Препарат
Средняя разовая доза, мг/кг
Максимальная суточная доза, мг/кг
Т1/2, ч (при нормальной функции почек)
Концентрация в крови, мкг/мл *
Cmax
Cmin
Амикацин
5-7,5
15
2-3
20-25
5-10
Гентамицин
1,7
5
"
4-8
1-2
Нетилмицин
2-2,5
7,5
6-10
0,5-2
Сизомицин
1,5
4,5
4-6
Тобрамицин
* Для уточнения схем введения определяют значения Сmax и Cmin в крови в динамике. Образцы крови для определения Сmax отбирают через 30 мин после внутримышечного введения, через 1 ч после внутримышечного введения.
Наиболее предсказуемые уровни препаратов в крови (наименьшая вариабельность) характерны для амикацина и нетилмицина. Постоянный фармакокинетический мониторинг является единственным средством оптимизации лечения, позволяющим корригировать отклонения от средних фармакокинетических показателей и исключать создание токсических или субтерапевтических уровней в крови.
Поскольку гентамицин, как и другие аминогликозиды, выводится из организма человека почками путем клубочковой фильтрации, основной вклад в вариабельность фармакокинетики антибиотика оказывает состояние выделительной функции почек (отклонения возрастные или обусловленные патологическими изменениями). Концентрации гентамицина в крови зависят также от показателей гематокрита (вследствие проникновения антибиотика и адсорбции на них в эритроцитах). Схемы терапии гентамицином и другими аминогликозидами в каждом случае должны корригироваться таким образом, чтобы Cmax колебался в пределах 6-8 мкг/мл, Сmin - 1,5-2 мкг/мл [22].
В условиях количественного определения антибиотикочувствительности (с установлением значения МПК) возможен прогноз эффективности избранного режима гентамицинотерапии. Он производится путем установления оптимального соотношения между известным значением Сmax (8 мкг/мл при стандартной дозе антибиотика) и МПК для выделенного возбудителя (2 мкг/мл). Величина этого соотношения, обеспечивающего быстрый бактерицидный эффект, должна быть не менее 4 (Сmaх /МПК). При выделении возбудителей со значением МПК 3,2 - 6,4 мкг/мл это соотношение составляет 8/3,2 - 2,5 или 8/6,4-1,2, т. е. в этих условиях лечение может быть неэффективным.
Коррекция показателей путем повышения дозы гентамицина и, следовательно, его концентраций в крови невозможна вследствие низкого химиотерапевтического индекса препарата. Данные примеры показывают, что эффективная гентамицинотерапия возможна только при условии выделения высокочувствительных возбудителей (МПК не более 1,6 мкг/мл).
Резко меняется фармакокинетика гентамицина и других аминогликозидов при нарушении выделительной функции почек: удлиняется время циркуляции препарата в организме больного, концентрации его в крови и тканях повышаются до уровней, превышающих безопасные значения.
Фармакокинетика гентамицина меняется также при тяжелых заболеваниях, например муковисцидозе. Это происходит вследствие существенного увеличения объема распределения и возрастания плазменного клиренса препарата. Рекомендуемые дозы гентамицина у таких больных выше, чем в обычных ситуациях, а лечение индивидуализируется в каждом случае под контролем определения концентраций антибиотика в крови [22].
Гентамицин практически не связывается белками сыворотки крови (0 - 25%). Связывание гентамицина, как и других аминогликозидов, с белками возрастает при снижении концентрации двухвалентных ионов (кальция и магния).
Гентамицин хорошо распределяется в тканях и жидкостях больного. Концентрация препарата в плевральной, синовиальной, перикардиальной, асцитической жидкостях составляет около 50% от обнаруживаемой в сыворотке крови; в перитонеальном экссудате при бактериальном перитоните - 70% уровня в крови.
Концентрация гентамицина в бронхиальном секрете составляет только 25 - 40% от достигаемой в крови, однако уровень препарата снижается медленно.
Проникает через плаценту, в пупочном канатике содержится 25 - 30% уровня в материнской крови. Обнаруживается в тканях плода при его применении с лечебной целью у матери; в тканях почек накапливается; концентрации антибиотика в легких, сердце, скелетной мускулатуре достигают терапевтических; в тканях почек накапливается.
Гентамицин, как и другие аминогликозиды, накапливается в тканях почек (преимущественно в корковом слое) в количествах, составляющих 40% общего содержания в тканях и жидкостях организма. Концентрация антибиотика в корковом слое может в 100 раз и более превышать обнаруживаемую в сыворотке крови; в мозговом веществе и сосочках почек его концентрации меньше, чем в коре, препарат обнаруживается в тканях почек в течение 25 - 30 дней после последней инъекции. Из других особенностей фармакокинетики гентамицина следует отметить его проникновение в полость внутреннего уха.
Гентамицин экскретируется из организма путем клубочковой фильтрации в активной форме. Почечный клиренс антибиотика составляет 60 мл/мин. В течение первых двух дней выделяется 40% введенной дозы, в течение последующих дней - 85%, что может свидетельствовать о наличии внепочечных механизмов экскреции.
В табл. 8 приведены рекомендуемые дозы применения аминогликозидов при нормальной функции почек.
Таблица 8
Рекомендуемые схемы применения аминогликозидов
при нормальной функции почек
Антибиотик
Возраст
Доза
Периодичность
Способ введения
Внутримышечно
взрослые,
дети старше 14 лет
0,5 г
(максимальная суточная доза - 1,5 г)
каждые 8 - 12 ч
дети до 14 лет
5 - 7,5 мг/кг
(максимальная суточная доза - 15 мг/кг)
каждые 8 – 12 ч
Внутривенно
по 1 - 1,5 г
1 раз в сутки через 24 ч
7,5 – 10 мг/кг
по показаниям через 24 ч
0,5 - 1 мг/кг
(максимальная суточная доза - 5 мг/кг)
каждые 8 - 12 ч.
По 1 мг/кг (максимальная суточная доза - 4 мг/кг)
3 - 4 мг/кг
Таким образом, антибактериальный эффект аминогликозидов коррелирует с соотношением Смакс/МПК, в связи с чем введение высоких доз и удлинение интервала дозирования оптимизируют фармакодинамическое взаимодействие антибиотика с микробной клеткой при локации инфекции как в кровяном русле, так и в очагах с затрудненным диффузным переносом [19].
1. 5 Определение b-лактамных антибиотиков в сыворотке крови и смешанной нестимулированной слюне
Слюнные железы и полость рта являются одной из зон возможного распределения лекарственных веществ.
Стимулированная слюна стабилизирует значения отношения концентраций веществ в слюне к таковой в плазме крови.
Методы стимулирования саливации:
– механические (движения языка, сочетание инертных материалов: использование не ароматизированной жевательной резинки);
– вкусовые (лимонная кислота, ароматизированные таблетки, фруктовые капли);
– фармакологические (ацетилхолин и др.).
Для определения антибиотиков в слюне используют также и микробиологические методы [23].
Основные корреляции концентраций лекарственных веществ в крови и слюне приведены в табл. 9.
Таблица 9
Корреляции кнцентраций в сыворотке крови и смешанной слюне
Вещество
Доза /
способ введения
Сmax в крови
Сmax в слюне
Ампициллин
0,556 г
(внутривенно)
0,556 г (внутрь)
41,4 мкг/мл
3 мкг/мл
0,45 мкг/мл
0,025 мкг/мл
Эритромицин
7,5 мг/кг веса добровольцев
4,07 мкг/мл
0,84 мкг/мл
Эритромицина стеарат
0,7 г
2,5 мкг/мл
0,57 мкг/мл
3 мг/кг
однократное введение
двукратное введение
трехкратное введение
10,9 мкг/мл
7,1 мкг/мл
15 мг/кг
33,4 мкг/мл
25,4 мкг/мл
Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6