Этиология офтальмоплегической мышечной дистрофии Кило-Невина.

В 1998 г. изолировали на хромосоме 14q11.2-13 ген поли-(А)-связывающего белка 2 (PAPB2, PABPN1), ответственный за синтез ядерного белка PABP2, служащего фактором полиаденилирования мРНК, и идентифицировали мутацию, заключающуюся в увеличении числа копий тринуклеотидных GCG-повторов в 1-м экзоне гена. В норме ген содержит шесть тандемных копий повторов GCG, а у больных их число достигает до 8—13. В некоторых популяциях экспансия числа тринуклеотидных повторов происходит за счет простого добавления GCG-повторов, в других — вместе с экспансией GCG-повторов происходит GCA-вставка.

Рисунок 1. Рис. 1. А, Б, В. Родословные семей с офтальмоплегической мышечной дистрофии Кило-Невина с результатами ДНК-диагностики [Codere F., Brais B., Rouleau G., Lafontaine E., 2001].

Механизм развития экспансии тандемных повторов при офтальмоплегической мышечной дистрофии до сих пор неясен; высказываются предположения, что он может быть связан с неравным кроссинговером, разновидностью гомологичной рекомбинации, происходящей в зародышевых клетках во время мейоза или иногда митоза.

Также описаны случаи точечной мутации в гене PABPN1 22 и случаи гомозиготного носительства «промежуточного» аллеля гена, имеющего 7 GCG-повторов с аутосомно-рецессивным типом наследования с развитием более тяжелой клинической картины и более ранним дебютом симптомов заболевания [Максимова Н. Р. И. А. Николаева М. Н. Коротов Т. Икеучи О. Онодера М. Нишизава С. К. Степанова Х. А. Куртанов А. Л. Сухомясова А. Н. Ноговицына Е. Е. Гуринова В. А. Степанов В. П. Пузырев , 2008].

Примечание. 6/6; 6/10 — результаты ДНК-анализа на мутацию в гене PABPN1; Закрашенный кружок —обследованные пациенты; закрашенный квадрат — больной с ОФМД, пустой квадрат — клинически здоровый; заштрихованный квадрат — клинически здоровый носитель мутации в гене PABPN1. I, II поколение — умершие родители, III поколение — больные и их сибсы, IV — дети, не достигшие возраста начала заболевания

Этиология конечно-поясной формы Эрба-Рота.

Известно не менее 9-ти локусов, ответственных за прогрессирующую мышечную дистрофию Эрба-Рота. Чаще всего вовлечен локус 15q15-q21.1 [McKusik V., Amberger J., 2003], реже вовлекается один из локусов, расположенных в коротком плече хромосомы 2 [Bashir R. et al., 1994], еще реже заболевание связывают с локусом 13q [Lim L.E., Duclos P., Broux O. et al., 1995].

В международной литературы конечностно-поясные формы обозначаются аббревиатурой LGMD (limb-girdle muscular dystrophy) c указанием типа, например LGMD 1A. Арабской цифрой 1 обозначаются типы с аутосомно-доминантным типом наследования, 2 – аутосомно-рецессивные формы [Шишкин С.С., Н.И. Шаховская, И.Н. Крахмалева, 2002]. Как видно из представленной таблицы 2, конечностно-поясные формы прогрессирующих мышечных дистрофий – это целая группа генетически гетерогенных заболеваний, объединенных общей клинической картиной: прогрессирующая проксимальная мышечная слабость и гипотрофии, симптомы «крыловидных лопаток», «утиной походки», поясничный гиперлордоз. LGMD2A соответствует ювенильной конечностно-поясной форме прогрессирующих мышечных дистрофий Эрба-Рота [Умаханова Р. С. С. Жилина Г. Р. Мутовин, 2005].

Табл.2 Гены, дефекты которых ответственны за возникновение миодистрофии Эрба-Рота (пояснично-конечностная миодистрофия или LGMD) [Умаханова Р. С. С. Жилина Г. Р. Мутовин, 2005].

Экспрессивность генов конечно-поясной формы Эрба-Рота значительно варьирует не только в популяции, но даже в пределах одной пораженной семьи, что, по-видимому, и определяет различную тяжесть и прогрессирование миодистрофического процесса у больных, а также существование относительно доброкачественных или злокачественных форм патологии [Бадалян Л.О., 2008; Вельтищев Ю.Е. и соавт., 1998].

Этиология миодистрофии Дрейфуса-Хогана

В 1990-х годах последовательно были идентифицированы ген эмерина в локусе Хq28, ответственный за Х-сцепленную миодистрофию Дрейфуса-Хогана, и ген ламинов LMNA в локусе 1q21.2, вызывающий аутосомно-доминантную форму, вслед за чем появились многочисленные верифицированные наблюдения обоих генетических вариантов [Бадалян Л. О., Темин П.А., Калинин В.А. и др., 1990; Руденская Г.Е., Тверская С.М., Чухрова А.Л. и др., 2004].

Клиническая общность Х-сцепленной и аутосомно-доминантной форм неслучайна: она обусловлена тесным функциональным взаимодействием ламинов А/С и эмерина - мембранных белков, участвующих в образовании каркаса ядерной оболочки. При общем основном симптомокомплексе клиническая картина обеих генетических форм миодистрофии Дрейфуса-Хогана, особенно аутосомно-доминантной, демонстрирует разнообразие по возрасту начала, темпам прогрессирования, выраженности отдельных симптомов и тяжести болезни в целом, активности КФК, наличию атипичных признаков. Меж- и внутрисемейное клиническое разнообразие отмечалось уже в первых описаниях Х-сцепленной и аутосомно-доминантной миодистрофии Дрейфуса-Хогана вариантов [Бадалян Л. О., Темин П.А., Калинин В.А. и др., 1990].

В международных базах данных зарегистрировано более 100 мутаций гена эмерина и около 200 мутаций LMNA (большинство - при миодистрофии Дрейфуса-Хогана), действительное число мутаций несомненно больше, поскольку не все исследователи регистрируют свои находки в базах данных. Преобладают миссенс-мутации. Преобладающих по частоте («мажорных») мутаций нет, большинство мутаций обоих генов встречаются в единичных семьях, но некоторые описаны неоднократно. К ним относится мутация Arg249Gln в экзоне 4 гена LMNA, выявленная у больных с разными фенотипами. Мутация Arg249Gln возникает de novo, что позволяет предполагать наличие мутационной «горячей точки» в гене LMNA [Руденская Г.Е., Тверская С.М., Чухрова А.Л. и др., 2004]. Так же имеет место мутация Arg377His в экзоне 6 [Мальмберг С.А., Петрухин А. С., Широкова В.И., 2000].

Нормальный биохимический продукт гена эмерин – представляет собой обогащенный аминокислотой (серином) белок, состоящий из 254 аминокислот. Эмерин экспрессируется преимущественно в скелетных, гладких мышцах и кардиомиоцитах; ему принадлежит значительная роль в организации клеточного цитоскелета и везикулярного транспорта. В сердечной мышце эмерин обеспечивает межклеточную адгезию и осуществление контактов между кардиомиоцитами. Типичная мутация представлена делецией гена и приводит к прекращению синтеза эмерина [Крахмалева И.Н., Липатова Н.А., Шишкин С.С. и др., 1999].

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14