Далі балони по конвеєрі надходять у сушильний тунель 11 і просушуються після води, а потім проходять контрольне зважування на автоматичних вагах 12. При зміні маси балони відбраковуються автоматично.
Якщо аерозольні впакування містять у якості пропіленту стиснений газ, то їх контролюють на наявність тиску газу за допомогою манометра. Балони, що не містять газу, відбраковуються автоматично 13. Після цього балони забезпечуються розпилювачами 14, перевірка якості яких здійснюється на спеціальному автоматичному пристрої. За допомогою автоматичного пристосування, що орієнтує, 15 на балони одягаються захисні ковпачки. Автомат 16 маркірує балони (серія, строк придатності й інші дані). Після цього балони надходять на лінію впакування 17,18,19,20 де їх поміщають у піни, додаючи інструкцію із застосування. Потім упаковують у транспортну тару й обандеролюють.
Стандартизація й умови зберігання препаратів в аерозольних упакуваннях
Стандартизація аерозольних упакувань на заводах проводиться відділом технічного контролю відповідно до НТД на даний препарат. Необхідно відзначити, що якість аерозольних препаратів залежить від багатьох факторів і вимагає особливої форми контролю, тому що після укупорки балона неможливо внести зміни до складу препарату.
Стандартизація аерозолів містить у собі кілька видів контролю: органолептичний, фізико-хімічний, хімічний і біологічний контроль (при змісті в складі серцевих глікозидів і ін.).
Внутрішній тиск в аерозольному впакуванні повинне відповідати вимогам приватної статті. Його визначають манометром, клас точності якого повинен бути 2,5. Заповнені впакування перевіряються на міцність і герметичність. Відсоток спорожнювання аерозольного балона аналізують по формулі:
де g = g1 – g3 — маса суміші в балоні, г;
g1 — маса всього впакування із умістом, г;
g2 — маса балона із залишком препарату, г;
g3 — маса порожнього впакування, м.
Визначення середньої маси препарату в одній дозі обчислюють по формулі:
де п — число натискань, зазначене в приватній статті.
Відхилення в дозі допускається не більше ±20% , якщо немає інших вказівок у приватних статтях.
Якісні й кількісні показники контролюються методами аналізу окремих інгредієнтів аерозолю.
Аерозольні балони при транспортуванні мають специфічні умови в порівнянні з існуючими правилами, прийнятими для інших лікарських форм. Варто дотримувати зазначені на впакуванні й у технічній документації умови зберігання (уникати ударів, впливу прямих сонячних променів і високої температури).
Аерозолі впаковують у міцні дерев'яні ящики, якщо препарат має підвищену займистість, для менш небезпечних препаратів допускається транспортна тара з картону.
Нові аерозольні впакування
У зв'язку із триваючою дискусією про шкідливий вплив фторвуглеводородних пропілентів в аерозольних упакуваннях на навколишнє середовище й можливу заборону цих пропілентів ведуться інтенсивні розробки альтернативних упакувань. Роботи спрямовані на створення нешкідливих агентів-витіснювачів (пропілентів), розробку нових методів розпилення, удосконалювання існуючих конструкцій аерозольних упакувань і ін.
У цей час визначилося чотири таких напрямки:
- звичайні аерозольні впакування із пропілентами, не утримуючого фтору: насичені парафінові вуглеводні метанового ряду (пропан, бутан, ізобутан) і стиснені гази (азот, закис азоту, двоокис вуглецю й ін.);
- двокамерні балони, у яких пропілент відділений від продукту й не надходить у навколишнє середовище;
- упакування з механічним розпилювачем насосного типу;
- стисливі полімерні й інші балони.
1. Насичені парафінові вуглеводні в порівнянні із хладонами стабільні у водних середовищах і легше води, тому їх вигідно застосовувати для розпилення препаратів на водній основі. Завдяки невеликій щільності пропану й бутану для заповнення аерозольного балона їх потрібно значно менше, ніж хладону. Однак горючість цих зріджених газів не дозволяє їм суперничати в препаратах на основі органічних розчинників.
Стиснені гази відрізняються від зріджених не тільки агрегатним станом, але й властивостями. Тиск стиснених газів значно менше залежить від температури. Однак тиск у балоні в міру витрати продуктів падає, що може привести до неповного використанню вмісту. Стиснені гази звичайно практично нерозчинні або відрізняються досить обмеженою розчинністю. Тому в останні роки проводяться дослідницькі роботи в області підвищення розчинності стиснених газів.
Кількість стисненого газу, необхідного для видавлювання вмісту впакування, незначно. Тому такі впакування дуже чутливі до витоку газу, викликаною або недостатньою герметичністю, або необережним обігом. Для усунення даного недоліку розроблені аерозольні впакування з розгалуженими або перекидними сифонними трубками, що запобігають видачу препарату в переверненому положенні. Пропіленти цієї групи не горючі, дешеві, не роблять агресивного впливу на металеві й полімерні матеріали.
2. В області створення різних аерозольних упакувань все більше поширення одержує нове впакування, що одержало назву «бар'єрної». Продукт у ній відділений від пропіленту бар'єром, рухливою перегородкою, що запобігає контакт між ними, що різко розширює можливості впакування, тому що виключаються хімічна взаємодія між пропілентом і продуктом, а також надходження пропіленту в атмосферу.
Конструктивно двокамерні аерозольні впакування виконуються в різних варіантах: з поршнем, із вкладишем, із внутрішнім мішечком і ін.
Кількість пропіленту в таких упакуваннях мало. Однак струмінь, видаваний з таких упакувань, недостатньо дисперсна. Для підвищення дисперсності підбирають малов’язкі рецептури, зменшують прохідні перетини отворів і каналів клапанів або вводять дуже малі кількості пропіленту в препарат.
3. Можливим альтернативним аерозольним упакуванням є тара, постачена мікронасосом (механічним пульверизатором). Пульверизатор у вигляді мініатюрного поршневого насоса, що працює від натискання пальцем, нагвинчується на горловину балона (найчастіше скляного). Тонкодисперсний струмінь у таких випадках одержують при сполученні високого гідравлічного тиску, що розвивається насосом, з малим прохідним перетином клапанів (для цього застосовують лазерні технології).
У цей час вартість таких упакувань висока і їхнє застосування економічно ефективно не для всіх препаратів. Для розпилення суспензій з високим змістом твердих речовин, плівкоутворювальних препаратів, пін і інших високов'язких систем подібні насоси непридатні.
4. Стисливі балони виготовляють із еластичних полімерів (поліолефінів, акрілонітрілу, поліефіру, поліуретанових і інших смол). Принцип роботи їх заснований на дії мускульної сили стиску такого балона й видавлюванні продукту через сопло з малим перетином. Такі впакування - найдешевші, однак вони вимагають значних зусиль для приведення їх у дію й роблять грубодисперсні аерозолі.
Всім перерахованим упакуванням властивий один загальний недолік – неможливість досягнення достатнього внутрішнього тиску, порівнянного з тиском, створюваним звичайними аерозольними впакуваннями зі зрідженими пропілентами.
Високодозовані ліпосомні аерозольні фармацевтичні композиції
Винахід може бути використане в медицині для лікування різних захворювань легенів. Композиція містить 12-30 мг/мл циклоспорину А або будезоніду й 130-375 мг/мл фосфоліпіду в надчистій воді. Композиція перебуває в ємності розпилювача. Другий варіант композиції: до близько 21,3 мг/мл циклоспорину А, до близько 160 мг дилауроилфосфатидилхолина/мол початкової концентрації в резервуарі. Третій варіант: до близько 12,5 мг/мл будезонида в до близько 187,5 мг динауроїлфосфатдилхоліну/мол початкової концентрації в резервуарі. Діапазон розміру часток цієї липосомы, обмірюваного по аеродинамічному діаметрі по медіані маси, становить від близько 1,0 мкм до близько 3,0 мкм. Винахід дозволяє одержувати концентровані склади з високими дозами активних речовин, що забезпечує максимальну продуктивність одержуваних на їхній основі аерозольних препаратів. 3 с. і 13 з.п. ф-ли, 13 іл., 2 табл.
ОПИС ВИНАХОДУ
Винахід ставиться до області біохімічної фармакології й медичної хімії. Більш конкретно, справжній винахід ставиться до готових препаративних форм у вигляді високо дозованих ліпосомних аерозолів різних фармацевтичних препаратів, включаючи циклоспорин A і будезонід.
Багато різних захворювань легенів успішно лікуються із застосуванням аерозольних систем доставки лікарських засобів, використовуваних для їхнього нанесення безпосередньо на область легенів. Для доставки подібним шляхом розроблені різні пристрої (наприклад, інгалятор з відміряємою дозою й інгалятор для сухого порошку). Струминні розпилювачі використовувалися в клінічних умовах для аерозольної доставки розчинних у воді ліків і ультратонких суспензій, однак, їхнє застосування з нерозчинними у воді гідрофобними з'єднаннями обмежено.
Розробка ліпосомних препаративних форм, сумісних з аерозольною доставкою, дозволяє струминному розпилювачу доставляти додаткові лікарські засоби. Застосування ліпосом для аерозольної доставки має багато переваг, що включають водну сумісність, уповільнене вивільнення в легенів, що дозволяє підтримувати рівень терапевтичної дози, і крім того, ліпосоми сприяють внутрішньоклітинній доставці, зокрема, до альвеолярних макрофагів.
Ефективність локалізованої, місцевої терапії із застосуванням аерозолів визначається по кількості лікарського засобу, доставленого на ділянку захворювання в обсязі легенів, і існує кілька різних ключових параметрів, які визначають кількість доставки, такі як терапевтична ефективність аерозольної готової препаративної форми. Наприклад, важливими змінними є різні конструкції й варіанти розпилювачів, умови роботи (наприклад, швидкість потоку) і присутність допоміжного устаткування (трубок, з'єднань, пристосування для рота, маски на особу і їм подібні). Таким чином, ефективність виходу аерозолю може бути підвищена шляхом відповідного доповнення до підходящого розпилювача. Невідповідні додаткові пристрої й/або недосконалі параметри можуть негативно відбиватися на інгаліруемих дозах, ділянках доставки й впливати на терапевтичний результат.
Лікарські препарати також є критичним чинником регулювання ефективності виходу аерозолю й аеродинамічних властивостей комплексу лікарського засобу-ліпосоми. Виявлено, що ефективність виходу комплексу лікарський засіб-ліпосоми може бути підвищена шляхом використання ліпосом, отриманих при низьких температурах фазового переходу (див. Waldrep et al., J. of Aerosol Med. 7:1994 (1994) і Waldrep et al., Int'l J. of Pharmaceutics 97: 205-12 (1993)). Додатковий спосіб підвищення виходу аерозольного комплексу лікарський засіб-ліпосоми складається в підвищенні концентрацій лікарського засобу й фосфоліпідів у резервуарі. Розпилення деяких готових препаративних форм із комплексом ліки-ліпосоми при більш ніж 50 мг/мол приводить до засмічення форсунки розпилювача, тоді як порожні готові препаративні форми успішно розпорошуються аж до 150 мг/мол (див. Thomas, et al. Chest, 99: 1268-70 (1991)). Крім того, на експлуатаційні якості аерозолю (вихід і розмір часток) впливають фізико-хімічні властивості, такі як в'язкість і поверхневий натяг. Ці змінні впливають на максимальні концентрації комплексу ліки-ліпосоми з доставкою аерозолю за допомогою струминного розпилювача.
Протизапальні глюкокортикоїди використовуються для лікування астми й інших важких запальних легеневих захворювань протягом уже більше сорока років. Недавно аерозольна глюкокортикоїдна терапія стала використовуватися як один зі шляхів введення. У цей час існує трохи різних, хоча структурно подібних, глюкокортикоїдів з місцевою активністю - наприклад, беклометазон, будезонід, флунізолід, триамцінолона ацетониду і дексаметазону - які підходять для застосування в розпилювачах з відміряною дозою й у розпилювачах для сухого порошку при аерозольному лікуванні астми й інших запальних захворювань легенів. У той час як системні ускладнення, такі як супресія гіпоталамо-гіпофізарної системи, утворення катаракти й інгібірування росту, не є частими ускладненнями при лікуванні астми за допомогою що розпорошуються глюкокортикоїдів, місцеві побічні ефекти у вигляді кандидоза й дисфонии мають місце, що робить необхідним використання додаткових пристосувань. У цей час у Сполучених Штатах не існує глюкокортикоїдних готових препаративних форм, затверджених для застосування розпиленням, хоча ультратонкі суспензії беклометазона й будезоніду застосовуються в Європі й у Канаді.
Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9
