Знайдено регуляторні ділянки генів - ФБ-відповідальні елементи (PBRs), з якими взаємодіють фактори транскрипції. Основний принцип цього механізму полягає в тому, що при ФБ-индукції відбувається дерепресія гена CYP через звільнення белка-репресора. Цей білок тримає в зв'язаному стані ділянку ДНК розміром 17 п.о., названий Барбі-бокс (Barbie box). Цікавий той факт, що подібна область з характерним мотивом АААГ була знайдена в генах ФБ-індуцируємих цитохромів Р450 ссавців: CYP 2В1, 2В2, 3А2, 2С1
Досить часте посилення метаболізму ксенобіотиків приводить до зниження їхньої токсичності.
Так, повторне уведення фенобарбітала білим пацюкам самцям приводить до збільшення резистентності тварин приблизно в півтора разу до таким високо токсичним ФОС, як зарин, зоман, ДФФ і ін. Знижується чутливість експериментальних тварин до ціанідів. Разом з тим токсичність інших речовин, при цьому, істотно зростає. Наприклад, підсилюється гепаттоксична дія алкалоїду монокротоліна і циклофосфаміда, канцерогенна активність 2-нафтиламіна. Внаслідок індукції підсилюється також токсичність чотирьоххлористого вуглецю, бромбензола, іприту й ін.
Іншим наслідком індукції може бути зміна співвідношення інтенсивності метаболізму ксенобіотиків у різних органах і тканинах, у результаті чого основним органом біоперетворення ксенобіотика в експериментальної тварини, що получали індуктори, стає інший орган, чим у інтактних тварин. Так, після введення пацюкам 3-метилхолантрена (індуктор) основним органом метаболізму 4-іпометанола (токсичний дериват фурана) стають не легені (як у нормі), а печінка.
Індуктори з групи похідних барбітурової кислоти здатні одночасно активувати синтез одних ізоферментов (наприклад, цитохром Р450 залежних оксидаз) і гнітити активність інших. У цьому зв'язку a priori важко пророчити наслідки впливу індукторів на токсичність ксенобіотиків.
У людини індукція микросомальних ферментів нерідко стає наслідком різних звичок (паління, прийом алкоголю і т.д.), професійного й екологічного контакту з речовинами (ПАУ, органічні розчинники, діоксини, галогеновані інсектициди і т.д.), тривалого прийому деяких ліків (барбітурати, антибіотики типу ріфампіцин і т.д.).
Тривале застосування фенобарбітала приводить до зміни пігментного метаболізму печінки. Багато інших лікарських препаратів, лікарські речовини, і продукти можуть підвищувати активність цитохрома Р450 і відповідно, змінювати час напівжиття ліків. Швидкість розвитку й оборотність індукції ферментів залежить від індуктора і швидкості синтезу нових ферментів. Цей адаптаційний процес відносно повільний і може займати від декількох днів до декількох місяців. Він також може прискорювати метаболізм самого індуктора - це ауто-індукція. Два препарати - індуктора широко застосовуються в практиці відділення інтенсивної терапії - це ріфампіцин і фенобарбітал. На відміну від фенобарбітала, розвиток дії якого як індуктора вимагає принаймні, декількох тижнів, ріфампіцин як індуктор діє швидко і таку його дію може бути виявлене вже через 2-4 дня і досягати свого максимуму через 6-10 днів. Індукція ферментів, викликана рифампицином, може приводити до більш виражених взаємодій з варфарином, циклоспорином, глюкокортикоїдами, кетоконазолом, теофіліном, хінідином, дигитоксином і верапамілом, що вимагає пильного спостереження за пацієнтом і частою корекцією доз препарату. Цитохром може також індуцироватися протисудомними препаратами, ріфампіцином, глюкокортикоїдами і деякими антибіотиками з групи макролідов. Це також може приводити до появи лікарських взаємодій.
Етанол індуцирує синтез P450-2E1 і тим самим збільшує токсичність парацетамола. Токсичність парацетамола збільшується і при лікуванні ізоніазидом, що також індуцирує синтез P450-2E1 [129].
Ріфампіцин і стероїди індуцирують P450-3А, метаболізуючий циклоспорин. Цим і порозумівається зниження рівня циклоспорина в крові при його прийомі у сполученні з зазначеними препаратами. За ділянку зв'язування изофермента P450-3А конкурують циклоспорин, FK506, еритроміцин і кетоконазол, тому при призначенні названих препаратів рівень циклоспорина в крові збільшується.
Омепразол индуцирует P450-1A [35]. Цей изофермент відіграє важливу роль у биотрансформації проканцерогенів, канцерогенів і багатьох лікарських речовин. Можливо, прийом омепразола збільшує ризик розвитку пухлин.
Зниження рівня кальциферола вітаміну D може привести до порушення кальцієвого метаболізму і спонтанних переломів кіст в облич літнього і старечого віку, що довгостроково одержує снотворні засоби, у тому числі ноксирон. Фенітоїн прискорює метаболізм глюкокортикоїдів, тестостерону і тироксину. Почато спробу використовувати препарати-індуктори, зокрема зиксорин, при захворюваннях печінки, жовтяниці немовлят.
У майбутньому стане можливим визначати профілі Р450 і виявляти обличчя з високим ризиком побічних реакцій на ліки. Для зміни профілю Р450 можна буде використовувати селективні інгібітори чи індуктори [217].
Якщо головний шлях елімінації препарату - метаболізм, то прискорення метаболізму приводить до зниження концентрації препарату в органах-мішенях. Велика частина лікарських речовин метаболізується в печінці - органі з великою клітинною масою, високим кровотоком і змістом ферментів. Перша реакція в метаболізмі багатьох препаратів каталізується мікросомальними ферментами печінки, зв'язаними з цитохромом Р450 і містяться в ендоплазматичному ретикулумі. Ці ферменти окисляють молекули лікарських засобів за допомогою різних механізмів - гідроксилювання ароматичного кільця, N-деметилювання, О-деметилювання і сульфоокисления. Молекули продуктів цих реакцій звичайно більш полярні, чим молекули їхніх попередників, і тому легше віддаляються нирками.
Експресія деяких ізоферментов цитохрома Р450 регулюється, і їхній вміст у печінці може збільшуватися під дією деяких лікарських засобів.
Типова речовину, що викликає індукцію мікросомальних ферментів печінки, - це фенобарбітал. Так само діють і інші барбитурати. Індуцируючий ефект фенобарбітала виявляється вже в дозі 60 мг/добу.
Індукцію микросомальних ферментів печінки викликають також ріфампіцин, карбамазепін, фенітоїн, глутетимід; вона спостерігається в курців, при впливі хлорвмісних інсектицидів типу ДДТ і постійному вживанні алкоголю.
Фенобарбітал, ріфампіцин і інші індуктори мікросомальних ферментів печінки викликають зниження сироваткової концентрації багатьох лікарських засобів, і в тому числі - варфарина, хінідина, мексилетина, верапаміла, кетоконазола, ітраконазола, циклоспорина, дексаметазона, метилпреднізолона, преднізолону (активного метаболіту преднізона), стероїдних пероральних контрацептивів, метадона, метронідазола і метирапона. Ці взаємодії мають велике клінічне значення. Так, якщо в хворого на тлі непрямих антикоагулянтів досягається належний рівень згортаємості крові, але одночасно він приймає який-небудь індуктор мікросомальних ферментів печінки, то при скасуванні останнього (наприклад, при виписці) сироваткова концентрація антикоагулянту зросте. У результаті може виникнути кровоточивость.
Існують значні індивідуальні розходження в індуцируємости ферментів метаболізму лікарських засобів. В одних хворих фенобарбітал різко підвищує цей метаболізм, в інших - майже не впливає.
Фенобарбітал не тільки викликає індукцію деяких изоферментов цитохрома Р450, але і підсилює печіночний кровоток, стимулює секрецію жовчі і транспорт органічних аніонів у гепатоцитах.
Деякі лікарські речовини можуть підсилювати також кон'югацію інших речовин з білірубіном.
Здатність ряду препаратів порушувати метаболізм інших лікарських речовин іноді використовується в медичній практиці. Прикладом тому є застосування дисульфирама при лікуванні алкоголізму. Цей препарат блокує руйнування ацетальдегіду, нагромадження якого в крові викликає в людини неприємні відчуття. Подібним чином діють метронідазол і похідні сульфанілсечовини. Гноблення біотрансформації однієї лікарської речовини іншим можливо й у тих випадках, коли в метаболізмі обох речовин беруть участь ті самі ферменти. Однак клінічне значення такого роду конкурентних взаємин препаратів поки остаточно не з'ясовано.
1. Верткин А.Л., Клиническая фармакология: Учебное пособие/А.Л. Верткин, С.Н. Козлов. - М.: ГЕОТАР - Медиа, 2007. - 461с.
2. Клиническая фармакология: Учебник / Под ред. В.Г. Кукеса. - 3-е изд. перераб. и доп. - М.: ГЕОТАР - Медиа, 2006. - 944с.
3. Клиническая фармакология: Учебник для вузов / Под ред. В.Д. Соколова. - М.: "Колос", 2002. - 464с.
4. Кузнецова Н.В., Клиническая фармакология: Учебник/Н.В. Кузнецова. - 2-е изд. перераб. и доп. - М.: ГЕОТАР - Медиа, 2009. - 271с.
5. Мешковский А.П. Надлежащая клиническая практика/А.П. Мешковский // Фармаптека. - 2008. - №12. - с.13-17.
6. Сидоренкова Н.Б., Манукян, А.В., Пронина, Н.В. Основы клинической фармакологии / Под ред. Н.Б. Сидоренковой. - Барнаул: Издательство АГМУ, 2003. - 337с.
7. Харкевич Д.А., Фармакология: учебник для медвузов / Д.А. Харкевич. - 8-е изд. перераб. и доп. - М.: ГЕОТАР - медиа, 2005. - 735с.
Страницы: 1, 2, 3, 4
