За молекулярним механізмом дії на мікробну клітину антибіотики поділяють на групи залежно від мішені в бактеріальній клітині:
порушують синтез клітинної стінки бактерій — пеніцилін, ристоміцин, ванкоміцин, новобіоцин; тому вони більш активні щодо молодих клітин, які ростуть, і не діють на клітини, що перебувають у стадії спокою. Порушуючи синтез пептидоглікану, вони сприяють перетворенню нормальної бактеріальної клітини на L-форму. При видаленні антибіотика мікробна клітина, якщо вона не загинула, з L-форми знову перетворюється на нормальну, що призводить до рецидиву (повернення клінічних ознак хвороби) інфекцій;
порушують синтез білків у бактеріальній клітині на рівні 70S рибосом — тетрацикліни, макроліди, левоміцетин;
пригнічують синтез білків у бактеріальній клітині п одночасно порушують трансляцію генетичного коду — аміноглікозиди;
пригнічують синтез нуклеїнових кислот у бактеріальній клітині та клітинах макроорганізму, трансляцію ДНК — актиноміцини; пригнічують реплікацію ДНК — міаміцин; синтез ДНК — брунеоміцин, рубоміцин; інактивують РНК-полімеразу — рифампіцин, ДНК-гірази (фермент, що упорядковує просторову структуру ДНК у бактеріальній клітині) — хінолони;
порушують цілісність цитоплазматичної мембрани — протигрибкові, полієни руйнують вегетативні клітини патогенних грибів, але не діють на їх спори.
Після визначення хімічної структури більшості антибіотиків було зроблено спроби здійснити їх хімічний синтез. Левоміцетин отримують лише хімічним способом — синтетичний антибіотик, а виробництво хімічним синтезом пеніциліну, граміцидину виявилось економічно недоцільним.
Розроблено методи вдосконалення властивостей природних антибіотиків частковою зміною хімічної структури їх. Так було отримано напівсинтетичні антибіотики. Особливо великих успіхів досягнуто в отриманні напівсинтетичних пеніцилінів та цефалоспоринів — найбільш уживаних антибіотиків [21].
Бензилпеніцилін (відомий під назвою пеніцилін) був отриманий шляхом приєднання бензильної групи до ядра молекули природного пеніциліну (6-амінопеніциланової кислоти — 6-АПК). Бензилпеніцилін має сильну хіміотерапевтичну активність, малотоксичний. Недоліком його є вузький спектр дії, чутливість до пеніцилінази (ферменту бактерій, який руйнує його молекулу), втрата активності в кислому й основному середовищі (руйнується в травному тракті). Шляхом заміни бензильної групи на молекулу іншої органічної сполуки отримано сотні напівсинтетичних пеніцилінів. Саме так отримали пеніциліни, стійкі до пеніцилінази, — метицилін, до кислої реакції шлункового соку — оксацилін, амоксил, ампіцилін. Напівсинтетичні пеніциліни — активні до грампозитивних і грамнегативних мікробів, тобто мають широкий спектр дії.
Цефалоспорини продукуються грибами роду Cephalosporium. Основним структурним компонентом його молекули є 7-аміно-цефалоспоринова кислота, яка за структурою схожа на 6-АПК. Базовим препаратом є цефазолін — бактерицидний препарат широкого спектра дії, стійкий до пеніцилінази, але він виявився малоактивним до менінгокока, синьогнійної палички, бактероїдів. Зміною хімічної структури отримано цефалоспорини II, III і IV поколінь.
Цефалоспорини II покоління (цефаклор, цеамандол, цефокситин, цефуроксим) більш активні до грамнегативної мікрофлори, у тому числі й бактероїдів, ешерихій, клебсієл, протеїв, але менш активні до стафілококів та стрептококів.
Цефалоспорини III покоління (цефотаксим, цефоперазон, цефтазидим, цефтриаксон) мають широкий спектр дії на грам-негативні бактерії, зокрема на гемоглобінофільну паличку, нейсерії, ентеробактерії, синьогнійну паличку, збудника бореліозу (спірохету, що спричинює хворобу Лайма) [22].
Цефалоспорини IV покоління (цефепім, цемфіром) більш активні щодо ентеробактерій, псевдомонад (синьогнійної палички), грампозитивних коків.
З антибіотиків слід використовувати препарати, які мають високу вибірковість і активність щодо збудника, через що їх називають етіотропними (від грец. aitia — причина і tropos — спрямування), тобто такими, що діють на причину (збудника) хвороби. Вони повинні бути петоксичними для макроорганізму, зберігати антибактеріальну дію в рідинах, тканинах організму, добре всмоктуватися й розподілятися із організмі, забезпечуючи ефективні концентрації в ньому протягом тривалого часу, зберігати стабільність за звичайних умов зберігання.
Успіхи антибіотикотерапії залежать від чутливості збудника до препарату, ефективного способу його введення, форми патологічного процесу, фази захворювання, стану захисних механізмів організму. Антибіотики, найбільш ефективні при певному виді інфекції, до яких чутлива більшість штамів даного збудника, називаються препаратами першого вибору (першого ряду). Препарати другого ряду (альтернативні, від лат. alter — один із двох) призначають тоді, коли препарати першої групи неефективні, або коли штам виділеного збудника найбільш чутливий саме до них. Антибіотики резерву використовують в особливих випадках, коли антибіотики першого і другого ряду виявляються неефективними, спричинюють багато ускладнень.
До основних принципів раціональної антибіотикотерапії належать:
— виділення та ідентифікація збудника, визначення чутливості його до антибіотиків;
— вибір найбільш активного і найменш токсичного препарату;— визначення оптимальних доз і методів уведення антибіотиків в організм хворого для створення в рідинах і тканинах терапевтичної концентрації;
— своєчасний початок лікування й продовження його до повного закріплення терапевтичного ефекту;
— урахування можливості побічної дії антибіотиків, особливо якщо у хворого є індивідуальні порушення функцій внутрішніх органів (печінки, нирок);
— комбінація антибіотиків між собою або з іншими препаратами для підсилення антибактеріального ефекту (найчастіше використовують комбінації пеніцилінів та аміноглікозидів, тетрациклінів та макролідів, пеніцилінів та сульфаніламідних препаратів) [22].
Тривалість курсу антибіотикотерапії залежить від виду збудника, ефективності обраного препарату, стану макроорганізму. Антибіотики, як правило, швидко виводяться з організму, тому їх потрібно вводити кілька разів на добу. Це ускладнює лікування, особливо при ін'єкційному введенні препарату. Зручніше вводити препарати пролонгованої (від пізньолат. prolongatio — збільшити довжину, тобто подовженої) дії. Так, біцилін-1 уводять 4 або 2 рази на місяць, біцилін-2 — 1 раз на 4—6 діб, біцилін-5 — 1 раз на 3 тиж (дітям до 8 років) або 1 раз на місяць (дітям після 8 років і дорослим).
Використання антибіотиків врятувало життя мільйонів людей. Завдяки їм знизились кількість післяопераційних ускладнень, захворюваність і смертність від інфекцій, підвищилась ефективність лікування інфекційних захворювань, збільшився середній вік людини. Разом з тим антибіотикотерапія та антибіотикопрофілактика може призвести до негативних наслідків [27].
Антибіотики здатні формувати алергійний стан. Як правило, при повторному їх уведенні виникають алергійні реакції різного ступеня вираженості: шкірні висипи, дерматит, риніт, розвиток астматичного стану, кон'юнктивіт, але найбільш небезпечними є набряк Квінке (особливо набряк гортані) та анафілактичний шок, наслідком яких може бути смерть, тому перед застосуванням антибіотика проводять шкірні проби або з'ясовують у хворого, чи проявлялися в нього раніше алергійні реакції на антибіотики.
Вживання антибіотиків широкого спектра дії може призвести до дисбактеріозу. Унаслідок пригнічення нормальної мікрофлори активується умовно-патогенна: стафілококи, протей, клостридії (С. difficile), гриби роду Candida, які виявляються стійкими до цих антибіотиків, тому поряд з антибіотиками призначають протигрибкові препарати й вітаміни.
Токсична дія виникає при тривалому застосуванні препаратів. Вона може проявлятися на загальному стані організму (нудота, блювання, зниження апетиту) або справляти органотропну фармакодинамічну дію. Так, тетрациклін уражує печінку, нирки, спричинює гіповітаміноз, подразнення слизової оболонки травного тракту, порушує розвиток кісток, зубів (його не рекомендують призначати дітям до 14 років); левоміцетин уражує кістковий мозок, що призводить до порушення процесу кровотворення; стрептоміцин, гентаміцин уражують вестибулярний апарат і слуховий нерв; цефалоспорини порушують функцію нирок (нефротоксичні); циклосерин, гризеофульвін, поліміксин уражують периферійні нерви й ЦНС. Деякі антибіотики (тетрацикліни, левоміцетин) спричинюють тератогенну (від грец. teratos — виродок, страховисько) дію, що призводить до патології розвитку плода, тому їх не рекомендують вживати вагітним. Вживання бактерицидних препаратів при інфекційних захворюваннях, зумовлених грамиегативною мікрофлорою, унаслідок масової загибелі бактерій і виділення в організм великої кількості ендотоксинів може призвести до ендотоксинового шоку.
Тривале вживання антибіотиків може спричинити пригнічення імунітету.
До негативних наслідків можуть призвести також індивідуальні відхилення обміну речовин у макроорганізмі, порушення функцій печінки, нирок. Так, при хронічному алкогольному ураженні печінки в крові хворого швидко накопичується надлишок антибіотиків, що призводить до токсичної дії їх на орнанізм [4].
Особливо багато ускладнень спричинюють антибіотики при наявності антибіотикорезистентних штамів мікроорганізмів.
Резистентність (від лат. resisto — опірність) — це здатність мікроорганізмів розмножуватися за наявності терапевтичних концентрацій лікувальних препаратів. Резистентні штами мікроорганізмів стали з`являтися відразу після вживання антибіотиків і з часом їх кількість зростає лавиноподібно. Так, у 40-віроки XX ст. штами стафілококів, резистентні до пеніциліну, становили 2—3 %, у 1955 р. — 60—80 %, наприкінці XX ст. — 90— 98 %. Особливо швидко формується резистентність у типових бактерій, повільніше — у нетипових бактерій та інших груп мікроорганізмів: спірохет, рикетсій, хламідій, мікоплазм, грибів, найпростіших.
Резистентність може бути природна й набута.
Природна (видова) резистентність пов'язана з відсутністю "мішені" або з недосяжністю її внаслідок слабкої проникності клітинної стінки. Вона не залежить від первинного контакту з антибіотиками. Так, мікоплазма нечутлива до пеніциліну через відсутність клітинної стінки; бактерії стійкі до протигрибкових препаратів.
Набута резистентність пов'язана зі змінами в геномі бактеріальної клітини. Можливі два варіанти генетичних змін. Один з них пов'язаний з мутаціями у своїх генах, другий — з проникненням у бактеріальну клітину додаткових генів через плазміди й транспозони. Ці гени називаються r-гени (гени резистентності). Один транспозон передає резистентність до одного антибіотика, а оскільки одна плазміда містить кілька транспозонів, то вона може контролювати резистентність до кількох антибіотиків. Так формуються плазміди множинної резистентності у бактерій (R-плазміди). Мікробних клітин, які отримують гени резистентності й піддаються мутації в одній популяції, порівняно небагато, тому резистентні штами формуються внаслідок селекції. Антибіотик знищує чутливі клітини в популяції мікроорганізмів і сприяє розмноженню клітин-мутантів [15].
Вважають, що фонд генів, які зумовлюють антибіотикорезистентність, знаходиться в клітинах продуцентів антибіотиків і зумовлює самозахист цих продуцентів. При тісному контакті патогенних мікроорганізмів з продуцентами антибіотиків у природних умовах (ґрунті, кишках тварин і людей) іде обмін генетичним матеріалом.
Механізми набутої антибіотикорезистентності складні й різноманітні, але можна виділити кілька основних:
1) руйнування молекули антибіотика. Цей механізм лежить в основі формування резистентності до бета-лактамних антибіотиків (пеніцилінів, цефалоспоринів). Резистентні бактерії утворюють ферменти бета-лактамази (наприклад пеніциліназу);
Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9
