Рис.3. XRD образцы(а) необработанного ибупрофена (б) обработанного методом RESS получаемые из опыта 9 до обработки ультразвуком
Другие[19] изучили фазовое поведение системы ибупрофен-СО2 и представили график давление-температура для трёхфазовой линии твёрдость-жидкость-газ. Согласно этим результатам все условия предрасширения, используемые в нашей работе, находятся в области двух фаз.Когда насыщенный или ненасыщенный раствор подогревают перед расширением, раствор становился пересыщенным и частицы ибупрофена, выделяющиеся из капель жидкости, могут образовываться до расширения [45]. Уменьшения интенсивности образцов XRD для частиц полученных методом RESS по сравнению с частицами не подвергшимся процессу, могут быть отнесены к образованию жидкой фазы. Дифенбаченер (Diefenbachener) и Турк (Turk) [45] изучили фазовое равновесие бинарных систем Нафтали- CO2,нафталин CHF3 и тройную систему нафталин-CO2-CHF3, для того чтобы внести свой вклад в объяснении образования частиц методом RESS.Авторы[45] также показали, что для системы бензольная кислота- CHF3, чем ниже температура предрасширения от температуры точки плавления, тем частицы, полученные c помощью RESS меньше и сферичнее, тогда как при более высоких температур предрасширения от температуры точки плавления получаются более крупные объединения частиц, что указывает на образование частиц из жидкой фазы.
В противоположность температуры предрасширения, используемой в нашей работе, в результате которой раствор попал в двухфазную область Чарунчатракул (Charoenchaitrakool) и другие[19], провели эксперименты при более низкой температуре предрасширения и в однофазной области перед расширением. Однако они также отметили уменьшение пика интенсивности показаний XRD после процесса RESS, что указывает на более низкую степень кристалличности. Чарунчатракул (Charoenchaitrakool) и другие[19], также изучали влияния степени кристалличности на степень растворения путём измерения степени внутреннего растворения диска (диск – IDR). Они обнаружили, что диск –IDR обработанного ибупрофена был слегка выше, чем у первоначального материала в связи со снижением в степени кристалличности.
Далее в этом разделе, будут рассмотрены влияния параметров RESS (давления экстракции, температуры предрасширения, длины капилляра дистанции распыления, угла столкновения) на размер частиц, будут обсуждаться при средних значениях распределения размеров частиц образцов.
Увеличение температуры предрасширения примерно в 10 оС в диапазоне 76-104 оС при давлении экстракции 150 бар (вне реакционной области), приводило к незначительному уменьшению среднего размера частиц (рис. 4).
Данные представлены на рис 4, являются усредненными значениями результатов экспериментов, устанавливающие зависимости от температуры предрасширения. Например, значение при 104 оС является усредненными значения размеров частиц полученных из опытов 11 и 12. Рис 8 построен с использованием результатов серии опытов проведенных при давлении экстракции 150 бар (серия опытов с 9 по 17). Другие важные параметры этой серии опытов можно увидеть на табл. 1.
Рис.4. Влияние температуры предрасширения на средний размер частиц (Pэкстракции=150 бар, Тэкстрации=35оС)
Рис.5. Влияние давления экстракции на средний размер частиц (Тэкстрации=35оС, длина капилляра=8мм, расстояние распыления =60мм, угол столкновения=90оС)
Средние размеры частиц полученных из опытов 3 и 4 не попали на рис 4, так как было трудно определять показания термопары для температуры предрасширения в этих опытах. Результаты опытов 3. 4 не использовались в определении влияния температуры предрасширения, но так как наблюдалось незначительное изменение размеров частиц при изменении температуры предрасширения, результаты были включены в Рис. 5, Рис. 6, на которых представлено влияние других параметров RESS. В других источниках много исследований посвящено получением частиц нафталина методом RESS , в которых зависимости влияния температуры предрасширения на характеристики частиц не выявлено, в некоторых случаях даже сообщаются противоречивые результаты[5,7,8]. В данном случае нафталин используется в качестве примера, потому что это идеальное соединение, по которому имеется много данных. Мохамед (Mohamed) и другие[5], Лиу, Нагахама (Liu,Nagahama)[7] обнаружили что для нафталина увеличение температуры предрасширения приводило к увеличению среднего размера частиц. Оба исследования были проведены в нереакционной области, вследствие этого увеличение температуры предрасширения приводило к ненасыщению раствора, в результате происходило уменьшение степени пресыщения и таким образом размеры частиц увеличивались.
Рис. 6. Влияние расстояния распыления на средний размер частиц (Pэкстракции=150 бар, длина капилляра=8мм, угол столкновения=90оС)
Однако, Турк (Тurk) [8] получил противоречивые результаты, по влиянию температуры предрасширения, в пределах 75-95 оС, на частицы нафталина. Температуры предрасширения используемые в исследованиях выполняемых Мохамедом(Mohamed) и другими[5],Лиу, Нагахамой (Liu,Nagahama)[7] находится в диапазонах 110-170 оС и 87-120 оС соответственно. Мохамед(Mohamed) и другие [5] также изучали влияние температуры предрасширения на частицы ловастанина. В отличие от частиц нафталина, было обнаружено, что частицы ловастанина совсем нечувствительны к изменением температуры предрасширения. Когда насыщенный сверхкритический раствор нагревается перед расширением, вне реакционной зоны, полученный ненасыщенный раствор приводит к меньшей степени пресыщения и таким образом к большему размеру частиц. В тоже самое время, ненасыщенный раствор предотвращает образование частиц в капилляре и позволяет уменьшить зародышеобразования и время роста частиц. Таким образом, в этом исследовании именно это свойство объясняет уменьшение размера частиц с увеличением температуры предрасширения.
2.2 Влияние давления экстракции.
Концентрация растворенного вещества в сверхкритическом растворителе может быть варьирована изменением давления экстракции и температуры. На всём протяжении эксперимента температура была постоянной 35 оС. Влияния давления на размер и морфологию частиц была изучена при трёх различных значениях давления (130,150 и 170 бар). Не было получено явной зависимости среднего размера частиц от давления экстракции (Рис. 5). На рис. 5 показаны средние результаты всех экспериментов при тех же значениях давлениях. Данные по растворимости ибупрофена в СО2 при 35 оС взятые из Чарунчатракул (Charoenchaitrakool)и другие [19] показывают, что диапазон давления, изученные в данной работе, принадлежат к пологой области в растворимости. Другими словами растворимость ибупрофена в СО2 при 35 оС и в пределах 130-170 бар меняется не значительно. Следовательно, не наблюдается изменения размеров и морфологии частиц.
2.3 Эффект от расстояния распыления
Кроме влияния экстракционных условий и условий предрасширения на размер и морфологию частиц, условия после расширения, такие как дистанция распыления и угол столкновения образованной свободной струи на конце сопла, могут иметь явное влияние на параметры частиц, так как зародышеобразования и рост частиц продолжается в области после расширения[15].Теоретические расчёты Хелфгена(Helfgen)[и других 15] показывают, что частицы продолжают расти после диска Маха, где свободная струя встречается с фоновыми газами в области после расширения. Когда расстояние распыления небольшое, то и время, которое частицы находятся в области роста, также не большое. В виду этого перед столкновением с поверхностью сбора можно избежать роста частиц. Изменение расстояния распыления от 20 до 35 мм и до 60 мм при давлении 150 бар, при длине капилляра 8 мм, при этом угол столкновения равен 90о, приводило к увеличению среднего размера частиц и это явно видно из рис. 6. Те же самые результаты были получены Субром (Subra) и другими[12] для кофеина, тогда как Реверчон (Reverchon) и другие[13] , Чарунчатракул (Charoenchaitrakool) и другие [19] получили противоположные результаты влияния расстояния распыления для силициловой кислоты и частиц ибупрофена соответственно. Размеры частиц при расстоянии распыления 20 мм, получены из средних результатов опытов 1 и 2,что представлено на рис. 10. Кроме того размеры частиц, при расстоянии распыления 60 мм, являются средними значениями опытов 3,4, 11,12,16,17.
Максимальное различие в рабочие условиях в опыте 2(наименьшие размеры частиц и наименьшее стандартное отклонение) и в опыте 16 (наибольшие размеры частиц и наибольшее стандартное отклонение) было между их расстояний распыления (табл. 1).
2.4 Влияния угла столкновения.
Во многих RESS экспериментах плоскость сбора установлена под углом 90о по направлению к расширяющемуся раствору. Том и Дебендети (Tom и Debenedetti) [22] использовали стеклянную поверхность под углом 15о по направлению к потоку газа и Пиерико и другие(Peirico) [22] использовали стекло Перспекс под углом 35о по направлению к потоку газа. Оба исследователя не сравнивали свои результаты с результатами, полученными при 90о.
В этой работе поверхность сбора была наклонена под углом 45о и 90о. Когда поверхность была наклонена под углом 45о расстояние между концом капилляра и центром поверхности столкновения составило 35 мм, но другие точки поверхности были на разных расстояниях от капилляра. Средний размер частиц образцов наклоненной поверхности сбора вычислялся по частицам, осажденных под концом капилляра и в области вокруг неё. Результаты экспериментов, проведенных для исследования влияния угла столкновения, при давлении экстракции 150 бар и температуре 35 о, с длинной капилляра и дистанцией распыления 8 и 35 мм, соответственно, показали, что когда угол равен 90 о частицы получаются более мелкие, чем при 45о. Средние размеры частиц полученных из опытов 13,14,15 определяет размер частиц при 45о. Несмотря на различные температуры предрасширения, был взят средний размеры, так как размеры частиц меняются не значительно с изменением температуры предрасширения. При столкновении с поверхностью частицы расщепляются. И если площадь столкновения больше, то можно получить более мелкие частицы. Уменьшение угла столкновения, а также площади соударения, приводит к более мягким условиям столкновения и исключается расщепление частиц.
2.5 Влияние длины капилляра
Для изучения влияния длины капилляра на характеристики получающихся частиц длину капилляра меняли от 8 до 12 мм при постоянном диаметре капилляра 180 мкм, другими словами отношение длины к диаметру (L/D) увеличивали от 44, 4 до 66,6. Данные приведенные показывают, что чем короче капилляр, тем больше частицы. Уменьшение размера частиц с увеличением длины капилляра может, объясняется следующим. Когда длина капилляра короче, уменьшение давления начинается раньше в расширяющем устройстве, даже на входе в капилляр. Так как снижение давления начинается раньше в коротких капиллярах, по сравнению с длинными происходит более последовательное снижения давления вместо ожидаемого более быстрого расширения. Более последовательное снижение ведёт к снижению пресыщения и степени зародышеобразования, что приводит к возрастанию образования более крупных частиц.
Вышеупомянутые результаты получены на основе средних размеров частиц, вычисленных по средним значениям величины распределения. Как видно из рис. 7, имеется небольшое количество частиц размером выше 7 мкм, что приводит к увеличению значение среднего размера частиц. Среднее значения распределения 4,2 мкм, тогда как по методике 3,5 мкм. По этой причине влияние параметров RESS было также оценено в соответствии с методикой. Результаты показывают, что вышеупомянутые обсуждения с средним значения по-прежнему верны для давления экстракции, расстояния распыления, угла столкновения и длины капилляра, однако исчезают изменение влияния температуры предрасширения на размер частиц.
Рис. 7. PSD частиц, получаемых из опыта 7, после обработки ультразвуком.
Заключение
Микронизация ибупрофена была успешно выполнена методом RESS, с использованием CO2, в качестве сверхкритического растворителя. При различных условий экспериментов, средний размер частиц Ибупрофена осажденных по методу RESS оказался ниже 8 мкм для всех разных условий испытанных в эксперименте, это значит, что размер первоначальных частиц уменьшились приблизительно на порядок. Ибупрофен слабо растворим в воде и его биопригодность для всасывания в желудочно-кишечном тракте ограничивается степенью растворения. Так как меньшие по размеру частицы или большая площадь поверхности, увеличивает степени растворения лекарств, можно сделать вывод, что более мелкие частицы полученные методом RESS улучшают биопригодность ибупрофена.
Как можно увидеть из SEM изображений, частицы не имеют определённую форму. Размеры частиц измерялись после трёхминутной обработки ультразвуком в воде в виду того, что полученные частицы сильно агрегатированны. Средние размеры частиц первоначального ибупрофена составляли 45 мкм. Образцы XRD показали снижение кристалличности ибупрофена после процесса RESS.
Невозможно определить явную зависимость размера частиц от давления экстракции, так как растворимость ибупрофена в СО2 в промежутке 130-170 меняется не значительно. Наблюдалось небольшое уменьшение размера частиц при увеличении температуры предрасширения. Также уменьшились размеры частиц с увеличением длины капилляра от 8 до 12 мм. При увеличении дистанции распыления от 2 до 6 см, средний размер частиц также увеличивался. С другой стороны, при увеличении угла столкновения от 45 о до 90, о размер частиц уменьшался. Не наблюдалось резкого изменения средних размеров частиц образцов полученных при различных рабочих условиях. Диапазон рассчитанных средних размеров частиц был в пределах от 2,85 мкм до 7,48 мкм. Поэтому, невозможно точное сравнение влияния параметров и основной фактор в изменении размера частиц при этих условиях не был определён.
Процесс RESS позволяет получать маленькие частицы с небольшим изменением кристалличности материала, таким образом, подтверждается возможность применение этого метода для обработки фармацевтического материала.
Страницы: 1, 2, 3
