антитромбин-Ш, главной задачей которого является инактивация тромбина, а также система протеин С — протеин S. Две системы — коагуляция и фибринолиз — действуют сбалансирование, поддер­живая нормальный кровоток в органах и тканях.

В ряде исследований, выполненных в начале 90-х годов, было показано, что при применении низкодозированных КОК увеличива­ется содержание фибриногена (по данным разных авторов, от 10%

 до 20%), тромбина, факторов VII и Х . Было    установилено, что возрастает не только количество фактора VII, но и его функциональная активность. Эти изменения, вероят­но, являются результатом стимулирующего действия эстрогенов на синтез протеинов в печени . Увеличение коагуляционной актив­ности крови за счет повышения уровней фибриногена, тромбина, факторов VII и Х влияет на относительный риск развития сердечно-­сосудистых заболеваний.

В то же время имеются сведения, указывающие на то, что при при­менении низкодозированных КОК возрастает активность ТАЛ, основ­ного индуктора фибринолиза . Это объясняется значительным снижением активности и количества ингибитора активатора плазминогена (ИАП) . Баланс между активностью ТАЛ и его специфичес­кого ингибитора склоняется в пользу ускорения фибринолиза.

Таким образом, низкодозированные КОК влияют на увеличение уровней фибриногена, тромбина, факторов VII и X. Принципиаль­но важно, что наблюдающиеся изменения компенсируются ускорен­ным фибринолизом. Данные современной литературы о влиянии КОК на содержание естественных антикоагулянтов доста­точно противоречивы. Антитромбин III обеспечивает половину антикоагуляционной активности крови. Со снижением его уровня не менее, чем на 50% связывают возможность развития тромботических осложнений .По данным некоторых исследователей, при­менение высокодозированных КОК приводит к снижению активно­сти антитромбина III на 80 %, тем самым значительно увеличивая риск развития тромбоза. При использовании низкодозированных КОК содержание антитромбина III снижается не более, чем на 10% . КОК, в состав которых входят прогестагены третьего поколе­ния, практически не вызывают изменений уровня антитромбина III . Наряду с этим некоторые авторы в ходе приема низко­дозированных КОК отметили увеличение содержания антитромби­на III и протеина С. Таким образом, можно утверждать, что низко­дозированные КОК с прогестагенами третьего поколения не ока­зывают значимого влияния на содержание естественных антикоа­гулянтов, либо даже увеличивают их концентрацию, чем достигает­ся компенсация повышенной коагуляционной активности крови.

Следует подчеркнуть, что изменения показателей свертывающей системы крови возникают, в основном, в первый месяц приема КОК, и остаются на этом уровне независимо от длительности примене­ния препарата . Показатели свертывающей системы крови воз­вращаются к своему первоначальному уровню через два месяца пос­ле отмены контрацептива. В настоящее время является общеприз­нанным мнение о том, что изменения в системе гемостаза, возника­ющие под воздействием низкодозированных КОК, не имеют клини­ческого значения для здоровых женщин.

В последнее время появились сведения о малоизвестных факто­рах риска. К ним относятся врожденные аномалии системы гемос­таза: дефицит ингибиторов коагуляции (антитромбина III, протеи­нов С и S), а также мутация гена, ответственного за синтез фактора V . При сочетании врожденных аномалий системы гемоста­за с назначением КОК относительный риск тромботических ослож­нений, по данным некоторых авторов , увеличивается в 8 раз. В этих случаях прием КОК провоцирует проявления скрытого дефи­цита ингибиторов коагуляции. Предложения о проведении скрининга врожденных аномалий системы гемостаза не нашли практического применения в связи с низкой частотой данной патологии. В резуль­тате проведенных статистических расчетов выявили, что из 5,5 миллионов жительниц Германии, использую­щих КОК, только у 92 женщин существует вероятность развития тромботических осложнений в связи с врожденными аномалиями системы гемостаза .

Роль прогестагенного компонента КОК в развитии тромботичес­ких осложнений активно обсуждается в последнее время. Вопрос о том, влияют ли прогестагены на показатели гемостаза, до сих пор остается неясным. В декабре 1995 г. — январе 1996г. были опубли­кованы результаты нескольких исследований, посвященных возмож­ному влиянию прогестагенов третьего поколения (гестоден, дезоге-стрел) на риск венозной тромбоэмболии . Большое вни­мание обсуждению данной проблемы было уделено на 4-м Конгрес­се Европейского общества контрацепции (1996 г.). Отмечено, что при изучении зависимости риска венозной тромбоэмболии от вида КОК не принимались во внимание некоторые объективные факто-

 ры, способные существенно повлиять на результаты проведенных исследований . Так, например, после появления на миро­вом фармацевтическом рынке КОК с прогестагенами третьего по­коления, обладающих целым рядом бесспорно положительных ха­рактеристик по сравнению со своими предшественниками, эти пре­параты стали широко назначаться женщинам, имеющим факторы риска заболеваний сердечно-сосудистой системы. Кроме этого, многие женщины, применявшие КОК с прогестагенами второго по­коления и имевшие в анамнезе тромботические осложнения в связи с приемом этих препаратов или в связи с беременностью, прекрати­ли прием контрацептивов и, таким образом, не вошли в статистику данных исследований.

Большинство исследователей и врачей во всем мире обеспокое­ны освещением в средствах массовой информации данных о связи КОК, в состав которых входят прогестагены третьего поколения, с повышенным риском тромбоэмболических осложнений, так как пе­реход пациенток от использования КОК с прогестагенами третьего поколения к использованию КОК с лсвоноргестрелом может при­нести, несомненно, больший вред здоровью женщин .

В развитии сердечно-сосудистых заболеваний, наряду с тромботи-ческим, важным является атеросклеротичсский фактор. Развитие атеросклеротического повреждения сосудов во многом связано с наруше­нием баланса липопротеидов плазмы крови, являющихся транспорт­ной формой липидов. Выделяют следующие классы липопротеидов:

— липопротеиды высокой плотности (ЛВП), которые осуществ­ляют транспорт холестерина из тканей организма, в частности, из стенки артерий и обладают доказанным антиатерогенным эффектом;

— липопротеиды низкой плотности (ЛНП), которые переносят холестерин из печени в ткани организма, в том числе, в стенку арте­рий, и оказывают значительное атерогсннос действие;

— липопротеиды очень низкой плотности (ЛОНП), имеющие наи­большую атсрогенность.

Белковые молекулы, принимающие участие в формировании ли­попротеидов, называются апопротеинами. Апопротеины-Al, явля­ющиеся наиболее важным белковым компонентом ЛВП, обладают антиатерогенным эффектом, а апопротеины-В, участвующие в по­

строении молекул ЛНП, являются атерогенными факторами .

Увеличение холестерина ЛНП  является ведущим фак­тором развития атеросклероза. Низкий уровень холестерина ЛВП  отражает повышенный риск и, наоборот, высокий его уро­вень свидетельствует о состоянии, препятствующем развитию ате­росклероза и ИБС. Наиболее неблагоприятным является сочетание высокого уровня ЛНП с низким уровнем ЛВП.

Многими авторами было показано, что на липидный обмен влия­ет как доза эстрогсна, так вид и доза прогестагена, входящих в со­став гормонального контрацептива . КОК с прогестагенами второго поколения могут оказывать неблагоприятное воздействие на липидный профиль, которое обусловлено, в первую очередь, вли­янием прогестагенного компонента. У женщин, применявших КОК с лсвоноргестрелом в дозе, превышающей 0,15 мг, отмечалось дос­товерное увеличение ЛНП и снижение ЛВП. Механизм этих изменений, скорее всего, связан с высокой андрогенной активнос­тью данного прогестагена, вызывающего активацию печеночных липаз и замедленный синтез апопротеина-А1.

Наряду с этим было отмечено, что эстрогенный компонент КОК благоприятно воздействует на липидный профиль, вызывая снижение ЛНП и рост ЛВП. Роль эстрогенов в профилактике атеросклеротических осложнений широко обсуждается в современной литерату­ре. В эксперименте на животных, несмотря на отрицательное действие прогестагенного компонента, проявляющееся в снижении ЛВП, использование КОК не увеличи­вает риск развития атеросклероза. Количество атеросклеротических бляшек в коронарных сосудах у животных, получавших КОК с этини-лэстрадиолом, было в 4 раза меньше, чем у животных, не получавших КОК, что свидетельствует о протективном влиянии этинилэстрадиола. Считается, что эстрогены обладают выраженным стимулирующим влиянием на рецепторы, связывающие ЛНП в печени. Кроме того, они обладают защитным действием на артериальную стенку, предотвра­щая фиксацию на ней ЛНП .

При изучении влияния современных низкодозированных КОК, содержащих прогестагены третьего поколения (дезогестрел, гестоден, норгестимат), было показано, что они обладают минимальным

влиянием на метаболизм липидов . Исследования  показали, что при применении КОК с прогестагенами третьего поколения содер­жание ЛНП не изменяется, либо даже незначительно снижается (59). В первую очередь, это связано с низкой андрогенной активно­стью прогестагенов третьего поколения. Кроме того, частичное пре­обладание эстрогенных эффектов низкодозированных препаратов положительно влияет на содержание ХЛВП.

Таким образом, данные литературы убедительно показывают, что применение низкодозированных КОК у здоровых женщин не приво­дит к клинически значимым изменениям в гемостазе, так как увели­чение коагуляционной активности компенсируется ускоренным фибринолизом. В большинстве случаев эти препараты не оказывают выраженного влияния и на липидный профиль, а КОК с прогестаге­нами третьего поколения в некоторых случаях даже снижают его атерогенность.

Оральные Прогестагенные контрацептивы (мини-пили)

В настоящее время в большинстве мини-пили используются проге­стагены, являющиеся производными 19-норстероидов (норэтистерон, линестренол, этинодиол диацетат, а также левоноргестрел). Доза син­тетических гсстагенов в составе большинства мини-пили в несколько раз меньше, чем в комбинированных оральных контрацептивах (табл.7).

64

Таблица 7 Состав оральных прогестагенных  контрацептивов