1.3 Фармакологическая характеристика селенсодержащих соединений
Биологические функции селена огромны. Антиоксидантные свойства селена определяют перспективность использования препаратов микроэлемента при оксидантном стрессе. Окислительное повреждение тканей играет ключевую роль в развитии многих заболеваний: атеросклероза, ишемической болезни сердца, диабетических ангиопатий, нейродегенеративных и аутоиммунных заболеваний, рака, лучевой болезни [129, 130, 131, 132], псориаза [134], ожогов [135], катаракты [136, 137] и др. Для фармакологической коррекции окислительного стресса широко используются антиоксиданты различной химической природы. По мнению В.Г Зайцева, О.В. Островского, В.И. Закревского наибольшие перспективы клинического применения имеют представители групп катализаторов и ловушек радикалов. Антиоксиданты – катализаторы не расходуются в ходе защитных реакций, а значит, могут быть использованы в существенно меньших дозах, чем АО других групп. Их эффект в организме будет сохраняться более длительное время, а вероятность побочного действия у них гораздо меньше. Кроме того, пока нет данных о возможности проявления АО данной группы прооксидантного действия в условиях близких к физиологическим. Наибольшие перспективы в медицинском применении имеют имитаторы глутатионпероксидазы, к которым относят селенсодержащие соединения. Известно, что ГП катализирует превращение опасных для организмов гидропероксидов (ROOH) и Н2О2 в инертные гидроксисоединения (RОН) и воду соответственно при участии глутатиона. Глутатионпероксидаза – первый селеносодержащий фермент, найденный в организме млекопитающих. Фермент не обладает строгой специфичностью по отношению к перекисям и нуждается в качестве кофактора в глутатионе, который в ходе ферментативной реакции подвергается окислению:
Н2О2 + 2GSH → H2O + GSSG
ROOH + 2GSH → ROH + H2O + GSSG
В этой реакции электрон переносится на перекись не с восстановленного глутатиона, а с селенола, который при этом переходит в селенистую кислоту, а затем последняя регенерирует в селенол восстановленным глутатионом. Имитаторы ГП эффективны в основном для снижения интенсивности ПОЛ [81].
Изучение терапевтического влияния селена на течение экспериментального инфаркта миокарда у крыс позволило чётко установить его благотворное действие [Кактурский Л.В., 1986]. Заживление инфаркта миокарда продемонстрировано в эксперименте на крысах, у которых инфаркт воспроизводили лигированием венечной артерии (120 животных). В течение недели после инфаркта крысам подкожно вводили водный раствор селенита натрия из расчёта 30 мкг/кг в сутки. Для потенцирования эффекта селена одновременно внутримышечно вводили α-токоферол в дозе 50 мг/кг в сутки. Крыс забивали через 2 ч, 1, 3, 7, 14, 30 суток. У леченых крыс отмечено уменьшение зоны инфаркта миокарда, особенно выраженное в ишемической стадии (4,52% против 31,7% в контроле, р<0,001). Величина зоны инфаркта коррелировала с уровнем перекисного окисления липидов в этой же зоне, определявшимся хемолюминисцентным методом. Гистостереометрически показано ускорение созревания гранулоцитарной ткани у леченых животных. Это выражалось увеличением числа клеток фибропластического ряда и уменьшением доли сегментоядерных лейкоцитов. Во внешней зоне инфаркта в отличие от контроля под влиянием селена отмечены нормальная активность оксидоредуктаз, а также сохранность ультраструктурной организации кардиомиоцитов, т.е. отмечен протективный эффект селена на кардиомиоциты на гисто- и ультраструктурном уровне. Сформированная на 30-е сутки постинфарктная зона у нелеченых животных имела рыхлое строение, а у крыс, получавших селен, - компактное строение со значительным содержанием мышечных элементов.
Из приведённых данных видно, что незначительное понижение селенового статуса ведёт к тяжелым нарушениям сердечно-сосудистой системы. В экспериментах показано, что процент постишемического восстановления механической функции сердца в группе с добавлением селена выше, а показатели дегенерации ткани вследствие ишемии ниже по сравнению с контролем.
30-летние исследования А.Н. Кудрина и соавт. убедительно доказывают, что селенит натрия можно рассматривать в качестве регуляторного элемента жизнедеятельности клеток. Авторами показана выраженная эффективность селенита натрия при инфаркте миокарда. Наибольшее торможение ПОЛ и протекторное действие на мембраны кардиомиоцитов обнаружила комбинация селенита натрия и α-токоферола вследствие потенцирования эффектов. Под влиянием этих ингибиторов ПОЛ динамика выздоровления ускорялась при уменьшенных размерах рубца за счёт ограничения поражения миокарда в околоинфарктной зоне. Кроме того Кудриным и соавторами получены данные согласно которым селенит натрия и органические соединения селена способны устранять различные формы аритмий и смертельную фибрилляцию сердца, вызаваемую хлоридом кальция и гистамином. Авторы делают заключение, что селенит натрия, α-токоферол, убихинон и особенно их комбинации являются главной антиоксидантной системой организма, защищающей его от мембранной патологии при ишемии, гипоксии, ионизирующем излучении, интоксикации ССl4, дистрофии [4, 138, 139].
По данным С.М. Николаева селенит натрия предохраняет миокардиальные клетки от разрушения, ограничивает периинфарктную зону, уменьшает размеры рубцов [3]. М.Д. Савиной и А.Н. Кудриным выявлен антиаритмический эффект селенита натрия на экспериментальных моделях аритмий [4]. Т.А. Венцславская и д.р. изучали эффекты препарата пипередин-этил-селенофена при экспериментальной аритмии сердца. Антиаритмическая активность сравнивалась с изотином (верапамил). Выявлено противоаритмическое действие вещества. Было установлено, что изоптин и пипередин-этил-селенофен, применённые в дозе 1 мг/кг для лечения нарушений ритма сердца, вызванных кальция хлоридом в дозе 125 мг/кг, вызывают во всех случаях лечебный эффект. При этом пиперидин-этил-селенофен восстанавливает ритм и его регуляторные механизмы значительно быстрее, чем изоптин. Выявлено кардиопротекторное действие селена на модели хронической нагрузки железом у мышей [140].
В эпидемиологических исследованиях отмечена обратная корреляция между уровнем селена в плазме и риском развития коронарной болезни сердца и атеросклероза. Снижение уровня селена в плазме коррелировало с увеличением свертываемости крови и повышением синтеза предшественников агрегации – эйкозаноидов, таких как тромбоксан А2 и лейкотриены [141].
Селен оказывает влияние на биосинтез простагландинов. Отмечено значительное увеличение времени свертывания крови у людей, потреблявших ежедневно 700 мкг селена в виде селенита натрия в течение 6 недель [142]. Другой аспект влияния селена на метаболизм простагландинов – защита простагландиндегидрогеназы, ключевого фермента деградации простагландинов. При нормобарической гипероксии, активность этого фермента снижается, благодаря чему наблюдается сосудосуживающий эффект. Такая защита может быть осуществлена введением в диету крыс витамина Е в дозе 600 МЕ/кг (сохраняется около 50% активности простагландиндегидрогеназы ткани лёгких при кислородной экспозиции) или селена в дозе 100 мкг/кг массы тела [143].
Показано, что эндотелиальные клетки с высоким содержанием селена не ингибируют агрегацию тромбоцитов в присутствии ацетилсалициловой кислоты [144].
Б.И. Левшин выявил нормализующее влияние селенита натрия, селенофена 5, селенофена 6, на изофермент ЛДГ5 и общую активность ЛДГ сыворотки крови. Препараты селена оказывают положительное влияние на показатели белкового, жирового и углеводного обмена при токсическом гепатите. Лечебно-профилактическое введение селенита натрия способствует некоторому ускорению регенерационных процессов в печени после её прижизненной частичной экстирпации, о чём свидетельствует более быстрое нарастание и увеличение содержания гликогена в печени [139, 145, 146, 147]. К.О. Шарипов выявил влияние органических производных селена в регуляции антиокислительных процессов в печени при экспериментальном токсическом гепатите [148].
Установлено, что при острых инфекционных заболеваниях уровень селена в сыворотке крови снижен. При этом отмечено, что максимальное снижение уровня селена отмечается у больных в тяжёлом клиническом состоянии [81, 149]. Показано, что одновременное обогащение рациона животных селенсодержащими дрожжами и витамином Е оказало стимулирующий эффект на В-систему иммунитета, выражающийся в увеличении количества антителобразующих клеток, и на митогенную активность Т-лимфоцитов. Иммуномодулирующий эффект соединений селена относят за счёт функции глутатионпероксидаз, которые обеспечивают восстановление гидроперекисей и других продуктов свободнорадикальных реакций и регулируют выход липоксигеназных и циклооксигеназных метаболитов арахидоновой кислоты [150, 151, 152].
Селен оказывает влияние на репродуктивную функцию. У всех изученных видов животных дефицит селена вызывает нарушение воспроизводительной функции. При дефиците селена самки крыс приносят всего 1-2 нежизнеспособных детёныша. Из всех органов яички содержат наибольшее количество селена. У сельскохозяйственных животных при применении добавок селенита натрия увеличивается рождаемость, улучшается выживаемость молодняка, снижается частота бесплодия. При дефиците селена течка, овуляция, оплодотворение и раннее развитие плода у овец протекают нормально, но на 3-4 неделе суягности эмбрионы погибают [153, 154, 155, 156].
Установлено, что половые гормоны, СТГ и эритропоэтин влияют на распределение селена в элементах крови. Процесс перераспределения селена под действием половых гормонов сопровождается изменениями иммунологических показателей крови [81, 156, 157, 158].
У селена описано радиопротекторное действие. Снижение уровня селена в сыворотке крови является характерной реакцией организма на облучение. Дополнительное введение неорганических соединений селена, в частности селенита натрия, с водой животным, подвергнутым облучению, приводило к увеличению средней продолжительности жизни и в значительной степени уменьшало частоту возникновения радиационно-индуцированных опухолей по сравнению с таковой у облучённых животных, не получавших селен [129, 130, 131, 132].
Препарат «Селена», получаемый из дрожжей и содержащий селен 100 мкг/таб. используется в качестве радиозащитного средства. Он обладает способностью уменьшать стимулирующее действие CCl4 на перекисное окисление липидов, снижает достоверно перекисное окисление липидов в 1,5 раза, одновременно повышает уровень активности супероксиддисмутазы в 3 раза, статистически достоверно не изменяет уровень активности каталазы, повышает уровень селена в печени [159].
Роль селена при онкологических заболеваниях значительна. Противоопухолевая активность соединений селена пропорциональна их каталитической активности. Установлено, что в ряду различных соединении селена наибольшая активность наблюдается у селенотрисульфида глутатиона. Это соединение было запатентовано в качестве канцеростатического препарата в связи с его высокой цитотоксической активностью по отношению к клеткам карциномы лёгких, аденокарциномы ободочной кишки, меланомы, аденокарциномы молочной железы, глиомы, медуллобластомы, опухольтрансформированных фибробластов и кератиноцитов [160]. Вторым по активности соединением является селенит. Значительное количество работ посвящено изучению антимутагенности селенита натрия [161, 162]. Было сделано предположение, что высокие уровни селена в рационе животных могут стимулировать репарацию повреждённой ДНК, вызываемую канцерогеном [163, 164, 165].
Также есть данные об антиканцерогенном действии фармакологических доз селена. В сороковых годах 20 в была установлена его защитная роль в отношении химически индуцированных опухолевых клеток [166, 167], а в шестидесятых годах появились первые результаты, свидетельствующие об обратной связи между уровнем обеспеченности селеном населения и показателями смертности от онкологических заболеваний. Специфической особенностью онкологических заболеваний является накопление селена опухолью за счёт уменьшения его концентрации в мозге, сердце и мышцах. Расчёт коэффициента корреляции между величиной смертности и уровнем селена в сыворотке крови показал наличие обратной корреляции для лимфом, рака желудочно-кишечного тракта, лёгких, молочной железы, толстой и прямой кишки, печени. В большинстве исследований отмечалось, что высокие дозы селена снижают частоту развития опухолей в значительном числе случаев более чем на 35%. Клинические исследования в США показали, что у пожилых людей потребление селена снижает риск раковых заболеваний на 65% [168, 169, 170].
Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20
