Противомикробная активность b-лактамов (пенициллинов и цефалоспоринов), концентрационно независима и определяется прежде всего временем, в течение которого концентрация препарата в крови превышает МПК (Т>МПК). Было показано, что эффективность b-лактамов прямо зависит от периода времени между введениями препарата, в течение которого концентрации будут превышать МПК для микроорганизмов. Этот показатель обозначается %Т>МПК, где %Т - часть временного интервала в процентах между приемами установленной дозы противомикробного препарата.

Для того чтобы максимально увеличить фармакодинамические параметры карбапенемов, можно изменить традиционные схемы дозирования препаратов этой группы:

–              увеличить дозу препарата не изменяя длительности интервала между дозами;

–              сократить время между введением препарата, не изменяя его дозу;

–              увеличить продолжительность инфузии антибиотика.

Установлено, что пролонгированная инфузия (~3 ч) позволяет добиться улучшения фармакодинамических параметров карбопенемов.

1.2 Фармакокинетика полусинтетических пенициллинов

Несмотря на появление новых антибиотиков и других лекарственных средств антимикробного действия, пенициллины продолжают широко использоваться в клинической практике. Основой химической структуры пенициллинов является 6-аминопенициллановая кислота. Препараты этой группы действуют бактерицидно. Пенициллины обладают низким уровнем токсичности, позволяющим использовать широкий диапазон дозировок, и сравнительно дешевы. Следует отметить высокую аллергогенность пенициллинов и наличие перекрестной аллергии между ними. Различают природные и полусинтетические пенициллины. Природные пенициллины образуются в процессе роста грибов (бензилпенициллин, его соли и эфиры, феноксиметилпенипиллин), полусинтетические получены путем модификации молекулы природных пенициллинов (пенициллиназорезистентные - оксациллин, диклоксациллин; широкого спектра действия - аминопенициллины, карбоксипенициллины, уреидопенициллины). Кроме того, существуют также комбинированные препараты, состоящие из полусинтетических пенициллинов и ингибиторов бета-лактамаз (уназин, аугментин, тиментин, тазоцин).

Полусинтетические пенициллины по спектру действия соответствует бензилпенициллину, однако уступает ему по активности в отношении большинства микроорганизмов. Изоксазолилпенициллины активны в отношении грамположительных кокков, чувствительных и устойчивых к бензилпенициллину. Основным в данном перечне препаратов, выпускаемых отечественной промышленностью, является оксациллин, который по спектру антибактериального действия; фармакокинетическим, фармакологическим параметрам, клинической эффективности, переносимости аналогичен другим изоксазолилам, в связи с чем на его примере автором [10] и рассматриваются основные свойства группы.

Оксациллин и другие изоксазолилы кислотоустойчивы, могут применяться парентерально (внутривенно, внутримышечно) и внутрь. Основные фармакокинетические параметры оксациллина представлены в табл. 2.

Таблица 2

Фармакокинетические показатели оксациллина.

Основной особенностью фармакокинетики пенициллиназоустойчивых пенициллинов (как и других представителей пенициллиновых антибиотиков) является их быстрое выведение из организма больного (период полувыведения 0,5-1 ч, тем не менее более медленное, чем у бензилпенициллина), что обусловливает необходимость их частого введения, особенно при тяжелом течении заболевания (каждые 4-6 ч). Препараты хорошо всасываются при приеме внутрь и парентеральном введении, обнаруживаются в эффективных концентрациях в тканях печени, почек, легких, в экссудатах полостей, костной и мышечной тканях и др. Пик концентраций в крови антибиотиков при парентеральном введении (внутривенном и внутримышечном) существенно превышает наблюдаемый при их пероральном применении (в 3-4 раза). У новорожденных и недоношенных детей уровни концентраций изоксазолилов в крови существенно выше обнаруживаемых у взрослых больных. Так, пик концентрации оксациллина после его внутримышечного введения в дозе 250 мг составляет 14-15 мкг/мл, у новорожденных после внутримышечного введения 20 мг/кг в сутки достигает 45-50 мкг/мл. Период полувыведения (T1/2) изоксазолилов у взрослых в зависимости от способа введения колеблется в пределах 0,5-1 ч, у новорожденных - 1,5-1,8 ч. Выводятся изоксазолиловые пенициллины из организма больного преимущественно почками.

1.3 Фармакокинетика цефалоспоринов III и IV поколения

Цефалоспорины имеют широкий спектр антимикробного действия, бактерицидный механизм действия, низкий уровень токсичности. Кроме того, они неактивны в отношении энтерококков. В зависимости от спектра антимикробной активности различают цефалоспорины первого, второго, третьего и четвертого поколений. Каждое последующее поколение отличается от предыдущего более широким спектром антимикробного действия и большей устойчивостью к b-лактамазам. Кроме того, цефалоспорины принято разделять на пероральные и парентеральные. Выделяют также препараты по преимущественной активности: например, цефалоспорины с антисинегнойной активностью.

Препараты третьего поколения обладают особенно высокой активностью в отношении Г- бактерий из сем. Enterobacteriaceae, включая госпитальные множественноустойчивые штаммы. В отношении Г+ кокков, особенно стафилококков, их активность несколько ниже, чем у цефалоспоринов первого - второго поколений. Преимуществами цефалоспоринов третьего поколения являются активность в отношении некоторых типичных госпитальных патогенов и большая устойчивость к действию бета-лактамаз, недостатком - незначительная антистафилококковая активность. Четвертое поколение характеризуются более широким спектром антибактериальной активности, чем цефалоспорины третьего поколения. Высокоактивны в отношении большинства Г- бактерий, в том числе продуцирующих b-лактамазы. Цефалоспорины четвертого поколения стабильны по отношению к действию различных b-лактамаз. Очень важным является выявление фармакокинетики цефалоспоринов последних поколений.

По данным автора [11] цефалоспорины хорошо всасываются при внутримышечном введении. Большинство цефалоспоринов плохо всасывается из пищеварительного тракта. Однако часть препаратов абсорбируется достаточно хорошо и поэтому может вводиться перорально. Биодоступность последних – от 40–95%. Они накапливаются в крови в бактерицидных концентрациях, что и обеспечивает необходимый фармакотерапевтический эффект. Концентрация в тканях и жидкостях составляет от 30 до 70%, внутрь клетки препараты не проникают. В крови цефалоспорины частично связываются с белками плазмы. Основные фармакокинетические характеристики цефалоспоринов III поколения приведены в табл. 3.

Проницаемость через физиологические барьеры и через гематоэнцефалический барьер имеет следующие особенности:
– препараты I поколения – не проникают;
– II поколение – умеренно при воспалении;
– III–IV поколение – хорошо проникают при воспалении (за исключением цефоперазона).

Таблица 3

Фармакокинетические параметры цефалоспоринов III поколения [11].

Трансплацентарный переход составляет от 20 до 40%. Препараты цефалоспоринов не метаболизируются в организме, за исключением цефотаксима, который превращается в активный метаболит дезацетилцефотаксим. Большинство цефалоспориновых антибиотиков выводятся почками (фильтрацией и секрецией), отдельные препараты преимущественно с желчью в кишечник (цефоперазон, цефтриаксон). Период полувыведения 1–2 часа, за исключением цефтибутена, цефиксима (4 ч), цефтриаксона (8 часов). Цефалоспорины характеризуются хорошей переносимостью. Наиболее частыми нежелательными явлениями при применении цефалоспоринов являются аллергические реакции (2–3%), и хотя их частота существенно меньше по сравнению с пенициллинами. Необходимо помнить, что примерно у 10% больных с гиперчувствительностью на пенициллины возможно развитие перекрестной реакции к цефалоспоринам. Из других нежелательных реакций следует отметить местную болезненность при внутримышечном введении цефалоспоринов. Возможно введение с лидокаином для уменьшения болезненности. При внутривенном введении редко наблюдается развитие флебитов (менее 1%), для уменьшения риска их развития необходимо медленное введение в течение 2–4 мин. Реакции со стороны желудочно–кишечного тракта наблюдаются редко (около 2%), чаще при применении пероральных препаратов. Парентеральные цефалоспорины, экскретирующиеся с желчью (цефоперазон, цефтриаксон), в большей степени вызывают диарею.

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6