· Наиболее часто выявляемая аномалия хромосом – анэуплоидия (изменение количества хромосом), в основном гиперплоидного характера. Подтверждают роль наследственности в развитии лейкозов семейные, врождённые лейкозы и заболевание лейкозом обоих однояйцовых близнецов. Так, при наличии острого лейкоза у одного из монозиготных близнецов вероятность заболевания другого составляет 25%; в семьях лиц, больных острым лейкозом, риск заболеть повышается почти в 3 раза. Наблюдения показали, что наследственная аномалия обмена триптофана – фактор особого риска возникновения врождённого лейкоза. Риск развития заболевания увеличивают генетические дефекты. Например, при болезни Дауна, анемии Фанкони и иммунодефицитных состояниях лейкозы развиваются в несколько раз чаще, чем в общей популяции. В 1960 г. Новелл и Хангерфорд (Филадельфия) обнаружили, что у больных хроническим миелолейкозом одна пара хромосом почти в 2 раза меньше, чем в норме. Эта укороченная хромосома получила название филадельфийской (Ph'), она входит в состав 22 пары. Однако большинство исследователей считают, что изменение хромосомного набора – не причина, а следствие лейкоза.
Патогенез
Основные патогенетические звенья – изменение синтеза ДНК клеток, нарушение их дифференцировки и выход процесса из-под контроля регулирующих факторов. Общепризнанна моноклоновая теория развития гемобластозов, как и опухолей вообще. Согласно этой теории, лейкозные клетки представляют собой клон – потомство одной мутировавшей клетки. Клоновая теория патогенеза лейкоза рассматривает заболевание как результат пролиферации неконтролируемого клона клеток, утративших способность к дифференцировке и созреванию, постепенно замещающего другие ростки кроветворения. Известно, что мутации происходят почти непрерывно (в среднем в течение каждого часа мутирует одна клетка). У здоровых людей происходит элиминация изменённых клеток благодаря механизмам иммунной системы, реагирующей на эти клетки как на чужеродные. Следовательно, развитие лейкоза возможно при неблагоприятном сочетании воздействия мутагенных факторов и ослабления защитных сил организма.
Патологическая анатомия. Макроскопические проявления различных форм острого Л. сходны между собой, в связи с чем их дифференциация на вскрытии может быть затруднена. При развернутой картине острого Л. костный мозг плоских костей темно-красного, розово-красного цвета, сочный, жировой костный мозг в трубчатых костях замещается лейкозными разрастаниями. В ряде случаев выявляется увеличение селезенки, лимфатических узлов, печени, которое, однако, выражено не столь значительно, как при хроническом Л. Масса селезенки в большинстве случаев в 2–3 раза выше возрастной нормы. Ткань селезенки на разрезе красного цвета, со стертым рисунком, иногда имеются инфаркты, пульпа дает обильный соскоб. Пораженные лимфатические узлы мягкой консистенции розово-красного цвета, не спаяны между собой. Печень, как правило, увеличена незначительно, на разрезе иногда видны мелкие серовато-белые полоски, соответствующие зонам лейкозной инфильтрации. Специфические разрастания часто выявляются в желудочно-кишечном тракте. При значительной распространенности процесса узелковые или диффузные беловатые разрастания лейкозной ткани локализуются в коже, эпикарде, плевре, почках, сердце, внутренних половых органах, а у детей – в вилочковой железе.
В костном мозге, по данным трепанобиопсии, на первых стадиях заболевания скопления бластных клеток являются очаговыми, в достаточном количестве обнаруживаются элементы деятельного костного мозга. Прогрессирование заболевания характеризуется увеличением числа и размеров лейкозных разрастаний, их слиянием, а затем диффузной инфильтрацией ткани костного мозга. Лейкозная инфильтрация ткани селезенки и лимфатических узлов сопровождается уменьшением размеров и числа фолликулов вплоть до полного их исчезновения. Лейкозная инфильтрация также может быть обнаружена в желудочно-кишечном тракте, легких, печени, сердце и др.
Закономерности развития лейкозного процесса и сопутствующие ему вторичные изменения сходны при различных формах острого Л. Однако патоморфология некоторых форм имеет довольно выраженные особенности. Так, при остром мегакариобластном лейкозе выявляется большое количество атипичных мегакариоцитов и мегакариобластов, которые диффузно рассеяны в тканях различных органов, а местами образуют скопления
Дифференциальный диагноз
Дифференциальный диагноз лейкоза прежде всего проводят с лейкемоидной реакцией, возникающей в ответ на такие заболевания, как сепсис, тяжёлые формы туберкулёза, коклюш, опухоли и др. В этих случаях в периферической крови обнаруживают гиперлейкоцитоз, но в лейкограмме преобладают зрелые клетки и лишь изредка появляются единичные миелоциты, не бывает «лейкемического зияния». В пунктате красного костного мозга нет выраженного омоложения клеток. Изменения исчезают по мере выздоровления от основного заболевания.
В дифференциальной диагностике острого лейкоза и агранулоцитоза, гипопластической анемии, тромбоцитопенической пурпуры, коллагеновых заболеваний, инфекционного мононуклеоза главными критериями служат результаты цитологического исследования красного костного мозга. У нашего больного на момент поступления количество бластов в периферической крови составляло 12%, а в пунктате костного мозга – 72%.
Дифференциальный диагноз проводят также с инфекционным мононуклеозом, для которого характерно, как правило, острое начало с высокой температурой тела, интоксикацией, болезненностью увеличенных лимфатических узлов. Установить правильный диагноз помогает микроскопическое исследование тонких окрашенных мазков крови. Кроме того, при инфекционном мононуклеозе отсутствуют анемия и тромбоцитопения,
Острый лейкоз с панцитопенией без бластных клеток в крови следует дифференцировать с апластической анемией и так называемым остеопластическим раком – тотальном метастатическом поражении костного мозга. Диагноз уточняют результаты пункции костного мозга (обнаружение при остром лейкозе бластных клеток), а также трепанобиопсии.
Иногда возникает затруднение в дифференциальной диагностике острого лейкоза и иммунного лизиса, приводящего к анемии, тромбоцитопении и нейтропении, к панцитолизу. Иммунный панцитолиз сопровождается выраженным геморрагическим синдромом и вялотекущими осложнениями инфекционной природы, обусловленными нейтропенией. В крови могут появляться бласттрансформированные лимфоциты, которые ошибочно, особенно в толстом мазке, можно принять за бластные клетки. Однако в материалах пункции и трепанобиопсии при иммунном лизисе в отличие от острого лейкоза костный мозг полиморфен, в нем содержится немало мегакариоцитов и отсутствуют типичные бластные клетки, пробы на антитела к эритроцитам и тромбоцитам положительны.
Диагноз и его обоснование
Клинический диагноз:
Острый лимфобластный лейкоз, common-тип, первично-активная фаза, период выраженных клинико-гематологических проявлений. CNS-негативный
· Основной клинический диагноз выставлен на основании:
1) истории развития заболевания:
Дебют заболевания в начале октября 2009 года (фебрилитет, слизистое отделяемое из носа). 13.10.2009 года – закрытый перелом левой лучевой кости (костно-суставной синдром). С данных суток постоянный субфебрилитет, с эпизодами подъёма температуры до 39 С, без катаральных явлений. 21.10.2009 года ребенок был госпитализирован ЦРБ (так как мальчик гостил у бабушки в Рыбной слободе). В стационаре больному был назначен Цефтриаксон, 22.10.2009 на коже туловища и конечностей появилась сыпь без зуда, антибиотик был отменен. Был назначен Фенистил-без положительной динамики.
24.10.2009 года ребенок госпитализирован в педиатрическое отделение. Диагноз системное заболевание крови был выставлен на основании ОАК от 26.10.09 года, когда впервые были обнаружены бластные клетки (12%).
26.10.2009 года ребенок переведен в онкогематологическое отделение ДРКБ.
2) данных объективного обследования:
Кожа бледная, сухая (анемический синдром). Микрополиадения, пальпаторно – печень +4 см из-под края реберной дуги. (гиперпластический синдром)
3) данных физических и инструментальных методов исследования: (анемический синдром, гиперпластический синдром)
· Общий анализ крови (26.10.2009) – день поступления
Заключение: бластные клетки 12%, бластный криз, анемия, тени Боткина-Гумпрехта, лимфоцитоз, СОЭ ускоренное.
· Общий анализ крови (15.11.2009) – 8 день лечения
Заключение: на 8 день лечения отсутствуют бластные клетки в периферической крови, лимфоцитоз, лейкопения, увеличение HB и Er
· Общий анализ крови (17.12.2009) – 33 день лечения
Заключение: отсутствие бластных клеток, улучшение картины красной крови в динамике (увеличение HB и Er), лейкопения
· УЗИ ОБП (26.10.2009)
Заключение: увеличение правой доли печени (97 мм), селезенка увеличена (77*43 мм) – гиперпластический синдром.
· Миелограмма 26.10.2009 (при поступлении)
Пунктат костного мозга среднеклеточный. т Тотальный бластоз. Бласты небольшого и среднего размера, с высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением. Ядра круглые без нуклегол. В цитоплазме отмечается небольшая вакуоляризация. Миелопероксидаза – отрицательная в 99% бластных клеток. Мегакариоциты – не обнаружены. Бластных клеток 72%
· Миелограмма 17.12.2009 (33 день лечения)
Пунктат костного мозга гипоклеточный. Сужен миелоидный росток. В эритроидном ростке признаки дисэритропоэза. Лимфоцитоз. Мегакариоциты в достаточном количестве. Бластных клеток 0.5%
Таким образом, к 33 дню достигнута клинико-гематологическая ремиссия.
· Цитохимический анализ 26.10.2009: О.лимфобластный лейкоз,
common-тип.
CNS-негативный.
План лечения больного
Этапы лечения: индукция (достижение) ремиссии, консолидация (закрепление) ремиссии, поддерживающая терапия. Задача своевременной терапии состоит не только в том, чтобы добиться ремиссии, но и в том, чтобы максимально её продлить и увеличить продолжительность жизни больного. Поскольку в период становления ремиссии в организме ребёнка сохраняется большое количество лейкозных клеток, необходима поддерживающая терапия. Однако ни интенсивная, ни поддерживающая терапия у большинства больных не в состоянии сдержать прогрессирование процесса, поэтому оправдана периодическая интенсификация лечения – реиндукция.
Медикаментозные и физиотерапевтические назначения
· Специфическая химиотерапия, направленная на достижение и закрепление ремиссии заболевания.
На день курации 17.12.2009 (33 день лечения по ALL-BFM-2000: Protokoll I (PRED)) ребенок получает:
PRE 60 mg/m2/d=30 mg (по схеме)
VCN 1.5 mg/m2/d=0.76 mg (получил 4 дозы)
DNR 30 mg/m2/d=15 mg (получил 4 дозы)
ASP-C 5000 E/m2/d=2500 E (получил 8 доз)
· Сопроводительная поддерживающая терапия, проводимая для снижения интоксикации при лизисе опухолевого субстрата и уменьшения побочных токсических эффектов химиопрепаратов.
Инфузионная терапия: (уменьшение интоксикации)
Rp.: Sol. Glucosae 5% – 600.0
Sol. Natrii chloride 0.9% – 400.0
Sol. Natrii hydrocarbonati 4% – 50.0
S. Вводить внутривенно со скоростью 16 кап/мин
· Заместительная терапия при угрожающейтяжёлой анемии
27.10.2009 и 19.11.2009 перелита эритроцитарная масса, рентген-облученная, по 100 мл, капельно
Основные принципы цитостатической и вспомогательной терапии
Основополагающим принципом терапии острых лейкозов является применение цитостатических препаратов в адекватной дозе и за определенный отрезок времени с целью как можно более быстрого и полного уничтожения лейкемического клона. Второе принципиальное положение заключается в необходимости использования полноценной вспомогательной терапии – выхаживания больных в период миелотоксического агранулоцитоза, аплазии костного мозга. Вспомогательная терапия подразделяется на два основных направления – профилактику осложнений и их лечение.
К основным профилактическим мерам относят
1) обеспечение сосудистого доступа
2) профилактику синдрома массивного лизиса опухоли – водная нагрузка, форсированный диурез, аллопуринол – особенно при гиперлейкоцитозах;
3) профилактику флебита, если не используется центральный венозный катетер (обеспечение правильного введения цитостатических и других препаратов);
4) профилактику тошноты и рвоты;
5) профилактику геморрагических осложнений с помощью заместительных трансфузий тромбоцитов (при нормальной температуре тела их уровень в периферической крови должен быть не менее 20*109/л, при ее повышении – 30*109/л);
6) профилактику анемического синдрома – заместительные трансфузии эритроцитной массы (следует иметь в виду, что в отсутствии признаков кислородной недостаточности – одышки при нагрузке, выраженной тахикардии, головных болей, головокружений, обморочных состояний при содержании гемоглобина 75 – 80 г./л не требуются трансфузии эритроцитов)
7) профилактику электролитных нарушений (особенно на фоне применения калийвыводящих препаратов – амфотерицин В, мочегонные)
8) профилактику коагуляционных нарушений (викасол для внутривенного введения – на фоне длительного применения бета-лактамных антибиотиков, угнетающих нормальную флору кишечника и изменяющих, соответственно, метаболизм витамина К, свежезамороженная плазма и постоянная инфузия гепарина при гиперкоагуляционных состояниях);
9) профилактику инфекционных осложнений (селективная деконтаминация, желательно направленного действия в соответствии с результатами посевов флоры кишечника и полости рта, обработка полости рта, санитарно-гигиенические мероприятия.
Лечение осложнений, возникающих в период миелотоксической депрессии кроветворения, требует гораздо больших затрат, нежели их профилактика. К наиболее опасным осложнениям относятся различной степени тяжести инфекции (лихорадка неясного генеза, локальная инфекция, распространенная инфекция, сепсис). Практически у 80–90% больных острыми лейкозами в период индукции ремиссии возникают те или иные инфекционные осложнения.
Самое грозное осложнение цитостатической терапии – угнетение костномозгового кроветворения, вследствие чего у больных развиваются такие инфекционные осложнения, как пневмония, энтеропатия, язвенно-некротический стоматит, гнойный отит и др. В этот период необходимо проводить интенсивную заместительную терапию, применять антибиотики широкого спектра действия и витамины. При глубокой миелодепрессии с целью профилактики инфекционных осложнений больного помещают в отдельную палату или бокс, где создают условия, максимально приближенные к стерильным. Персонал соблюдает те же правила асептики и антисептики, что и в операционных блоках. Главный принцип лечения всех инфекций – эмпирическая поэтапная антибиотикотерапия с обязательными предварительными бактериологическими исследованиями для дальнейшего изменения спектра используемых антибиотиков уже в соответствии с результатами посевов. Геморрагический синдром представлял угрозу лишь на первых этапах химиотерапии ОЛ. С появлением заместительной терапии тромбоцитами он занимает скромное место (10–15%) в перечне наиболее тяжелых осложнений. В нашей стране в начале девяностых годов, по результатам многоцентрового исследования по лечению острых миелоидных лейкозов, геморрагические осложнения послужили причиной смерти у 50% больных, умерших в период индукции ремиссиию
В процессе разработки находится новый метод воздействия на лейкозный клон – иммунотерапия, заключающаяся в максимальной мобилизации иммунной системы организма больного с целью устранения иммунологической инертности организма по отношению к лейкозогенному агенту. Используют методы активной иммунотерапии, основанные на введении гуморальных иммунных факторов (плазмы, Ig), и методы адаптивной иммунотерапии, состоящей во введении в организм иммунокомпетентных клеток донора (введение иммунных лимфоцитов, трансплантация красного костного мозга). По характеру методы иммунотерапии могут быть и специфическими, когда для стимуляции иммунного ответа применяют другие антигены, например вакцину БЦЖ и противооспенную вакцину. Рациональные схемы иммунотерапии пока ещё находятся в стадии разработки.
Лечение больных острым лейкозом представляет значительные трудности: оно всегда длительное, нередко чревато тяжёлыми осложнениями. В связи с этим лечение необходимо проводить в специализированных отделениях при полном взаимопонимании врача и родителей больного ребёнка. Достижения последних лет в лечении острого лейкоза позволяют существенно продлить жизнь ребёнка, а у отдельных больных – добиться полного выздоровления.
Профилактика
Первичная профилактика острого лейкоза не разработана. При достижении ремиссии необходима поддерживающая и противорецидивная терапия. Ребёнок подлежит наблюдению педиатра и онкогематолога. Необходим чёткий контроль за показателями крови. Не рекомендуют проводить физиотерапевтические процедуры и изменять климатические условия. Профилактические прививки проводят с учётом эпидемической ситуации по индивидуальному календарю.
Диспансеризация и реабилитация
Больным острым лейкозом, находящимся под наблюдением врача амбулатории, систематически (ежемесячно) проводят развернутый анализ крови, включающий определение содержания тромбоцитов и ретикулоцитов.
На первом году ремиссии стернальную пункцию осуществляют 1 раз в месяц, в дальнейшем – 1 раз в 3 месяца. При подозрении на рецидив (изменение показателей крови, появление в крови бластных клеток, увеличение лимфатических узлов, лихорадка, болевой синдром) необходимы срочное исследование костного мозга и госпитализация больного.
В отношении больных лейкозом медперсонал обязан строго соблюдать требования деонтологии. Задачей врача является убеждение больного (или родителей, если болен ребенок) в необходимости продолжения интенсивного цитостатического лечения по схеме в период полной ремиссии, проведения пункций (люмбальной, стернальной). С большой осторожностью следует информировать больного о показателях его крови. Учитывая тяжесть и длительность полихимиотерапии, возможность осложнений, необходимо стремиться настроить больного оптимистически, ориентируя его на необходимость систематического проведения обследований и курсов лечения.
Страницы: 1, 2, 3
