Большая Энциклопедия Рефератов - Прионные болезни человека

Рефераты. Прионные болезни человека p> Значительное сходство патологической картины мозга при прионных заболеваниях человека и при болезни Альцгеймера указывает на существование общих механизмов, приводящих к изменениям нейронов и их гибели при этих неизлечимых заболеваниях. Оба заболевания чаще развиваются как спорадические формы, а в семейных случаях заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу и обусловлено специфическими генетическими мутациями. Утрата нейронов и реактивный глиоз отмечаются в ЦНС при обоих заболеваниях. Установлен общий механизм формирования и эволюции амилоидных бляшек в мозге при болезни Альцгеймера и прионных заболеваниях, в котором принимают участие отростки нейронов, микроглиальные клетки и отростки астроцитов. Однако между этими заболеваниями имеются и различия. В первую очередь это характер белка, входящего в состав амилоидных бляшек. Кроме того, изменения нейрофибрилл, являющиеся наиболее распространенной формой патологии нейронов при болезни Альцгеймера, очень редко наблюдаются при прионных заболеваниях. В противоположность прионным заболеваниям, при болезни Альцгеймера отсутствуют доказательства трансмиссивности. Все это свидетельствует о том, что перспективным направлением исследований прионных болезней человека является сопоставительный анализ изменений, развивающихся в ЦНС при других заболеваниях, относящихся к нейродегенеративным.

ИЗУЧЕНИЕ ПРИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ

В последние годы интерес к прионным болезням в мире резко возрос в связи с эпидемией ГЭКРС в Англии. В этот период, в основном в Англии, зарегистрировано 23 спорадических наблюдения нового варианта БКЯ, дебют которой отмечался в молодом возрасте, что нетипично для этого заболевания, причем при патогистологическом исследовании мозга умерших больных были выявлены изменения, сходные с таковыми при ГЭКРС. Это позволило высказать предположение о возможности заражения людей через продукты, производимые из мяса этих животных.

Ситуация еще больше обострилась в связи с тем, что в последние годы появились прецеденты прорыва существующих для прионов видовых барьеров.
Так, прионные заболевания стали регистрироваться у животных, у которых в обычных условиях эта патология не наблюдается (кошки, а также некоторые животные, содержащиеся в неволе в зоопарке), что связывается с кормлением их продуктами, приготовленными из тканей животных - традиционных носителей этого инфекционного белка (овцы, козы).

И наконец, в самое последнее время появились сообщения об идентичности прионов, выделенных от больных с новым вариантом БКЯ и от коров с трансмиссивной спонгиоформной энцефалопатией. Эти работы были проведены в рамках Национального проекта наблюдения за БКЯ, который был создан в
Великобритании в 1990 г. для оценки возможных влияний спонгиоформной энцефалопатии крупного рогатого скота на здоровье человека.

Приведенные данные свидетельствуют о реальной возможности заражения людей прионами при употреблении в пищу мясных продуктов, полученных из пораженных этими возбудителями животных.

До сих пор пересматривается терминология этих заболеваний. Термин
"спонгиоформная энцефалопатия" неадекватен, поскольку, например, у больных с ФСИ этот признак выражен минимально. Термин "трансмиссивная энцефалопатия" также проблематичен из-за сложности демонстрации трансмиссивности. Термин "прионные болезни" наиболее приемлем, поскольку включает в себя уникальные особенности этих болезней и центральную роль прионов в их патогенезе, которая тем не менее может быть разной при спорадических, трансмиссивных и наследственных формах.

Прогресс в понимании природы прионных заболеваний человека связан с изучением возможности их передачи животным и с обнаружением прионного белка в результате молекулярного клонирования его гена PRNP, который картирован на коротком плече хромосомы 20, а также с созданием трансгенных мышей, экспрессирующих включенный в их геном (вместо собственного) мутировавший
PrP ген. Патологическая изоформа прионного белка (PrPSc) отличается от нормальной (PrPC) своей высокой резистентностью к расщеплению протеазой К, нерастворимостью после очищающей экстракции, способностью накапливаться во вторичных лизосомах, посттрансляционным синтезом и обогащением во время процесса выделения прионного инфекционного начала. При этом PrPSc образуется путем конформации PrPC хозяина.

В настоящее время считается, что прионные заболевания возникают в результате накопления PrPSc, а не подавления функции PrPC. Первично PrPSc накапливается в клетке, где откладывается в цитоплазматических пузырьках, многие из которых являются вторичными лизосомами. В последующем этот протеин высвобождается во внеклеточное пространство и откладывается в амилоидных бляшках.

Так, описаны семьи с наследственными прионными заболеваниями, в которых отмечался выраженный фенотипический полиморфизм, напоминающие БКЯ и
СГШШ, равно, как были случаи, не имеющие сходства с БКЯ и СГШШ. В литературе приведены наблюдения, идентифицированные путем анализа PRNP- гена, которые были атипичны не только клинически, но и морфологически, поскольку в них полностью отсутствовали классические патогистологические признаки прионных болезней. В отдельных семейных случаях БКЯ обращается внимание на их клиническое сходство с рядом нейродегенеративных заболеваний, такими как болезнь Альцгеймера, болезнь Пика, лобная дегенерация неальцгеймеровского типа, боковой амиотрофический склероз с деменцией. Следует отметить, что в последние годы в литературе сложилось мнение о целесообразности обозначения семейных случаев прионных болезней как наследственных с подразделением их в зависимости от характера мутации
PRNP-гена. К настоящему времени обнаружено более 20 мутаций PRNP, достоверно связанных с врожденными прионными заболеваниями.

Высокий уровень разнообразия клинических проявлений предполагает возможность роли других генетических факторов в патогенезе прионных заболеваний. Одним из таких кандидатов в настоящее время является аполипопротеид Е (ароЕ), ген которого картирован на хромосоме. Очевидно, генотип ароЕ может влиять на начало заболевания и характер патоморфологических изменений при спорадической БКЯ. Так, показано, что позднее начало этой формы БКЯ связано с apoE(2. Однако это направление нуждается в более углубленном исследовании.

Приобретенные прионные болезни включают ятрогенную БКЯ, новый вариант
БКЯ и куру. К спорадическим прионным болезням относят БКЯ и атипичные варианты БКЯ, последние - в связи с возможностью передачи приматам, даже при отсутствии характерных патогистологических признаков этого заболевания.

ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА ПРИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ ЧЕЛОВЕКА

В настоящее время не существует эффективной этиологической и патогенетической терапии прионных болезней, несмотря на достигнутый в последние годы прогресс в изучении этой группы медленных инфекций.

В ранних стадиях применяется симптоматическая терапия, корригирующая поведенческие нарушения, расстройства сна и миоклонии (амфетамины, барбитураты, антидепрессанты, бензодиазепины, другие нейролептики); в поздних - поддерживающая терапия.

Вместе с тем на современном этапе проблема разработки эффективной терапии прионных болезней считается задачей первостепенной важности, поскольку имеются прогнозы, не исключающие возможность значительной эпидемии нового варианта БКЯ в ближайшие 10 ( 15 лет. Создание адекватного этиологического и патогенетического лечения больных актуально также в связи с наличием групп риска развития семейных и ятрогенных вариантов указанных заболеваний, которые могут быть выделены уже в настоящее время.

Безусловно, успехи в создании этих методов лечения зависят от существующих представлений о свойствах не только PrPSc, но и PrPC которые позволяют уже на данном этапе обсуждать некоторые из этих подходов.

Одним из наиболее перспективных путей лечения представляется предотвращение преобразования PrPC в PrPSc путем стабилизации структуры
PrPC связующим активным веществом или изменением действия протеина X, который может функционировать как молекулярный шаперон. Остается определить, какой из препаратов будет более действенным: связывающий PrPC или имитирующий структуру PrPC с основными полиморфными остатками, который, возможно, предотвращает скрепи и БКЯ. Следует отметить, что средства, призванные воспрепятствовать образованию прионов, должны проникать через гематоэнцефалический барьер.

Возможным терапевтическим подходом при лечении прионных болезней может быть снижение уровня PrPC у человека без нанесения ему вреда в результате уменьшения содержания PrP мРНК с помощью олигонуклеотидов, что может отсрочить появление симптомов болезни.

Рекомендуется проводить генетический анализ прионного гена у лиц, в семьях которых были зарегистрированы больные с патологией. Более сложной является проблема пренатальной ДНК-диагностики и связанное с этим решение вопроса о прерывании беременности в случае наличия у одного из родителей наследственной прионной болезни, поскольку неполная пенетрантность некоторых из этих заболеваний делает сомнительным предсказание будущего для носителя мутантного гена.

В Европе, в том числе и в России, осуществляется ряд мероприятий по профилактике прионных инфекций. Наряду с ограничением использования лекарственных средств, приготовленных из тканей коров, прекращено производство гормонов гипофиза животного происхождения, предпочтение отдается генно-инженерным препаратам. В ряде стран введены ограничения на трансплантацию твердой мозговой оболочки. Разрабатываются запретительные положения на трансплантацию тканей, переливание крови и назначение препаратов крови от индивидуумов с деменцией.

Поскольку передача прионных болезней от человека человеку предполагает прямую инокуляцию инфекционного материала, при работе с больными в процессе инвазивных процедур, а также при контакте с их биологическими жидкостями необходимо придерживаться правил, предусмотренных при работе с больными со
СПИДом. При вскрытии умерших больных применяют те же правила.

Инструменты, используемые у больных БКЯ при нейрохирургических манипуляциях, а также, по-видимому, при производстве тонзиллярной биопсии, и внутримозговые электроды должны быть уничтожены.

Еще одним путем предупреждения прионных болезней может быть разведение домашних животных, не передающих прионов. Такие примеры в природе существуют, в частности есть породы овец, генетически резистентные к скрепи. В настоящее время имеются возможности для выведения генетически резистентных пород крупного рогатого скота.

ДИАГНОСТИКА ПРИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ ЧЕЛОВЕКА И ИНДИКАЦИЯ ПРИОННОГО БЕЛКА

Одним из сложных вопросов является диагностика прионных заболеваний.
При этом диагноз ставится клинически (при спорадической БКЯ), а морфологическая диагностика этих болезней проводится на основании исследования биопсийного или аутопсийного материалов.

Важное значение в диагностике БКЯ имеет ЭЭГ-исследование. При этом на ранних этапах болезни наблюдается замедление биоэлектрической активности.

Состав цереброспинальной жидкости при прионных болезнях обычно нормальный, воспалительная реакция в ней отсутствует. В последние годы в цереброспинальной жидкости больных БКЯ идентифицированы различные необычные белки, причем одному из них (14-3-3) придается значение при диагностике всех прионных болезней человека и животных. Следует, однако, отметить, что этот белок иногда выявляется у больных с энцефалитом и инсультом. В далеко зашедших случаях БКЯ в цереброспинальной жидкости больных регистрируется нейрональная энолаза.

В ряде исследований показано, что у больных БКЯ и у зараженных животных в сыворотке крови определяют высокие титры аутоантител к нейрофиламентам.

В настоящее время самым надежным и достоверным методом диагностики БКЯ и других прионных заболеваний является иммуноцитохимический метод выявления в биоптате отложения PrPSc. Инфекционная изоформа PrPSc откладывается в синапсах коры большого мозга и мозжечка, а также в амилоидных бляшках.
Отложение PrPSc является наиболее ранним этапом в развитии БКЯ и определяется еще до развития структурных изменений в ткани мозга. Однако эта методика (иммуноцитохимическое исследование и иммуноблоттинг) находится уже за рамками чисто морфологических методов и требует специальных реактивов и оборудования.

Весьма серьезной методической стороной морфологической диагностики, будь то биопсия или аутопсия, является возможность заражения исследуемым материалом: при БКЯ опасность представляют все внутренние органы, биологические жидкости больных и особенно ткани головного и спинного мозга, а также глазные яблоки. Менее постоянно удавалось передавать заболевание с помощью введения животным цереброспинальной жидкости, ткани легких, печени, почек, селезенки и лимфатических узлов больных людей. Возникновение ятрогенных случаев БКЯ после пересадки твердой мозговой оболочки и роговицы свидетельствует о том, что прионы накапливаются не только в самом мозге, но и в связанных с ним соединительнотканных образованиях. Имеются единичные экспериментальные сообщения о том, что на определенном этапе развития БКЯ прионы могут содержаться и в крови больных.

В литературе описаны случаи заражения нейрохирурга, терапевта, стоматолога, патологоанатома и лаборантов. Следует отметить, что ткани погибших от прионных болезней остаются заразными даже после их фиксации формалином. В связи с этим работа с материалом требует особых мер предосторожности и должна выполняться специально обученным персоналом.
Учитывая опасность заражения БКЯ во время хирургических вмешательств и аутопсий, важно знать, что в значительной степени опасность заражения зависит от пути проникновения инфекции. Экспериментально доказано, что наивысшей она является при интрацеребральном введении инфекционного агента, значительно уменьшается - при интраперитонеальном и становится еще более низкой при пероральном заражении. При проведении хирургических манипуляций и аутопсий должны быть предприняты меры предосторожности при работе с тканями, жидкостями и другими материалами от больных с подозрением на БКЯ во избежание возможного заражения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Изучение прионов и вызываемых ими заболеваний является новой, быстро развивающейся областью биомедицинских исследований. Проблема этих болезней, оставаясь до последнего времени экзотической в связи с их большой редкостью в человеческой популяции, в последние годы приобрела важное научно- практическое значение.

Практический интерес связан прежде всего с разразившейся эпизоотией губкообразной энцефалопатии коров в Великобритании, а также с выявлением, в основном в Великобритании, молодых людей с болезнью Крейтцфельдта-Якоба
(новый вариант БКЯ) и доказательством возможности передачи этого заболевания людям в результате употребления в пищу мясопродуктов, полученных из зараженных животных. И хотя для населения России нет прямой угрозы заражения инфекционным прионным белком, на современном этапе важным является налаживание в общегосударственном масштабе работы по регистрации прионных болезней человека и животных на всей территории страны с обращением особого внимания на группы риска (работники скотоводческих и звероферм, боен, мясокомбинатов и др.).

Постоянно увеличивающийся теоретический интерес к проблеме обусловлен результатами молекулярно-биологических исследований прионов, позволивших собрать и уже в большой мере систематизировать значительный фактический материал о структуре, функции и накоплении в зараженном организме этих новых и необычных возбудителей инфекционных заболеваний человека и животных.

Именно результаты молекулярно-биологических исследований структуры прионных белков дали основание наметить новые направления в дальнейших подходах к терапии прионных болезней.

В заключение следует подчеркнуть, что все возрастающий мировой интерес к прионам и прионным болезням обусловлен в первую очередь тем, что прионы представляют собой совершенно новый класс инфекционных агентов, открытие которых без преувеличения можно сравнить по своему значению с открытием
А.Левенгуком мира микроорганизмов или с открытием Д.И.Ивановским царства вирусов.

С П И С О К Л И Т Е Р А Т У Р Ы

1. Зуев В.А., Завалишин И.А., Ройхель В.М. Прионные болезни человека и животных: Руководство для врачей. – М., 1999.

2. Покровский В.И., Киселев О.И. Молекулярные основы прионных болезней.

// Вестн. РАМН. – 1998. - № 10.

3. Борисов Л.В. Медицинская микробиология, вирусология, иммунология. –

М., 2001.

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6