Рис.2. Нагреваемое устройство расширения.

Секция осаждения показана на рис.1. состоит из ячейки осаждения, устройства расширения и устройства сбора. Корпус ячейки осаждения сделан из стекла, который визуально позволяет наблюдать содержимое ячейки. Большинство осаждаемых частиц, не удерживающихся на сборнике, скапливается в фильтре секции осаждения (150 меш (число ячеек сетки на один дюйм)) установленном на нижнем фланце. Фильтр размещается на алюминиевой подложке.

Устройство расширения показано на рис. 2. Для того чтобы избежать фазовые изменения в капилляре и предотвратить замерзание и закупоривания при быстром расширении, сопло нагревается с помощью трубчатого резистивного нагревателя, управляемого PID регулятором. Капилляр, через который сверхкритический раствор расширяется, является PEEK трубопроводом с входным и выходным диаметром 80 мкм и 1,59 мкм (1\16 дюйма) соответственно. Капилляр прикреплён на тонком конце выходного устройства резьбовым соединением (1\16 к 1\8  дюйма MRT). Самый короткий капилляр, использованный  в эксперименте, был 8 мм, что является минимальной длиной, которую надёжно удерживает уплотнительное кольцо и гайка. Капилляры использовались только раз, чтобы избежать искажения в результате, которое может возникать из-за осаждении в капилляре. Температура газового потока через сопло измерялась термопарой (J типа).

Для поддержания точной температуры предрасширения, термопара была установлена непосредственно в потоке раствора, приблизительно на расстоянии 5 мм от входа в капиллярную область. Температура в ячейке осаждения измерялась другой термопарой J-типа.

Устройство сбора, на котором собираются осаждённые частицы, расположено внутри ячейки осаждения. Верхняя часть устройства сбора, называемая также столом сбора, изготавливается из нержавеющей стали. Стол сбора имеет углубления 2 мм в глубину и 74, 5 мм в диаметре. В этом углублении расположен стеклянный сборник с толщиной 2 мм. Угол столкновения и расстояние столкновения (расстояние между концом капилляра и поверхностью стеклянного сборника) может изменяться регулируемым болтом и гайкой.

1.2 Методика

В каждом эксперименте 4 г ибупрофена (количество превышено, чтобы быть уверенным в достижении равновесных условий) было загружено  в ячейку экстрактора через проволочную цилиндрическую сеть со стекловатой. После достижения требуемой температуры во всей системе, через двухпозиционный клапан V2 СО2 заполняет секцию экстракции. Для получения нужного давления в системе был включен мембранный насос. После этого для получения равновесия в системе сверхкритический раствор держали в экстракционной секции в течение часа. Был включен трубчатый резистивный нагреватель сопла и установлена рабочая температура. Затем включают нагревательную ленту, обернутую вокруг линии на участке от секции экстракции до секции осаждения. После достижения равновесия СО2 начинает проходить через расширяющее устройство по обходной линии. Сверхкритический СО2 при экстракционном давлении был пропущен через капилляр (в обход экстрактора) в течение 10 мин для стабилизации температуры перед расширением. После этого двухпозиционные клапаны V3 и V4 были закрыты и сразу же были открыты двухпозиционный клапаны V5 и V6 для протекания сверхкритического раствора в экстракционную секцию через расширяющее устройство. В секции осаждения образцы были собраны на стеклянной поверхности за 10 мин.

В конце каждого эксперимента образцы, собранные на стеклянной поверхности, немедленно удаляются из секции осаждения и помещаются в чашки Петри. До тех пор пока не потребуется электронная микроскопия (SEM) и электрозвуковая дифракция, образцы хранятся при комнатной температуре, вдали от солнечного света, в чашках Петри. Перед началом следующего эксперимента проводились вышеописанные процедуры с чистым CO2, без загрузки растворённого вещества в экстракционную колонну для того, чтобы устранить остатки растворённого Ибупрофена, который может быть в линии.

1.3 Материалы

Ибупрофен, который является NSAID, был использован в качестве растворяемого  вещества. Ибупрофен плохо растворяется в воде и легко растворяется во многих органических растворителях. Ибупрофен поставлялся компанией Atabay I˙lac¸ Sanayi A.S¸ (Стамбул, Турция) и использовался без дальнейшей очистки. Диоксид углерода (99,7 % чистоты) в цилиндрическом оборудовании с погруженными баллонами, поставлялся компанией Habas A.S. (Стамбул, Турция) и использовался в качестве растворителя.

1.4 Анализ

В этой работе, частицы ибупрофена, осаждённые методом RESS, были определенны с помощью SEM (сканирование с помощью электронной микроскопии Jeol 6400) и XRD (ультразвуковая дифракция) (Shimadzu XRD-6000). В этой работе, как и в большинстве работ, описанных в литературе, использовался оффлайн метод, и морфология осаждённых частиц изучалась с соблюдением их форм и размеров методом SEM. В литературе только в немногих работах используется онлайн метод изучения размера частиц [8,15,18]. Средний размер частиц был вычислен из среднего размера около 50 частиц, выбранных произвольно. Хотя частицы ибупрофена агрегировались, они легко были диспергированны с помощью ультразвука в воде. Изображение SEM сняты для частиц без обработки и с обработкой в течение 3 мин. Результаты показали, что более длительная обработка ультразвуком приводила к слабой растворимости в воде. Перед SEM исследованием на частицы покрывалось распылением золото - палладиевым сплав устройством для нанесения покрытий (Fisons Instrument, Polaron SC502). Исследования кристалличности структур проводились с помощью XRD.

2. Результаты и обсуждения

2.1 Эффект температуры предрасширения

Были проведены 18 экспериментов для изучения влияния давления экстракции, температуры предрасширения, расстояния распыления, угла столкновения, длины капилляра на размер и морфологию частиц ибупрофена полученных методом RESS. Проведённые эксперименты внесены в хронологическом порядке в табл. 1. Давление экстракции было определено в соответствии с пределом растворимости ибупрофена в сверхкритическом  СО2 и эксплуатационными ограничениями системы. Самая низкая температура трубчатого резистивного нагревателя до сопла (Tсопла) составляет 125 оС. При более низкой температуре невозможно скомпенсировать тепловые потери во время расширения, что приводит к охлаждению на конце капилляра. Верхний предел температуры поддерживался 135 оС, так как при более высоких температурах полимерные материал в капиллярном сопле начинает плавиться. Капиллярную трубку короче, чем 8 мм надежно не закрепить зажимом и гайкой, поэтому самый короткий капилляр, который использовали, в эксперименте был 8 мм. Самый длинный капилляр, который использовали, был 12 мм, с увеличением длины происходит закупоривание. Расстояния распыления и угол столкновения определяли в соответствии с размерами секции осаждения.

Таблица 1.Экспериментальная программа

Самое длинное расстояние между концом капилляра и столом сборки может быть 60 мм, с расстоянием между концом капилляра и дном секции осаждения 85 мм (15 мм остаётся для высоты стола сборки).

Самое большое значение размеров первоначальных частиц ибупрофена полученных от Atabay I˙lac¸ Sanayi A.S¸.(Истабул, Турция) достигало 95 мкм, а средний размер первоначальных частиц составило 45 мкм. К тому же первоначальное вещество имело чётко выраженную прямоугольную форму, тогда как частицы подвергшиеся процессу имели несимметричные формы В зависимости от экспериментальных условий средний размер частиц произведенных с помощью RESS составляет от 2,85 до 7,48 мкм. Количественные результаты экспериментов даны в табл. 2. Как видно из табл. 2, образцы, полученные из опыта 2 имеют самый маленький средний размер частиц и самое меньшее стандартное отклонение.

Кроме того, средний размер частиц и стандартное отклонение частиц полученных из опыта 16 является самым большим среди остальных образцов .Изображение первоначальных частиц показано на рис. 3б и частицы, произведенных с помощью RESS, которые были взяты после 3-х минут обработки ультразвуком. SEM изображение образцов полученных с помощью RESS показывает, что частицы высоко агригатированы. Для того чтобы измерить размер частиц, их необходимо диспергировать. Вода была выбрана как дисперсная среда, так как ибупрофен слабо растворяется в воде. Образцы подвергли ультразвуку в воде в течение 3х минут, это оказалось оптимальным временем обработки ультразвуком для частиц ибупрофена в воде. Изображение SEM показали, что обработка ультразвуком меньше 3-х минут не приводит к достаточной дисперсии и только после 3-х минут частицы ибупрофена начинают растворяться в воде.

Распределение размеров частиц (PSD), не подвергших к процессу и полученных из опытов 2 и 16 показывает, что 95 % изученных первоначальных частиц меньше 70 мкм, а частицы подвергшиеся обработке были меньше, чем 15 мкм. С другой стороны, после процесса RESS 45 % полученных частиц из опыта 2 были меньше 2 мкм и 88 % из них меньше 5 мкм. Видно, что 95 % полученных частиц из опыта 16 были меньше, чем 13 мкм и здесь нет частиц меньше чем 2 мкм. На рис. 6 представлено сравнение разброса размеров необработанных частиц из опыта 16(наихудший случай производства частиц, наибольшие средние размеры частиц, наибольшее стандартное отклонение). Видно, что даже при наихудшем результате в процессе RESS  имеет место более узкое распределение размера частиц, чем у первоначального вещества.

Кристалличность фармацевтических веществ влияет на биопригодность, и на физическую и химическую стабильность. Благодаря этому свойству большинство фармацевтических продуктов содержат лекарства в кристаллической форме. При большинстве фармацевтических процессах, таких как сушка, грануляция, измельчение и сжатие наблюдается изменение температуры, давления и относительной влажности. Напряжение приложенные на кристаллы в этих процессах могут вызвать дефекты в кристаллической решетке и быть причиной  в снижении степени кристалличности [44]. Также было обнаружено, что после процесса RESS уменьшается  степень кристалличности первоначального ибупрофена. На рис. 7 показано различие XRD образцов, не подвергшихся процессу и частиц полученных по методу RESS.Образцы показывают идентичные структуры (с одинаковой длинной волны и дифракционным углом, пучки рентгеновских лучей отражаются от одинаковых поверхностей), но для частиц обработанных процессом  максимальная интенсивность меньше. Снижение в интенсивности происходить из-за уменьшения в кристалличности или в размерах частиц.

В ходе экспериментов температура предрасширения устанавливалась выше, чем температура плавления ибупрофена. В противном случае, не избежать охлаждения конца капилляра. Чарунчатракул (Charoenchaitrakool) и

Табл. 2. Количественные результаты экспериментов

Рис. 2. Сравнение PSD необработанного ибупрофена (□) с обработанным методом RESS получаемого из опыта 16 (наихудший случай)(■)

Страницы: 1, 2, 3