·                    носії двох і більше ідентичних генів (дуплікація, ампліфікація геніи) називаються ультрашвидкими метаболізаторами (ultrarapid metabolizer UM).

При низькій швидкості метаболізму ліків основними ферментами може спостерігатись його альтернативна утилізація іншим ферментом, в деяких випадках це призводить до появи токсичних сполук.

Екстенсивні (нормальні) метаболізатори отримали у спадок дві копії "wild type" алелей. Поліморфізм відбувається, коли "variant" аллелі змінюють один чи два "wild type" алелей. "Variant" алель зазвичай коди фермент CYP 450 з дефектними властивостями - знижена або відсуїня активність ферменту. Особи з двома копіями "variant" алелей є "poor" (повільними) метаболізаторами, з одним "wild type" та одним "variant" алелем мають уповільнення ферментативної активності. Крім того, особи з багатократними (мульти) копіями "wild type" алелей мають надлишкову ферментативну активність. Цей фенотип назвати "ultrarapid" метаболізатори.

Поліморфізм ферментів CYP 450 відповідальний за певні особливості при лікуванні пацієнтів різних етнічних груп. Наприклад, 7% осіб білої раси га 2-7% осіб негроїдної раси є повільними метаболізаторами препаратів, іалежних від активності CYP 2D6. Один з 5 азіатів є повільним метаболізатором ліків, залежних від CYP 2СІ9 (метаболізує фенітоїн, фенобарбітал, омепразол та ін.). Різниця у відповіді на ліки серед етнічних груп також може залежати від інших ферментативних систем метаболізму, переносників та рецепторів.

2.4. Цитохроми і метаболізм лікарських засобів

Цитохром CYP 1А2 бере участь у метаболізмі багатьох ліків, включаючи еуфілін і кофеїн. Активність цього ферменту підвищується під впливом хімічних речовин, що попадають в організм людини під час паління.

Цитохром CYP 2А6 відіграє важливу роль у метаболізмі кумарину (непрямий антикоагулянт) і нікотину.

Цитохром CYP 2С9 втягнутий у метаболізм фенітоїна, толбутаміда, варфарина. Якщо в структурі гена, що кодує синтез даного цитохрома, змінюється хоча б одна амінокислота, то порушується його ферментативна активність. Ферментна недостатність цього цитохрома обумовлює уроджену схильність до інтоксикації фенітоїном і до ускладнень у результаті терапії варфарином.

Цитохром CYP 2С19 бере участь у метаболізмі омепразола, діазепама, іміпраміна. Однак клінічне значення поліморфізму цього ферменту залишається спірним. Ефективні дози багатьох препаратів, метаболізуємих CYP 2С9, настільки далекі від токсичних, що потенційні відхилення в активності цитохрома CYP 2С9 не грають значної ролі.

Цитохром CYP 2 D 6 являє приклад генотипічних розходжень серед різних етнічних груп. У 70-х роках минулого сторіччя вивчали фармакокінетику антигіпертензивного препарату дебрізохіна й антиаритміка спартеїна. Отримано наступні результати: при загальній тенденції до надшвидкого метаболізму дебрізохіна, серед облич європеоїдної раси повільний метаболізм спостерігався в 5–10% випадків, серед японців цей показник склав менш 1%.

Препарати, метаболізуємі CYP2D6 (b-блокатори, антиаритміки, психоаналептики, антидепресанти і наркотичні анальгетики), мають вузький терапевтичний індекс, тобто між дозою, необхідної для досягнення лікувального ефекту, і токсичною дозою існує невелика різниця. У такій ситуації індивідуальні відхилення в метаболізмі ліків можуть зіграти драматичну роль: підвищення концентрації останнього до токсического рівня, або зниження до втрати ефективності.

Історія застосування пергексилина (Австралія) яскраво продемонструвала величезне значення поліморфізму CYP2D6. Після першого досвіду призначень препарат був вилучений з арсеналу засобів для лікування стенокардії унаслідок високої гепато- і нефротоксичності. Але в даний час пергексилин знову застосовується і визнаний високоефективним засобом, оскільки є токсичним тільки для пацієнтів зі слабким метаболізмом CYP2D6. Безпека призначення пергексилина забезпечується попереднім визначенням індивідуального рівня цього цитохрома.

Цитохром CYP 3А4 приблизно метаболизирует близько 60% усіх лікарських речовин. Це основний цитохром печінки і кишечнику (від загальної кількості цитохромів він складає 60%). Активність його може підвищуватися під впливом ріфампіцина, фенобарбітала, макролідів і стероїдів.

2.5. Основні види цитохромів р450 у людини

3. Індукція ферментів CYP450

3.1. Значення індукції ферментів.

Відомо, що ще в стародавності Митридат систематично приймав невеликі дози отрут, щоб уникнути гострого отруєння. "Ефект Митридата" заснований на індукції визначених захисних систем: фенобарбітал индуцирует систему цитохрома Р-450, глутатион- і Удф-глюкуронілтрансферази і епоксидгідролази; дибунол (бутилокситолуол) і бутилоксианізол - ці ж трансферази і ферменти синтезу глутатиона; протиракові ліки - Р-глікопротеїн і синтез глутатіона; метали викликають нагромадження обох видів єднальних їхніх SH-речовин. У результаті зростає стійкість кліток і організму до отрут і ліків. Так, снотворна дія фенобарбітала поступово усе більше знижується. Курсове уведення фенобарбітала в немовлят збільшує зв'язування і, отже, знешкодження вільного білірубіна при спадкоємному дефекті цієї системи чи гемолитичній жовтяниці [2-5, 10]. При хіміотерапії злоякісних процесів початкова ефективність ліків часто поступово падають, більш того, розвивається множинна лікарська стійкість, тобто стійкість не тільки до цього засобу, але і цілому ряду інших. Речовини, інгибуючі Р-гликопротеин чи його індукцію і ферменти синтезу глутатиона, перспективні для підвищення ефективності хіміотерапії [9].

3.2. Здатність цитохромів Р450 до індукції

Одним з найважливіших властивостей компонентів монооксигеназної системи, зокрема цитохрома Р-450, є здатність до індукції під дією зовнішнього стимулу, у ролі якого можуть виступати ксенобіотики, визначені фізичні впливи, стрес. В окремих випадках екзогенні речовини индуцируют ферменти (у тому числі цитохроми Р-450) свого метаболізму, що важливо мати на увазі при прийомі лік, побічною дією яких є індукція ферментів власного метаболізму. Феномен індукції цитохромів Р450 є найважливішою складовою адаптивної відповіді на чужорідні з'єднання, що попадають у клітку. Це приводить до посилення детоксификационної функції організму з наступним виведенням ксенобіотика. Хронічне введення пацюкам барбітуратів поступово зменшувало час сну від цих препаратів через посилення їхнього метаболізму. Звідси був зроблений висновок, що дані метаболічні зміни викликані індукцією визначених форм цитохрома Р450. Процес індукції цитохромів Р450 синтетичними чи природними з'єднаннями зареєстрований у ссавців, птахів, риб, безхребетних, рослинах, дріжджах і бактеріях. Усе це свідчить про біологічну важливість цього явища.

Деякі цитохроми P-450 є високо індуцибельними: наприклад, експресія Р-450 1А1 може збільшуватися більш ніж у сто разів у печінці і багатьох інших тканинах під дією 2,3,7,8,-тетрахлородибензо-р-діоксина, 3-метилхолантрена чи інших поліциклічних ароматичних вуглеводнів (ПАУ). Експресія Р-450 2Е1 у печінці зростає під впливом етанола, ацетону, ізоніазида, імідазола й інших речовин, а експресія цитохромів підродини 4А в печінки і нирках викликається клофібратом і іншими пероксисомальними пролифераторами. Ефективними індукторами Р-450 підродини 3А є макролідні антибіотики, синтетичні стероїди (наприклад, дексаметазон), і фенобарбітал (ФБ). ФБ разом з великою групою структурно різних хімічних сполук, може також збільшувати експресію індивідуальних членів підродин підродин цитохромів Р-450 2А, 2В и 2С як у лабораторних тварин, так і в людей (наприклад, індукція цитохромів Р-450 2С під дією ФБ у культурах людських гепатоцитов). Параметри індукції деяких цитохромів Р450 приведені в табл.

Табл. Індукція цитохромів Р450 різними з'єднаннями

Страницы: 1, 2, 3, 4