3. Цитокины. Образование цитокинов - это важный элемент поддержания гомеостаза организма. Однако если имеется гиперпродукция цитокинов возможно повреждение печени. Большинство цитокинов образуется в печени при действии различных стимулов. g-ИФН продуцируется гепатоцитами в процессе вирусной инфекции. ФНО-a синтезируется клетками Купфера при действии целой гаммы гепатотропных повреждающих агентов. Провоспалительные цитокины ФНО-a, ИЛ-1 и ИЛ-6 секретируются клетками Купфера при гепатитах. Этот эффект сопряжен с синтезом белков острой фазы и повышением адгезии нейтрофилов в синусоидах. Эти же цитокины лежат в основе действия многих бактериальных токсинов. Считают, что ФНО-a и ИЛ-1 определяют механизмы некроза и нарушения транспортных систем, ИЛ-6 стимулирует синтез белков острой фазы, ИЛ-8 служит потенциальным хемоаттрактантом для нейтрофилов. g-ИФН и липополисахариды через индукцию NO-синтазы усиливают продукцию оксида азота, токсичного для внутриклеточных патогенных факторов (микобактерии, лейшмании) и опухолевых клеток печени [11].
4. Система комплимента. Система комплимента состоит из каскада белков плазмы крови. Многие из них синтезируются в печени. Активация системы происходит при связывании С1-компонента с иммунным комплексом. Она сопровождается повышением фагоцитоза опсонизированных микроорганизмов (С3b), активацией клеток Купфера и нейтрофилов и др. Процесс служит для формирования атакующего мембрану комплекса на клеточной поверхности (C5b-С9). Этот механизм реализуется в печени при эндотоксемии, ишемии-реперфузии, действии свободных радикалов кислорода и иммунных реакциях.
5. Клеточные кооперации. Показано, что клетки Купфера играют важную роль в развитии повреждения печени. Можно описать следующую последовательность событий: повышение концентрации поступившего через портальную вену эндотоксина - активация клеток Купфера и освобождение ими хемоаттрактантов, включая интерлейкины, лейкотриен В4, С5-компонент комплимента - поступление нейтрофилов из циркуляции - активированные нейтрофилы с рецепторами молекул адгезии прилипают к синусоидальным эндотелиальным клеткам, а молекула адгезии способствуют миграции лейкоцитов в паренхиму печени - активированные нейтрофилы продуцируют свободно-радикальные формы кислорода, которые вызывают разные типы повреждения, например, активацию перекисного окисления мембран - макрофаги печени продуцируют токсические медиаторы и вызывают агрегацию тромбоцитов, что ведет к микротромбозам - развивается локальная гипоксия - появляются лобулярные некротические поражения.
Цитотоксичность ряда гуморальных факторов связана с особенностями синусоидальных эндотелиальных клеток. В отличие от других видов эндотелия, синусоидальный эндотелий фенестрирован и не имеет базальной мембраны. При печеночных венозно-окклюзионных заболеваниях, после трансплантации костного мозга и некоторых других состояниях повреждение эндотелиальных клеток является начальным этапом Т-лимфоцитопосредованной иммунной реакции. Сужение малых внутрипеченочных вен с развитием микротромбозов ведет к нарушению оттока крови и развитию ишемии печени с вторичным повреждением гепатоцитов. Некоторые лекарственные препараты (дакарбазин) и химические компоненты многих растений проявляют селективную токсичность по отношению к синусоидальным клеткам, инициируя развитие вено-окклюзионной патологии печени.
1.3 Механизм гепотапротекторного действия различных действующих веществ растений
Гепатопротекторный эффект флавоноидов проявляется в ослаблении действия повреждающих факторов, в том числе некоторых химических соединений (четыреххлористого углерода, хлороформа, бензола и др.). Механизм действия флавоноидов заключается в ингибировании перекисного окисления липидов, уплотнение сосудисто-тканевых мембран, сохранение уровня эндогенной аскорбиновой кислоты и гликогена печени. Установлено, что под влиянием кверцетина, лютеолина и других флавоноидов содержание гликогена в печени увеличивается на 38,7-85,9% .
Немаловажное значение имеет способность флавоноидных соединений образовывать комплексы с ионами тяжелых металлов, что послужило основанием для успешного применения некоторых полифенолов в качестве антидотов при отравлении тяжелыми металлами. В настоящее время самым популярным лекарственным растением, как источника гепатопротекторов, является расторопша пятнистая (легален, красил, силимар, силибор, экстракт расторопши жидкий и др.).
Механизм гепатопротекторного действия кверцетина, флавоноида расторопши и некоторых других растений, обусловлен связыванием токсичных свободных радикалов и стабилизацией клеточных мембран и лизосом (что свойственно и другим флавоноидам). Кроме того, под влиянием катергена происходит стимуляция биосинтеза АТФ в печени, тем самым облегчается протекание биохимических реакций, связанных с затратой энергии и фосфорилирование в печени. Он обладает мембраностабилизирующим действием, уменьшая проницаемость клеточных мембран для низкомолекулярных водорастворимых соединений, транспортируемых путем свободной и обменной диффузии.
Механизм гепатопротекторного действия флаволигнанов обусловлен их способностью взаимодействовать со свободными радикалами, реализующийся за счет наличия в их структуре подвижного водорода, используемого для ликвидации свободных радикалов по схеме:
R-AnH → AnH-RH,
где R — свободный радикал;
AnH — антиоксидант в радикальной форме;
RH — нейтрализованный радикал;
АnН — антиоксидант, содержащий подвижный водород.
Флаволигнаны плодов расторопши, взаимодействуя со свободными радикалами, замедляют интенсивность радикальных реакций с уменьшением активности и концентрации образующихся токсичных перекисных продуктов и таким образом восстанавливают и стимулируют репаративные процессы, стабилизируют биологические мембраны клеток органов гепатобилиарной системы, ингибируют перекисное окисление липидов в биологических мембранах, предотвращая глубокое деструктивные нарушения в печени, тормозят избыточное образование жирных кислот и холестерина, активируют функции естественной антиокислительной защиты. Антиоксидантный эффект флаволигнанов плодов расторопши пятнистой приводит к усилению антитоксической функции печени. Кроме того, силибин и другие флаволигнаны стимулируют синтез РНК в гепатоцитах, что способствует ускорению регенерации печени.
Содержащийся в расторопше, силибинин блокирует ФДЭ, что способствует замедленному распаду цАМФ, и, следовательно, стимулирует снижение концентрации внутриклеточного кальция в гепатоцитах и снижает кальций-зависимую активацию фосфолипаз. Для стабилизации мембраны также имеют значение антиоксидантные и метаболические свойства силибинина. Силибинин способен связывать радикалы благодаря фенольной структуре и прерывать процессы ПОЛ. При этом он тормозит как образование малонового диальдегида, так и повышенное поглощение кислорода. Силибинин способствует значительному повышению содержания восстановленного глутатиона в печени, тем самым, повышая защиту органа от окислительного стресса, поддерживая ее нормальную дезинтоксикационную функцию.
Метаболическое действие силибинина состоит в стимуляции синтеза протеинов и ускорении регенерации поврежденных гепатоцитов. Силибинин стимулирует РНК-полимеразу I в клеточном ядре и активирует транскрипцию и скорость синтеза РНК, а, следовательно, и белка в клетках печени. Стимуляция белоксинтетической функции гепатоцитов имеет большое значение для процессов регенерации в печени. При этом силибинин не оказывает влияния на скорость редупликации и транскрипции в измененных клетках с максимальным уровнем синтеза ДНК, что исключает возможность пролиферативного действия
К механизму действия флаволигнанов относятся также:
защита биологических мембран от токсинов в результате ингибирования их захвата гепатоцитами;
стабилизации клеточных мембран и включения в них фосфолипидов (репарация мембран);
повышение обезвреживающей функции гепатоцитов, связанное с увеличением пула глутатиона в гепатоците и возрастанием активности ферментов, участвующих в окислении ксенобиотиков (в частности супероксиддисмутазы);
повышение белково-синтетической функции печени;
ингибирование синтеза холестерина в результате уменьшения активности микросомальной гидроксил-СоА-редуктазы; противовоспалительное и иммуномоделирующее действие, обусловленное уменьшением активности макрофагальных клеток, участвующих в презентации антигенов.
Механизм гепатопротективного действия витаминов связан с ингибированием перекисного окисления липидов и нейтрализацией продуктов ПОЛ, что оказывает мембраностабилизирующкее действие. Содержащийся в тыкве токоферол, являясь обязательным структурным компонентом липидного бислоя мембран, оказывает стабилизирующее действие на протоплазматические и субклеточные мембраны гепатоцитов.
Регулирующее влияние на обмен липидов и интенсивность ПОЛ в печени оказывает витамин А. Так, ретинол тормозит синтез холестерина, ингибирует СРО, резко подавляет ферментативное и неферментативное ПОЛ в микросомах и других органеллах гепатоцитов.
Кислота аскорбиновая при поражениях печени способствует сохранению нормального уровня церулоплазмина сыворотки крови и цитохромоксидазной активности митохондрий печени, повышает активность сукцинатдегидрогеназы и цитохромоксидазы, восстанавливая процессы тканевого дыхания. Антиоксидантное действие данного витамина сопряжено, прежде всего, с антирадикальной активностью и способностью восстанавливать окисленные в процессе ПОЛ резервы глутатиона, токоферола, SH-содержащих белков и др.
В регуляции метаболических процессов в печени существенная роль принадлежит α-липоевой (тиоктовой) кислоте, содержащейся в тыкве. Последняя в качестве кофермента участвует в углеводном и белковом обмене, является одной из важных составляющих в реакциях окислительного декарбоксилирования α-кетокислот, включая превращение пировиноградной кислоты в ацетил-КоА. В сложном процессе окисления липоевой кислоты, в итоге, образуется 3 молекулы АТФ, что существенно увеличивает энергетический потенциал клетки. Липоевая кислота участвует в процессах окисления жирных кислот в митохондриях, что помимо энергообеспечения клетки, уменьшает содержание в ней субстратов для синтеза триглицеридов и, тем самым, предупреждает развитие жировой дистрофии печени. Липоевая кислота является важной составной частью антиоксидантной системы, она участвует в реакциях восстановления аскорбата в аскорбиновую кислоту (тиоловый цикл), витамина Е и генерации убихинона Q10, которые являются ведущими компонентами антиоксидантной защиты организма
Глава 2 . Лекарственные растения, обладающие гепатопроторным действием
2.1 Лекарственные растения, содержащие флаволингнаны
Расторопша пятнистая (остро-пестро, чертополох Девы Марии) — Silybum таriапит (L.) Gaertn.; семейство Астровые (Сложноцветные) — Asteraceae (Composite).
В 1969 г. из плодов расторопши пятнистой (Silybum marianum L.) была выделена группа флавоноидных соединений, оказывающих гепатотропное действие. Эта группа соединений была обозначена как силимарин (Silimarin). В дальнейшем из флавоноидного комплекса расторопши пятнистой выделены изомерные соединения полигидроксифенолхроманонов, главными из которых являются силимарин, силибинин, силидианин и силикристин. Все соединения имеют фенилхроманоновую структуру, являются истинными антиоксидантами и обладают гепатопротекторной активностью
Этимология наименования, историческая справка. Родовое наименование образовано от латинизированного греч. названия silybon (кисточка). Видовое определение дано в честь девы Марии, которая, согласно легенде, исцеляла с помощью этого растения больных. В народных названиях отражаются также колючесть растения и пятнистость листьев (белые пятна). Довольно часто в литературе (переводы с иностранных языков) расторопша пятнистая ошибочно переводится как чертополох.
Страницы: 1, 2, 3, 4
