в восходящем направлении, массивные псевдогипертрофии икроножных мышц, умеренные соматические расстройства, медленное течение), данных биохимических исследований, электронейромиографии и биопсии мышц, выявляющих первично-мышечный тип изменений. Уровень КФК нормален или слегка повышен, характерные признаки миотонии и миопатии на ЭМГ, типичные признаки повреждения волокон в мышечных биоптатах. Биопсия мышц - некроз отдельных волокон, перерождение мышечных волокон. В крови повышена активность креатинфосфокиназы, альдолазы, лактатдегидрогеназы. ЭМГ - признаки миопатии. На ЭКГ - признаки поражения миокарда и нарушения проводимости [Карпищенко А.И., 1999]. Осложнения со стороны сердца, включая полную сердечную блокаду, представляют серьезную угрозу жизни больного. Следует тщательно контролировать дыхательную функцию, так как хроническая гипоксия может вести к развитию легочного сердца [Muntoni F., Mateddu A., Marchei F. et al., 1993].
Дифференцировать болезнь следует с прогрессирующими мышечными дистрофиями Дюшенна, Эрба-Рота, спинальной амиотрофией Кугельберга-Веландер [Comi G.P. et al, 1992].
При поражении сердечно-сосудистой системы диагноз может быть поставлен на основании инструментальных методов исследования, в то время как клинические симптомы могут либо отсутствовать, либо быть весьма ограниченными, особенно у пациентов на инвалидных колясках [Зенков Л. Р., Ронкин M. А.. 1991]. Так отеки и утомляемость, характерные для пациентов с манифестной сердечной недостаточностью, не выявляются у больных с латентной сердечной недостаточностью; также абсолютно не характерна для них и никтурия, весьма частая у пациентов с манифестной сердечной недостаточностью; застойная гепатомегалия у больных с манифестной сердечной недостаточностью обычно вызывает ощущение тяжести или болезненность в области правого подреберья, у пациентов с латентной сердечной недостаточностью может наблюдаться увеличение печени, однако ощущения тяжести или болезненности не наблюдается. Наиболее часто у больных с латентной сердечной недостаточностью наблюдается редкий кашель и повышенное потоотделение [Nigro V., de Sa Moreira E., Piluso G. et al., 1996]. Все остальные изменения можно выявить только с помощью инструментальных методов исследования [Зенков Л. Р., Ронкин M. А.. 1991].
Для диагностики поражения сердца при мышечной дистрофии Дюшенна наиболее информативными методами обследования являются: электрокардиография, электрокардиографическое мониторирование ритма сердца в течение 24 ч, эхокардиографическое и допплер-эхокардиографическое исследования, иммуно-гистохимический анализ распределения дистрофина в миокарде при эндомиокардиальной биопсии, исследование биоптата скелетной мышцы. По показаниям может быть произведена протонно–эмиссионная компьютерная томография. Последнее исследование может проводиться с целью оценки дефицита перфузии миокарда [Зенков Л. Р., Ронкин M. А.. 1991].
Для выявления пациентов с латентной формой сердечной недостаточности у пациентов с прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна (Бекера) необходимо раз в 3 месяца проводить электрокардиографическое и эхокардиографическое исследования, оценку функции внешнего дыхания, и раз в 6 месяцев – цветное эхо– допплерографическое исследование [Nigro V., de Sa Moreira E., Piluso G. et al., 1996].
На электрокадиограммах у больных с мышечной дистрофией Дюшенна чаще всего выявляется глубокий зубец Q в отведениях II-III, aVF и V-6, а также высокий зубец R в отведении V-1, что свидетельствует о поражении миокарда в области задненижней и латеральной стенки левого желудочка [Saito K.et al, 2002]. В общей сложности ЭКГ нарушения диагностируются приблизительно у 54% больных (36% пациентов имеют нарушения сердечного ритма, 27% – признаки гипертрофии левого желудочка, 5% – признаки ишемии миокарда) [Adzija D et al.,1994].
Проведение суточного электрокардиографического монитори- рования позволяет с высокой достоверностью выявить наличие явных и скрытых нарушений ритма сердца у больных с мышечной дистрофией Дюшенна, а также оценить частоту встречаемости аритмий в данной нозологической группе. Различные типы нарушений сердечного ритма наблюдаются у 63,8% больных. Желудочковые эктопии обнаруживаются у 30% пациентов, при этом частота выявления желудочковых экстрасистол напрямую коррелирует с тяжестью клинических проявлений поражения скелетных мышц. По прошествии 5 лет частота выявления желудочковых аритмий в данной группе больных возросла до 74,5%, а смертность среди пациентов составила около 56% [Зенков Л. Р., Ронкин M. А.. 1991].
При более детальном изучении характера аритмий у больных с мышечной дистрофией Дюшенна оказалось, что простые желудочковые эктопии выявляются у 33% пациентов, а более комплексные (3, 4А, 4Б градаций по Лауну) – у 27% пациентов. При этом среди пациентов, умерших в течение 3 лет после начала наблюдений, желудочковые экстрасистолы были диагностированы у 40% больных, а среди выживших – только у 10%. Среди внезапно умерших пациентов комплексные желудочковые аритмии выявлялись значительно чаще у 66% [Chenard A.A. et al.,1993].
Прогностически значимые аритмии у больных c мышечной дистрофией Дюшенна могут сочетаться с асимптоматической дисфункцией левого желудочка и аномалиями подвижности сердечной стенки, при отсутствии клиники застойной сердечной недостаточности. Например, в исследованиях Chenard A.A. et al. (1993), у всех пациентов с выявленными желудочковыми аритмиями наблюдались патологические значения отношения времени систолических интервалов (отношение периода предызгнания к времени изгнания левого желудочка) – больше 0,48, а также имелись области дискинезии и акинезии сердечной мышцы. Исходя из вышесказанного, больным с мышечной дистрофией Дюшенна, у которых имеются нарушения ритма, необходимо проводить допплер- эхокардиографическое исследование [Sharma K.R., Mynhies M.A., Robert Y., Miller R.Y., 1993].
Данные допплер-эхокардиографического исследования у больных с мышечной дистрофией Дюшенна показывают, что систолическая дисфункция у данной категории больных впервые появляется в первой декаде жизни. Случаи возникновения патологии после 10 лет крайне редки, а после 14 лет манифестация эхокардиографических признаков заболевания практически не встречается [Карпищенко А.И., 1999]. В отличие от пациентов с ишемическими или гипертоническими заболеваниями, у пациентов с миопатией Дюшенна диастолическая дисфункция не предшествует и не сопутствует систолической, а также не происходит компенсации левожелудочковой дисфункции за счет левого предсердия. Данная категория больных, как правило, имеет предоминантную систолическую дисфункцию [Comi G.P. et al, 1992].
У больных с развернутой картиной эхокардиографических нарушений наиболее часто выявляются гипертрофическая кардиомиопатия (около 55% случаев), дилатационная кардиомиопатия (примерно 25% случаев), а также, значительно реже, встречаются такие нарушения, как дефект межпредсердной перегородки, пролапс митраиссльного клапана и миксома левого желудочка [Adzija D et al.,1994].
Выявить поражение миокарда на ранних стадиях и исследовать сердечно-легочную функцию у детей с мышечной дистрофией Дюшенна позволяет проведение протонно-эмиссионной компьютерной томографии. При этом дефицит перфузии наблюдается у 96% пациентов и дебютирует уже к 6-летнему возрасту. Дефект перфузии распространяется чаще всего от латеральной стенки левого желудочка до передней стенки и/или межжелудочковой перегородки. Худший прогноз в отношении риска возникновения сердечно- легочной недостаточности в ближайшее от проведения исследования время имеют пациенты с дефицитом перфузии более 10% и в возрасте моложе 15 лет [Sharma K.R., Mynhies M.A., Robert Y., Miller R.Y., 1993].
Причиной смерти при прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшенна чаще всего является развитие дыхательной недостаточности вследствие торакодиафрагмальных и респираторных нарушений [Saito K.et al., 2002]
При гистологических исследованиях сердечной мышцы выявляется атрофия мышечных волокон, замещение их интерстициальным фиброзом, умеренная жировая инфильтрация и артериопатия мелких интрамуральных коронарных сосудов [Porter J.D., 1998].
Диагностика плечелопаточно-лицевой дистрофии.
Уровень КФК нормален или слегка повышен, смешанные признаки миопатии-невропатии на ЭМГ и в биоптатах мышц. У больных определяются мутации в хромосоме 4q35. Специфическое для этого локуса генетическое исследование проводят для выявления носительства и в пренатальной диагностике. Ортопедические средства и другие стабилизационные меры могут быть полезны для отдельных больных [Rando T.A., Dziesietnik M.H., Dhawan J. et al., 1997].
Диагностика юношеская псевдогипертрофии Мэбри
Активность КФК повышена. При биопсии мышц - имеются атрофические изменения мышечных волокон, резко выражен липоматоз. Миодистрофию Мэбри дифференцируют с миодистрофией Беккера, тазово-бедренной миодистрофией Лейдена—Мебиуса [Яхно Н.Н., Штульмен Д.Р., Мельничук П.В., 2001].
Диагностика офтальмоплегической формы дистрофии
Молекулярно-генетический анализ
Проводят амплификацию фрагмента ДНК, содержащего исследуемые области тринуклеотидных GCG-повторов в 1-м экзоне гена PABPN1 [Максимова Н. Р. И. А. Николаева М. Н. Коротов Т. Икеучи О. Онодера М. Нишизава С. К. Степанова Х. А. Куртанов А. Л. Сухомясова А. Н. Ноговицына Е. Е. Гуринова В. А. Степанов В. П. Пузырев , 2008; Mirabella M., Silvester G., Rosa G. et al., 2000].
Прямая ДНК-диагностика
С целью быстрой молекулярно-генетической диагностики офтальмоплегической формы дистрофии был внедрен способ прямой ДНК-диагностики с помощью амплификации тринуклеотидного участка гена методом ПЦР и электрофореза в 8% полиакриламидном геле. Подтверждением клинического диагноза офтальмоплегической дистрофии служит обнаружение у больного на электрофореграмме двух различных фрагментов ДНК, один из которых имеет нормальный размер (6 GCG-копий), другой — патологически удлинен и соответствует экспансии GCG-повторов более 8 копий. Обнаружение у клинически здорового человека удлиненного аллеля с более 8 GCG-повторами предполагает пресимптоматическое носительство мутантного гена окулофарингеальной миодистрофии [Евграфов О.В., Макаров В.Б., 1991; Максимова Н. Р. И. А. Николаева М. Н. Коротов Т. Икеучи О. Онодера М. Нишизава С. К. Степанова Х. А. Куртанов А. Л. Сухомясова А. Н. Ноговицына Е. Е. Гуринова В. А. Степанов В. П. Пузырев , 2008; Mirabella M., Silvester G., Rosa G. et al., 2000].
Диагностика конечно-поясной формы Эрба-Рота.
При биохимическом исследовании обнаруживают гиперферментурию, гипераминоацидурию, креатинурию, пентодурию и др., но выраженные в меньшей степени, чем у больных миодистрофией Дюшенна. Уровень креатинфосфокиназы в сыворотке крови таких больных значительно повышен на ранних стадиях, но по мере прогрессирования болезни концентрация снижается до нормальных величин. Содержание КФК повышено, однако не столь резко как при Х-сцепленных псевдогипертрофических формах. В биоптатах скелетных мышц выявляются некротические и регенераторные изменения мышечной ткани, разные размеры мышечных волокон, уменьшение количества мышечных ядер, разрастание соединительной ткани [Бадалян Л.О. , 2008; Вельтищев Ю.Е. и соавт., 1998; Гаусманова - Петрусевич И., 2001; Гехт Б.М., Касаткина Л.Ф., Самойлов М.И., Санадзе А.Г., 1997; Иллариошкин С. Н., Иванова-Смоленская И.А., Маркова Е.Д.. 2002 ]. При ЭМГ-исследовании отмечается первично-мышечный характер поражения. С помощью электромиографии выявляют снижение амплитуды, полифазность биопотенциалов [Зенков Л. Р., Ронкин M. А.. 1991]. Клиническое обследование членов семьи больного, а также электрофизиологическое и биохимическое исследования позволяют выявить малые признаки болезни [Sharma K.R., Mynhies M.A., Robert Y., Miller R.Y., 1993].
Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14
