Одним из способов получения лекарств-предшественников является присоединение к активной форме группы носителя через различные формы связи (ионная, ковалентная, комплексная, водородная). Носителем может быть сахароза (сердечные гликозиды). Хорошим носителем является пировиноградная кислота, так как это физиологический компонент, и ее освобождение безвредно для организма.
Создаются «контейнерные» ЛС с использованием, например, макроциклидов. При этом известные ЛВ соединяют с ио- нофорными фрагментами, которые способствуют проникновению через биологические мембраны. Так синтезированы «контейнерные» препараты феназепама. Большой интерес проявляется к пептидам, позволяющим получить лекарства- предшественники, включающие фрагменты аминокислот.
Установлен ряд признаков, позволяющих предсказать возможность появления у данного вещества активного метаболита. Например, большая активность Л В при пероральном введении, чем при парентеральном, отсутствие исходного вещества в организме во время проявления действия и др. Можно также предсказать наличие фармакологической активности у метаболита, например, если он ее проявляет при любом пути введения в организм.
Ряд лекарств-предшественников проявляют фармакологическое действие до того, как метаболизируются, и после этого. Это послужило основой для создания лекарств-предшественников, которые, попадая в организм, последовательно проявляют вначале один, а затем другой фармакологический эффект.
Свои особенности имеет процесс конструирования ЛВ в том случае, когда механизм действия связан с их участием в метаболизме путем изменения или блокады ферментативных процессов. При этом, варьируя химической структурой, стремятся сохранить общий объем молекулы, чтобы обеспечить возможность ее взаимодействия с ферментами. В таких случаях меняют характер распределения электронной плотности в молекуле, реакционную способность отдельных ее участков, вводят или удаляют реакционные центры, необходимые для нормального течения процессов биохимических превращений, и т.д. Таким образом, исследование метаболитов и лекарств-предшественников — один из перспективных путей создания новых ЛВ.
Важнейшим современным направлением поиска новых ЛВ является исследование эндогенных физиологически активных соединений, т.е. веществ, синтезируемых организмом и принимающих участие в осуществлении процесса жизнедеятельности. Одним из первых таких веществ стал открытый в 1895 г. гормон адреналин. В настоящее время выделено и идентифицировано большое число эндогенных соединений, представляющих по химической структуре амины, аминокислоты, пептиды, глюкопротеиды, пурины. Они влияют на регуляцию нервных процессов, метаболизма, иммунные реакции, рост тканей и другие жизненные функции. Исследование этих соединений имеет очень большое теоретическое и прикладное значение для различных областей медицинской, химической, фармацевтической науки.
С точки зрения поиска новых ЛС эндогенные соединения представляют интерес в тех случаях, когда проявляют выраженную специфическую фармакологическую активность. Учитывая «родство» по отношению к организму, они не вызывают аллергических реакций, а токсичность, как правило, минимальна. Изучение эндогенных физиологически активных соединений открывает широкий простор для синтеза аналогов, которые обладают улучшенными или измененными свойствами, более высокой эффективностью, избирательностью, специфичностью и т.д.
Ниже приведены некоторые примеры применения эндогенных соединений и их синтетических аналогов в качестве Л В, а также перспективы создания новых ЛС.
1. Исследование биосинтеза и физиологических функций адреналина привело к открытию его предшественников в организме — норадреналина и дофамина. Последующее изучение ряда биогенных веществ — ацетилхолина, аминалона и других эндогенных веществ аминокислот (аспарагиновой, глутаминовой, метионина) — пополнило арсенал большой группой психотропных средств и ноотропных Л В (пирацетам).
2. Высокоэффективными ЛС являются эндогенные вещества стероидной и белково-пептидной природы: инсулин, гормоны гипофиза, кора надпочечников, гипоталамус, щитовидная железа, половые гормоны и другие, а также их полусинтетические и синтетические аналоги.
3. Новой группой физиологически активных эндогенных соединений являются простагландины, на основе которых уже созданы эффективные препараты (динопрост, простенон и др.), применяемые в гинекологической практике. Последующее изучение простагландинов показало их широкие возможности для лечения целого ряда других заболеваний (сердечно-сосудистых, легочных, желудочно-кишечных).
4. Исследованные в последние годы эндогенные ферменты (протеолитические, фибринолитические) оказались перспективными для создания на их основе ЛС для лечения сердечно-сосудистых, легочных, нервных и других заболеваний,
5. Новым вкладом в исследование эндогенных веществ явилось открытие в 70-х гг. энкефаминов и эндорфинов, представляющих собой нейропептиды и обладающих анальгетической, снотворной, нейролептической, антидепрессивной и другой активностью.
6. Проведенные в последние годы исследования эндогенных иммунорегулирующих факторов привели к созданию Л В, модулирующих иммунные процессы. Иммуностимулирующей, противовирусной и противоопухолевой активностью обладают интерфероны, получаемые из донорской крови. Большие перспективы в создании новых Л В имеет использование пептидных биорегуляторов — цитомедииов. Из тимуса (вилочковой железы) получены препараты — иммуностимуляторы: тимозин, тактивин, тималин. а из костного мозга — [}-активип.
Число открываемых эндогенных физиологически активных соединений растет с каждым днем благодаря усилиям ученых различных отраслей науки. Расширяются сведения о спектре их возможной лекарственной активности. В настоящее время привлекли к себе внимание вырабатываемые различными органами и тканями факторы роста, являющиеся веществами белковой или гликопротеиновой природы. Так, например, изучаются в качестве потенциальных лекарственных средств фактор некротизации опухолей, фактор роста нервных клеток и др.
8 Эмпирический и направленный поиск лекарственных веществ
Сложность создания новых высокоэффективных ЛВ обусловлена многообразием факторов, влияющих на фармакологический эффект. Поиск БАВ состоит из двух основных этапов: химического синтеза и установления фармакологической активности полученного соединения. Для каждого из этих этапов требуется перебор множества вариаций химической структуры прототипа, положенного в основу поиска. Такая стратегия поиска связана с большой затратой времени, реактивов, растворителей и труда, но в конечном счете малоэффективна.
Возможны два направления в создании новых лекарственных веществ: направленный поиск и эмпирический поиск.
Направленный поиск заключается в теоретическом предсказании биологической активности вещества на основе исследования ее связи с химической структурой. Поиск ведется с широким использованием методов математического моделирования и заложенных в ЭВМ банков данных об известных БАВ. Однако современный уровень развития науки не позволяет пока прогнозировать создание новых Л В за счет направленной модификации структур веществ. Слишком сложным является характер связи между химической структурой и биологической активностью. Наши знания физиологических и патологических процессов, молекулярных механизмов действия тех или иных функциональных групп еще недостаточны для теоретически обоснованного прогнозирования терапевтической ценности синтезируемых соединений. Иными словами, пока еще не создана общая теория направленного поиска новых Л В.
Эмпирический поиск осуществляется классическим методом проб и ошибок. Исходя из эмпирически установленных закономерностей о влиянии тех или иных функциональных групп на биологическую активность, осуществляют синтез ряда соединений. Затем проводят предварительные испытания, отбирают наиболее активные вещества, которые подвергают всестороннему фармакологическому исследованию.
Эмпирический поиск новых ЛС имеет многовековую историю. Еще в глубокой древности были открыты лечебные свойства ряда минералов и растений. Начиная со второй половины ХГХ в. в связи с развитием синтетической химии эмпирическим путем были установлены сосудорасширяющие свойства амилнитрита, снотворное действие хлоралгидрата, противовоспалительная активность кислоты салициловой, антисептические свойства серебра нитрата и раствора формальдегида и др. С каждым годом расширялось число синтетических ЛВ. Этот процесс происходил не только за счет синтеза новых соединений, но и создания на их основе химической модификации структуры молекул природных и синтетических веществ, фармакологическая активность которых была установлена ранее.
Принцип модификации молекул используется и в настоящее время как один из путей создания новых Л В, в том числе полусинтетических аналогов антибиотиков, гормонов, противоопухолевых, сердечно-сосудистых и других средств. Конечно, техника проведения эмпирического поиска в наши дни стала значительно более совершенной. Оценка эффективности проводится не только субъективно, используются многочисленные современные тесты, метод скрининга и другие методы, позволяющие обследовать большое число синтезированных соединений. Однако применение и этих современных методов поиска новых Л В не является достаточно результативным. Обычно он приводит к созданию БАВ, являющихся аналогами в известных фармакологических группах. Новые оригинальные Л В обнаруживаются при этом очень редко.
К числу эмпирических методов поиска новых Л В относится метод скрининга (отсеивание) биологически активных соединений из огромного числа синтезируемых или получаемых из природного сырья химических веществ.
Одним из современных вариантов скрини нга является м н о г о п а р а м с т р и ч е с к и й функциональный метод, которы й позволяет одновременно регистрировать на животных показатели функционального состояния различных органов и систем (регистрация артериального давления, температуры, дыхания, сердечного ритма и т.д.). На этой основе осуществляются дифференциация и классификация испытуемых соединений, исключаются непригодные для использования в качестве будущих Л В.
Сейчас в ряде крупных научных лабораторий скрининг осуществляется по 60-80 параметрам с использованием современных физико-химических и биологических методов испытаний, результаты которых обрабатываются на ЭВМ. Результаты обработки ЭВМ выдает в такой форме, которая может помочь исследователю найти полезные закономерности и разработать новые подходы к созданию ЛВ.
Однако с каждым годом число синтезируемых веществ все более возрастает. Подвергнуть их скринингу с использованием биологических экспериментов на животных малоэффективно и экономически невыгодно. Поэтому разрабатываются пути совершенствования скрининга на основе использования не только физических, физико-химических, биофизических, биохимических, но и вычислительных методов. В результате созданы новые варианты применения скрининга, позволяющие отобрать из огромного потока синтезированных веществ те, которые могут проявить биологическую активность и должны быть испытаны на животных. Так, например, метод расчетного скрини нга позволяет не только осуществлять отсев малоперспективных соединений, но и на основании изучения математической зависимости между химической структурой и биологическим действием дать рекомендации для направленного синтеза БАВ.
ЛВ, созданные в результате направленной трансформации природных соединений, относят к лекарственным средствам первого поколения. Им на смену приходят лекарственные вещества второго поколения, полученные в результате направленного скрининга, причем стратегия поиска новых Л В основана на знании молекулярных механизмов действия химических соединений, а также возникновения, развития и коррекции патологических состояний. ЛВ первого и второго поколений созданы эмпирическим путем. Обобщение и развитие результатов эмпирического подхода послужили основой для разработки будущих теорий направленного поиска Л В.
Третье поколение — это рациональное создание структуры Л В с учетом гидрофильно-гидрофобных, электронных, пространственных, биохимических и фармакокинетических факторов. Лекарственные вещества четвертого поколения получены на основе математического прогнозирования их химической структуры с использованием накопленного лэсенала данных о функциональной зависимости биологической активности от химической структуры. Таким образом, тоисходил последовательный переход от эмпирического к направленному поиску ЛВ.
По прогнозу зарубежных экономистов, в предстоящее десятилетие резко возрастет число новых Л С, создаваемых в ре- - ~ьтате стратегии направленного скрининга активных ингредиентов, причем имеется в виду широкое использование для цели ЭВМ, т.е. речь идето конструировании лекарств.
9 Вычислительные и информационные методы конструирования лекарств
Для установления корреляций между структурой вещества и его фармакологической активностью все шире используют математические и кибернетические методы. Это привело к созданию путей направленного поиска ЛВ — конструирования лекарств. Процесс конструирования состоит из двух этапов: предположения о существовании перспективных биологически активных химических соединений и отсеивания из них бесперспективных с помощью математических методов прогнозирования. Затем осуществляют проверку биологической активности перспективных веществ (доклинические испытания).
Вычислительные методы используют для конструирования лекарств в двух направлениях: для поиска наиболее активного вещества в заданном ряду и для выявления биологически активных веществ среди ранее не изучавшихся групп соединений.
Для установлений связей между биологическими свойствами молекул и их химической структурой предложены различные математические модели. Биологическое действие согласно этим моделям является аддитивной суммой вкладов различных факторов:
где С — концентрация вещества, вызывающего биологический эффект; X, — параметры, характеризующие физико-химические свойства этого вещества; а, — коэффициенты, устанавливаемые методами регрессионного анализа.
Из большого числа методов, применяемых для конструирования лекарств, наиболее часто используют регрессионный анализ, методы теории распознавания образов, дискриминантный анализ.
Регрессионный авализ. Математический метод, основанный на предположении, что между биологическими параметрами и физико-химическими свойствами существует линейная зависимость. Одним из вариантов регрессионного анализа, наиболее часто применяемым для установления соотношения структуры и биологической активности, является полуэм- пирический метод Ханша. Другой вариант—многопараметрическая регрессионная модель—дает возможность коррелировать вклад введения или изменения положения заместителя в молекуле на биологический эффект. Область применения регрессионного анализа в основном ограничена рамками какого-то одного ряда соединений.
Методы теории распознавания образов. Сущность методов заключается в установлении правила, позволяющего относить объекты к соответствующему классу. Исходную информацию получают, используя представительный набор объектов различных классов. В задаче распознавания образами являются виды биологической активности, объектами — химические соединения, а их описанием — различные способы представления информации о структуре и физико-химических свойствах соединений. Методы распознавания образов позволяют определять, какие из свойств исследуемых объектов являются общими. Когда эти соотношения установлены, с их помощью можно предсказать свойства объектов, которые не входили в исходную группу данных. Преимущество этих методов заключается в возможности предсказания активности значительно различающихся классов соединений и включения в общий массив исследования неактивных соединений. Это позволяет на основании небольшой выборки объектов получить характеристики, присущие всему классу исследуемых веществ.
Дискриминантный анализ. Метод позволяет относить испытуемые вещества к той или иной фармакологической группе на основании обработки результатов большого числа количественных испытаний. Одновременно с помощью дискрими- нантных функций оценивается до 30-40 тестов, а расчеты ведутся на ЭВМ.
Помимо выполнения рассмотренных вычислительных функций, одним из направлений использования ЭВМ является создание «банка» данных, т.е. использование информационных технологий. В таком банке накапливаются и хранятся сведения о химическом строении и биологическом действии нескольких тысяч различных веществ. Они определенным образом классифицированы и позволяют с помощью ЭВМ оценивать вновь синтезированные соединения. Новые сведения систематически пополняют банк. Проведение массовых испытаний с помощью банка данных экономит значительное количество времени и средств, так как выполнение биологических испытаний осуществляется для малого числа отобранных потенциальных БАВ.
Наличие банка данных, накопленных в ЭВМ, позволяет создать информационно-поисковую систему. Она дает возможность проводить так называемый информационный анализ химического соединения на основе использования той обширной информации, которая заложена в банке данных. Чем больше информации будет находиться в нем, тем достовернее будет прогнозирование биологической активности.
Очень важно провести точное и полное индексирование информации, занесенной в информационно-поисковую систему. Поэтому создаются специальные информационно-поисковые тезаурусы — словари, в которых систематизированы термины, отражающие биологическую активность химических соединений, и связь между этими терминами.
Статистическая обработка большой информации, накопленной в банке данных с помощью ЭВМ, позволяет прогнозировать биологическую активность синтезированных соединений. Применяя простой логический алгоритм, исследователь осуществляет отбор, оценку и использование для прогноза структурных признаков биологической активности химических соединений. По этим признакам можно провести направленный синтез новых соединений, обладающих заданным спектром фармакологического действия, т.е. оптимизированный процесс поиска новых ЛВ.
В последние годы для прогнозирования биологической активности химических соединений используют систему Интернет. Разработана Интернет-версия программы PASS, обеспечивающая с помощью имеющейся базы данных возможность получения по структурной формуле химического соединения прогноза спектра биологической активности, включающего более 700 фармакологических эффектов и механизмов действия.
Разработан и отлажен сервер прогноза биологической активности химических соединений. При входе на сайт программы PASS пользователь может получить информацию о программе и выполнить прогноз спектра биологической активности интересующего его вещества. Для этого он посылает на прогноз структуру молекулы и принимает результаты прогноза.
Из сырья животного происхождения получают индивидуальные вещества — гормональные препараты. К этому виду сырья относят органы, ткани, железы убойного скота. Продуцентами антибиотических веществ являются микроорганизмы. Они стали источниками получения ценнейших ЛП — антибиотиков.
Большие перспективы имеет использование гидробионтов (морских организмов) для получения ЛВ. Гидробионты оказались носителями азотсодержащих, алифатических веществ, галогенсодержащих соединений ароматического ряда (производных бензола), гетероциклических производных, содержащих гетероатом азота, полиеновых кислот, терпеноидов и др.
Одной из общих тенденций развития химико-фармацевтической промышленности в стране был переход от выделения индивидуальных ЛВ из труднодоступного растительного и другого сырья к осуществлению их полного синтеза. Уже в 30-х гг. осуществлен промышленный синтез пилокарпина, в последующие годы — кофеина, теофиллина, теобромина, затем левомицетина, эфедрина, атропина, гоматропина и др.
Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6
