На основании иммуноцитохимического исследования мозга при прионных заболеваниях установлено, что, помимо амилоидных бляшек, PrPSc может откладываться в спонгиоформно измененной коре полушарий большого мозга в виде гранул, окружающих вакуоли, что, как полагают, соответствует аккумуляции его в синапсах. В коре мозжечка такие отложения PrPSc локализуются в зернистом слое между телами нейронов. Менее значительные гранулярные скопления PrPSc могут наблюдаться по ходу проводящих путей в мозговом стволе, в синапсах на поверхности нейронов, иногда и интранейронально. В случаях выраженного глиоза в коре большого мозга и базальных ядрах выявлено гранулярное иммуноокрашивание цитоплазмы астроцитов аналогично тому, как это наблюдалось у животных.
Новый вариант БКЯ. В последние годы наряду с классическим вариантом БКЯ более детально были изучены патологические изменения ЦНС при других прионных заболеваниях. Это касается в первую очередь нового варианта БКЯ, возникновение которого связывают с передачей прионов от больных коров, а также СГШШ и ФСИ.
Патоморфологические особенности нового варианта БКЯ отражены в рекомендациях ВОЗ по диагностике трансмиссивных спонгиоформных энцефалопатий человека. В них подчеркивается, что новый вариант БКЯ включает в себя основные патологические процессы, характерные для всех трансмиссивных спонгиоформных энцефалопатий человека: спонгиоформные изменения, утрату нейронов, реактивный астроцитоз и накопление в мозге изоформы PrPSc, связанной с заболеванием. Однако природа и локализация этих изменений при новом варианте (в отличие от спорадической БКЯ) являются относительно постоянными и отличаются от таковых при других формах спонгиоформной энцефалопатий человека. Основные проявления могут быть суммированы следующим образом.
Для нового варианта БКЯ характерны множественные бляшки, имеющие фибриллярную структуру, содержащие PrPSc и локализующиеся в коре полушарий большого мозга и мозжечка, часто окруженные ореолом спонгиоформных изменений - "цветущие" бляшки. Подобные бляшки встречаются во всех отделах мозга и мозжечка. Хотя крупные бляшки визуализируются на препаратах, окрашенных гематоксилином и эозином, неоценимым методом диагностики является иммуноцитохимическое исследование на выявление PrPSc. Только с помощью этого метода, помимо "цветущих" бляшек, выявляются множественные мелкие бляшки, содержащие PrPSc, которые образуют скопления в коре полушарий большого мозга и мозжечка и не связаны со спонгиоформными изменениями, а также аморфные отложения PrPSc вокруг нейронов и сосудов в этих же областях коры большого мозга и мозжечка.
Полный спектр морфологических изменений, характерных для нового варианта БКЯ, также включает в себя спонгиоформные изменения, наиболее выраженные в базальных ядрах с массивным отложением PrPSc; резко выраженный астроглиоз и гибель нейронов в таламусе, особенно в его дорсомедиальном и заднем ядрах; массивное накопление PrPSc, часто в виде фокальных отложений, в коре мозжечка, включая ее молекулярный слой и слой клеток-зерен с редкими бляшками в белом веществе; точечное отложение PrPSc в ядрах моста.
Ятрогенная БКЯ. В последнее время продолжает увеличиваться число факторов риска передачи прионов от человека к человеку и возникновения ятрогенной БКЯ, которая в отличие от спорадических случаев развивается у больных более молодого возраста. Случаи передачи БКЯ людям связаны с пересадкой роговицы, имплантацией в мозг зараженных электродов и хирургическими операциями, в которых использовались зараженные инструменты или аппараты. С 1988 г. описано 11 случаев БКЯ после пересадки твердой мозговой оболочки. Спорадическая БКЯ редко наблюдается у больных до 40 лет, поэтому развитие БКЯ у 55 больных в возрасте от 10 лет до 41 года, которым проводилась гормонотерапия (инъекции человеческого гормона роста), также указывает на ятрогенную природу заболевания. Все эти больные получали гормон каждые 2-4 дня в течение от 4 до 12 лет. Имеются также сообщения о 5 случаях БКЯ, развившейся у женщин, получавших человеческий гипофизарный гонадотропин.
В случаях ятрогенной БКЯ могут быть выявлены все описанные выше патоморфологические изменения мозга, характерные для прионных заболеваний, хотя локализация изменений варьирует от случая к случаю. Установлена зависимость морфологических изменений мозга и клинических проявлений заболевания от характера заразного материала и способа его введения. Так, при внутримозговом заражении вследствие нейрохирургических процедур и операций по пересадке твердой мозговой оболочки развивается классическая клиническая картина БКЯ с выраженными спонгиоформными изменениями в коре большого мозга. Однако в случаях, связанных с лечением человеческим гормоном гипофиза, выявляется особенно тяжелое поражение мозжечка.
Что касается спонгиоформных изменений и отложений PrPSc в коре большого мозга, то в значительной части наблюдений ятрогенной БКЯ (в отличие от спорадической формы) они носят очень ограниченный характер. Клинико-морфологические сопоставления показали, что у большинства больных, получавших человеческий гормон роста, заболевание по клиническому течению больше напоминало куру. Оно характеризовалось длительным инкубационным периодом, колебавшимся от 4 до 30 лет, постепенным нарастанием мозжечковой симптоматики. Деменция у некоторых больных развивалась только в терминальной стадии заболевания.
Семейная БКЯ. В 10% случаев БКЯ носит семейный характер и связана с мутациями в гене PRNP. Еще до открытия генетической патологии было очевидно, что семейные случаи БКЯ имеют клиническую картину, несколько отличающуюся от проявлений классической спорадической БКЯ. Заболевание начинается обычно в более молодом возрасте и характеризуется большей продолжительностью. Первые проявления часто связаны с мозжечковыми симптомами, и патоморфологическое исследование обычно подтверждает тяжелое поражение мозжечка. При этом прослеживается определенный параллелизм между степенью поражения мозжечка и большей продолжительностью течения болезни. Высказывается предположение, что распространение инфекционного агента в ЦНС в семейных случаях БКЯ происходит более медленно, чем в спорадических случаях, однако в настоящее время этот процесс остается недостаточно изученным.
Отложения PrPSc, как и спонгиоформные и другие изменения мозга, часто топографически довольно ограничены и носят локальный характер, что обнаруживается только при тщательном морфологическом исследовании. В ряде семейных случаев БКЯ изменения более выражены в базальных ядрах и мозжечке, где выявляются куру-бляшки, содержащие PrPSc, при отсутствии в других отделах мозга изменений, характерных для прионных заболеваний.
Куру. Этот вариант прионных заболеваний человека связан с традицией каннибализма в племени Форе в восточном нагорье Папуа Новой Гвинеи. Ведущим клиническим проявлением куру является прогрессирующая дисфункция мозжечка и поэтому неудивительно, что атрофия мозжечка, преимущественно червя, была единственным проявлением заболевания, обнаруженным при макроскопическом исследовании мозга в таких случаях.
Микроскопически наиболее выраженные изменения также локализуются в мозжечке. Они выражаются в утрате нейронов зернистого слоя, а также грушевидных нейронов (клетки Пуркинье), в веретенообразном набухании проксимальных отделов аксонов многих оставшихся клеток Пуркинье ("торпеды") и интенсивном глиозе с пролиферацией глии Бергмана.
Синдром Герстманна-Штреусслера-Шеинкера (СГШШ). СГШШ представляет собой доминантно наследуемую форму прионного заболевания, клинически проявляющуюся прогрессирующей спинно-мозжечковой атаксией с деменцией, развитие которой обусловлено мутацией в гене PRNP.
Наиболее характерным морфологическим признаком СГШШ является отложение мультицентрических амилоидных бляшек практически во всех отделах мозга, но наиболее многочисленны они в мозжечке, где располагаются преимущественно в молекулярном и зернистом слоях коры; в меньших количествах они обнаруживаются в белом веществе мозжечка, в коре полушарий большого мозга и базальных ядрах. Мультицентрические бляшки при СГШШ представлены крупными центрально расположенными массами амилоида, вокруг которых имеются более мелкие дополнительные отложения. Куру-подобные (моноцентрические) амилоидные бляшки, характерные для куру и спорадической БКЯ, также могут выявляться при СГШШ.
Наряду с многочисленными амилоидными бляшками для СГШШ характерны изменения мозжечка, что выявляется уже при его макроскопическом исследовании в виде выраженной атрофии. Микроскопически особенно характерна дегенерация зубчатого ядра, сочетающаяся с гибелью нейронов и распространенным астроглиозом.
Фатальная семейная инсомния (ФСИ). При ФСИ, представляющей собой доминантно наследуемую форму прионного заболевания, наиболее выраженные морфологические изменения развиваются в вентральном и дорсомедиальном ядрах таламуса, где погибает более 50% нейронов и развивается реактивный астроцитоз. Спонгиоформные изменения в указанных отделах таламуса также могут выявляться, но на первый план выступают дегенеративные изменения нейронов таламуса, выраженный астроглиоз в сочетании с отложением PrPSc при отсутствии спонгиоза. В других отделах таламуса, а также в коре большого мозга и мозжечка выпадения нейронов и глиоз значительно менее выражены. Изменения в коре большого мозга минимальны. Они выражаются в виде небольшой очаговой пролиферации астроцитарной глии. Лишь в одном случае были выявлены слабовыраженные спонгиоформные изменения, преимущественно во II и IV слоях коры. | В мозжечке отмечаются веретенообразное набухание аксонов на их отдельных участках ("торпеды") многих клеток Пуркинье и гибель небольшого числа клеток Пуркинье и клеток-зерен. Амилоидные бляшки отсутствуют. Отмечается утрата нейронов в нижней оливе более чем на 50%.
Установлено, что при ФСИ, несмотря на отсутствие выраженных морфологических изменений в различных областях мозга, иммуноцитохимически выявляется распространенное отложение патологической изоформы PrPSc, устойчивой к протеазе. Это согласуется с гипотезой, что накопление PrPSc предшествует развитию морфологических изменений мозга и является причиной нарушения функции нейронов.
***
Расширение клинического спектра прионных болезней человека произошло благодаря достижениям в области молекулярной генетики и нейрохимии прионных заболеваний. Эти достижения в свою очередь сопровождались более детальным изучением патогенетических механизмов и структурных изменений, развивающихся в ЦНС при различных формах этих заболеваний. Современные методы исследования, особенно иммуноцитохимические, позволили выявить более широкий спектр изменений в ЦНС, чем это было описано ранее, до открытия отложений PrPSc, в классических работах по патоморфологии прионных заболеваний. Эти данные важны при дифференциальной диагностике прионных болезней человека и других нейродегенеративных заболеваний. Оказалось, что спектр иммуноокрашивания, отражающий отложение PrPSc в ткани мозга, характеризуется такой же вариабельностью, как и спектр морфологических изменений, описанных в классических публикациях. Поэтому для установления закономерностей локализации PrPSc при разных прионных болезнях необходимо исследовать важнейшие отделы мозга - участки коры большого мозга из лобной, теменной, височной и затылочной долей, а также базальных ядер, таламуса, гипоталамуса, ствола мозга и мозжечка. Дальнейшие перспективы связывают с экспериментальным воспроизведением прионных заболеваний у трансгенных животных, что позволит детально исследовать эволюцию структурных изменений в ЦНС при различных формах прионных болезней, а также изучить взаимоотношения между морфологическими изменениями и отложениями PrPSc в ткани мозга. Таким образом, иммуноцитохимия стала важнейшим инструментом, расширяющим наше понимание основных патологических процессов, развивающихся в головном мозге при прионных заболеваниях человека. При установлении закономерностей изменений и локализации отложений PrPSc, возможно, будет найден ключ к пониманию патогенеза этого заболевания.
Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6
