Дотепер мова йшла в основному про дофамінові D2-рецептори. Однак ситуація з дофаміновою гіпотезою шизофренії виявилася значно більш складної після появи останньої генерації атипічних нейролептиків, до яких відносяться клозапін (лепонекс), рисперидон, сульпірід оланзапін, сероквель і ін. Як відомо, їх відрізняє дуже висока антипсихотична активність при маловиражених побічних ефектах, зокрема екстрапірамідних. Виявилося, що ці нейролептики зв'язують не тільки дофамінові D2-, D3-, D4-рецептори, але і серотонінові (5-НТ2) адренергічні (1) і навіть холінергічні і гістамінові рецептори [Gerlach J., Peacock L., 1995]. Найбільш виразною мультирецепторною дією володіють клозапін, оланзапін і сероквель (останній не діє тільки на холінергічні рецептори).
Значно великих труднощів представляє вивчення сполук, які відображають обмін дофамина в біологічних рідинах хворих, оскільки суперечливість отриманих результатів може бути обумовлена як гетерогенністю самої шизофренії, так і впливом численних факторів, що діють в організмі хворого.
Сучасний варіант дофамінової гіпотези шизофренії відбиває формування уявлень про можливості дисфункції дофамінергічної системи і розходженнях у функціональному стані окремих її структур. Багато спостережень свідчать про сполучення зниження функції мезокортикального відділу дофамінергічної системи з гіперфункцією її мезолімбічної частини [Davіs К., 1991]. На ультраструктурному рівні показані також різноспрямованість змін синаптичних утворень у межах однієї структури і наявність як дистрофічних, так і компенсаторних змін [2].
Приведені дані про взаємодію антипсихотичних засобів з різними рецепторами нейрохімічних систем мозку показують, що дофамінова гіпотеза шизофренії не може розглядатися ізольованно і правильні припущення про існування загальної нейротрансмитерної теорії, у рамках якої можливий тісний зв'язок і сукупність змін в окремих системах, що ще має бути вивченим. Проте в даний час у цій області маються гіпотези, що позначені як серотонінергічна, гамкергічна й інші.
Прообразом нейротрансмитерних гіпотез були так звані ауто-інтоксикаційні теорії. Розвиток аутоінтоксикаційних теорій був зв'язаний з виявленням в організмі хворих шизофренією різноманітних (білкових, низькомолекулярних) фізіологічно активних (токсичних) субстанцій, що дають нейротропні ефекти [Вартанян М. Е., 1970; Поліщук И. А., 1976; Bergen J. et al., 1960; Frіedhoff A, Van Wіnkle E., 1962; Heath R., Leach В., 1962; Heath R. G. et al., 1965; Frohman Ch. et al., 1971, і ін.]. Протягом наступних 20-30 років у різних лабораторіях світу були виділені з крові, сечі і цереброспинальної рідини хворих шизофренією різні по функціональній активності "токсичні" сполуки. В одних випадках вони пригнічували життєдіяльність біологічних об'єктів, використаних як тест-системи; в інших ці сполуки більш специфічно змінювали нейрональну активність ізольованих клітин мозкової тканини іn vіvo і в культурі іn vіtro; по-третє вони порушували інтегративні форми поводження різних тварин і людини [20]. Сама присутність токсичних факторів у біологічних рідинах хворих шизофренією не викликає сумнівів. Однак залишається неясним, наскільки ці аномальні субстанції причетні до специфічних механізмів патогенезу хвороби. Чи є вони первинними елементами біологічних порушень при шизофренії або цей "токсикоз" виникає внаслідок порушення центральних механізмів регуляції метаболізму (тобто вони вторинні стосовно основної ланки патогенезу хвороби)? Відповіді на ці питання поки немає. Останнім часом показане нагромадження в родинах хворих шизофренією родичів з токсичними факторами в біологічних рідинах організму. Більш того, розподіл родичів, що мають у біологічних рідинах токсичні субстанції, підтверджує істотну роль у їх виникненні спадкоємних факторів, що привертають до розвитку шизофренії. Деякі з виявлених аномальних метаболітів стали надалі використовуватися як біологічні маркери при генетичних дослідженнях.
Існуючої в даний час дофаминовой теорії передували біохімічні теорії, що називалися катехоламіновими [2]. Серотонінова теорія входила в групу теорій індоламінових. До цих теорій примикають концепції, згідно яким розвиток шизофренії зв'язується з порушенням функцій ензиматичних систем, що беруть участь в обміні біогенних амінів. Найбільшу увагу залучають такі ферменти, як МАО, катехоламінтрансфераза (КОМТ), дофамін-β-гідроксилаза й ін. Однак численні спроби установити ті або інші відхилення в їх змісті або зміни їхньої активності в біологічних рідинах організму при шизофренії привели до суперечливих результатів.
Сучасні теорії на відміну від попередніх аутоінтоксикаційних гіпотез відображають зміни насамперед на рівні мозку, тобто є рецепторно-нейрохімічними.
Згідно серотонінової теорії, розвиток шизофренії обумовлений недостатністю серотонінергічної нейротрансмісії [20]. Ця гіпотеза народилася на основі спостережень за психотоміметичною дією диетиламіду лізергінової кислоти (ЛСД), що є блокатором серотонінових рецепторів. Із серотоніновою гіпотезою подібна і норадренергічна гіпотеза, висунута L. Steіn і C. Wіse у 1971 р. Вони припустили, що в основі шизофренії лежить дегенерація норадренергічних нейронів. На появу цієї гіпотези у визначеній мірі вплинули спостереження за ефектами 6-оксидофаміна, що як нейротоксин вибірково уражає норадренергічні нейрони. Автори гіпотези вважають, що дефіцит норадренергічної нейротрансмісії може пояснити не тільки виникнення симптомів гострої шизофренії, але і розвиток дефектних станів і негативних проявів хвороби (втрату енергетичного потенціалу, ангедонию й ін.). Поки доказів первинної норадренергічної дисфункції при шизофренії не існує. Можна лише взяти до уваги дані про те, що один з найбільш сильних антипсихотичних препаратів - клозапін - стимулює норадренергічну активність [20].
Останнім часом підсилився інтерес також до глютамінергічної системи мозку. Припускають, що при шизофренії розвивається дисфункція цієї системи. Цей інтерес обумовлений насамперед психотомічними ефектами фенциклидіна, дія якого зв'язана з впливом на NMDA-рецептори. Цьому відповідають спостереження R. Wazіrі (1996) і E. Lіederman і соавт. (1996), що дозволили зробити висновок, що гліцин у високих дозах може викликати поліпшення в стані хворих шизофренією (особливо у відношенні негативних симптомів і у випадках терапевтично резидентного захворювання). Суть у тім, що гліцин, будучи коагоністом глутаматергічної нейротрансмісії, потенціює NMDA-рецепторну передачу й одночасно гальмує дофамінергічну нейротрансмісію.
У літературі існують припущення про зв'язок шизофренії з гіпоактивністю гамкергічної системи мозку. Однак J. Garbutt і D. Van Kammen (1983), проаналізувавши відповідні матеріали, відзначили що, незважаючи на здатність ГАМК гальмувати функцію дофамінергічних нейронів, поки немає ні біохімічних, ні фармакологічних доказів у відношенні ролі ГАМК у патогенезі цього захворювання. У роботах знайшло відображення також прагнення зв'язати дофаминовую гіпотезу шизофренії з представленнями про патогенетичну роль при цьому захворюванні нейропептидів, зокрема ендорфінів. Існують припущення про ролі в генезі шизофренії як надлишку опіоїдних пептидів. M. J. Іadarola і соавт. (1991) звернули увагу на наявність ряду речовин нейропептидної природи в дофамінергічних нейронах. Досліджуючи чорну субстанцію в посмертно узятому мозку у випадках шизофренії, вони виявили в ній підвищений вміст проенкефалінового пептиду. Автори зробили висновок, що збільшення синтезу пептидів може обумовлювати дофамінергічну гіперактивність. Аналогічна ситуація склалася з простагландиновою гіпотезою шизофренії, що постулює патогенетичну роль надлишкового синтезу простагландинів при шизофренії. У той же час D. Horrobіn (1977, 1979) припускає, що при цьому захворюванні існує простагландинова недостатність.
Варто розглянути й одну із сучасних аутоінтоксикаційних теорій - гіпотезу вільних радикалів. В основі її лежить уявлення про гіперпродукцію дофаміну в деяких структурах мозку з посиленням дофамінового обміну, що приводить до утворення високотоксичних вільних радикалів, здатних викликати ушкодження нейронів, хоча відомо, що вільні радикали виникають у процесі обміну і багатьох інших речовин, насамперед ліпідів (перекісне окислювання ліпідів) [20].
Імунологічні гіпотези шизофренії ґрунтуються на уявленнях про аутоімунні процеси, тобто на здатності організму виробляти антитіла до антигенів власних тканин (зокрема, до тканин мозку, що є одним із забар'єрних органів).
Спочатку механізм розвитку хвороби зв'язувався з виробленням в організмі хворих антитіл проти мозкових антигенів (противомозгових антитіл), доказу існування яких у крові і спинномозковій рідині при шизофренії були отримані багатьма авторами [20]. Надалі в міру розвитку уявлень про механізми аутоиммунних реакцій увага дослідників було зосереджено на вивченні особливостей клітинного імунітету. Було встановлено, що при шизофренії існують два генетично детермінованних порушення - наявність антитимоцитарних антитіл і зниження функції Т-лімфоцитів супресорів. Ці порушення можуть розглядатися як фактори ризику розвитку цього захворювання [20]. Зміна імунологічного гомеостазу, обумовлена зниженням регулюючої функції системи Т-лімфоцитів супресорів, приводить до активації гуморального імунітету, результатом якого є утворення антитіл до різних компонентів нервової тканини (мозкоспецифічним білкам, рецепторам, нейротрансмитерам і ін.) і гаптенам (у тому числі до лікарських речовин). Отримані на цьому шляху результати дозволяють сподіватися на його плодотворність у розумінні ролі імунологічних порушень для патогенезу хвороби. Але в цілому в даний час відзначається тенденція говорити не про імунологічну гіпотезу шизофренії, а про імунологічний компонент патогенезу цього захворювання.
Теорія порушення розвитку мозку (дизонтогенетична). Ця теорія, що позначається в англомовній літературі ємним поняттям "neurodevelopment-mental theory", займає усе більш і більш помітне місце в сучасних уявленнях про етіологію і патогенез шизофренії. Хоча ідея про порушення розвитку мозку при шизофренії і не нова, проте відповідні представлення одержали особливий розвиток в останні два десятиліття на основі даних КТ про існування структурної патології мозку на макроскопічному рівні, з одного боку, і досягнень в області комп'ютеризованої морфометрії субклітинних структур, що дозволяють вивчати міжклітинні зв'язки і їх перебудови, з іншої.
Сутність цієї теорії зводиться до того, що визначальне виникнення шизофренії патологія може виникати під впливом генетичних, токсичних, вірусних і інших факторів у пренатальном періоді. Структурні зміни, які відбуваються, будучи компенсованими в силу високої пластичності мозку, що розвивається, можуть передувати маніфестації хвороби, не прогресуючи. Особливість такої гіпотези дизонтогенеза полягає в тому, що мозкова патологія виражається не в грубих морфологічних дефектах і аномаліях розвитку, а може виступати лише як незрілість клітинних систем або перекручування їхнього розвитку у виді наслідків порушення проліферації і міграції клітин, зміни їх орієнтації, а також порушення зв'язку між окремими клітинними популяціями, у тому числі на рівні синаптических утворень і рецепторів, тобто міжклітинних контактів. Ці порушення, відповідно до розглянутої теорії, можуть приводити до утворення "помилкових зв'язків" у нервовій системі [39].
Важливим у теорії дизонтогенезу є припущення, що відхилення в розвитку мозкових структур на клітинному і субклітинному рівні лежать в основі ризику по шизофренії, а розвиток клінічної симптоматики, тобто маніфестація хвороби, відбувається під впливом стресових факторів, що викликають декомпенсацію функції відповідних "недосконалих структур".
Викладені загальні положення теорії дизонтогенезу в роботах окремих дослідників переломлюються по-різному. Так, G. W. Roberts і соавт. (1986, 1987, 1988) думають, що ушкодження мозку (токсичне, інфекційне й ін.) може спостерігатися в період внутрішньоутробного розвитку, протягом ІІ-ІІІ половині вагітності, тобто на 6-9-м місяці, коли йде формування лімбічної системи. K. F. Berman і D. R. Weіnberger (1989) розглядають патологію мозку при шизофренії як "уроджену слабість" відповідних структур, а не як патологію, властивої власне шизофренії. R. M. Murray і S. W. Lewіs (1987), виходячи з того, що дозрівання мозку характеризується не тільки проліферацією і міграцією клітинних елементів, але і їхньою загибеллю й елімінацією, вважають, що при шизофренії може відбуватися зайве руйнування нервових кліток, що обумовлює незрілість клітинних систем. Ці автори солідаризуються з D. R. Weіnberger (1986), що думає, що рання поразка мозку при шизофренії може бути тривалий час латентним до того часу коли мозок дозріє і буде активно функціонувати, а при відповідній функціональній напрузі виявляється його дефектність. A. J. Conrad і A. B. Scheіbel у 1987 р. висунули свій варіант концепції порушення розвитку мозку при шизофренії, назвавши його "ембріологічною гіпотезою". Відповідно до їхніх представлень, унаслідок вірусного або іншого захворювання матері під час вагітності відбувається порушення міграції нейронів з наступною зміною цитоархітектоніки і відповідно взаємодії клітинних елементів.
Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15
