В настоящее время нет ответа на вопрос, почему различные представители статинов обладают разной антипролиферативной и проапоптотической активностью. Различия в действии могут быть обусловлены различной способностью препаратов проникать в клетки.
Ангиогенез усиливается в условиях локальной гипоксии тканей, и, вероятно, этот процесс направлен на восстановление кровотока в условиях ишемии. Так, у больных ИБС приступы стенокардии стимулируют развитие коллатерального кровоснабжения. С другой стороны, ангиогенез наблюдается и в атеросклеротических бляшках, что оказывает отрицательное действие на течение заболевания. Повышение содержания эндотелиального фактора роста сосудов в сыворотке крови отмечается у больных с повышенным содержанием холестерина в крови, независимо от наличия атеросклероза. Флувастатин приводит как к снижению уровня липидов, так и к уменьшению содержания эндотелиального фактора роста сосудов. Факт, что введение эндотелиального фактора роста сосудов животным приводит к ускоренному увеличению размеров атеросклеротических бляшек и увеличению содержания в них макрофагов и эндотелиальных клеток (Celletti F. L., Waugh J. M., 2001). В этом контексте большое значение имеет сообщение о том, что симвастатин подавляет экспрессию этого фактора в коронарных артериях и это действие не зависит от его липидснижающего эффекта. Другим фактором атерогенеза являются матриксные металлопротеиназы, отвечающие за внеклеточный протеолиз. Флувастатин, симвастатин и церивастатин ингибируют секрецию матриксных металлопротеиназ макрофагов. Эти данные свидетельствуют о том, что ингибирующее влияние статинов на отдельные компоненты процесса ангиогенеза могут проявляться в антиангиогенном действии [32].
В последнее время все больше подтверждений получает гипотеза о важной роли воспаления и иммунных реакций организма в генезе атеросклероза и, особенно, его осложнений и обострений [1,3,6]. С учетом этого особую ценность представляют исследования, посвященные влиянию статинов на воспаление. Установлено, что флувастатин уменьшает адгезию лейкоцитов к эндотелию в ответ на воздействие провоспалительных медиаторов (фактор активации тромбоцитов, лейкотриен В4), причем это действие не зависело от гиполипидемического эффекта препарата [24]. Weber C. и соавт. (1997) показали, что флувастатин ингибирует взаимодействие между моноцитами и эндотелиальными клетками за счет уменьшения экспрессии рецепторов LFA-1 на поверхности моноцитов. В ряде работ показано другое противовоспалительное действие флувастатина, заключающееся в его способности уменьшать продукцию провоспалительных цитокинов (Ikeda U. и соавт., 1999). В исследованиях in vitro и в эксперименте было показано, что флувастатин, независимо от влияния на липиды, обладает свойствами скевенджера - "чистильщика" активных соединений кислорода и снижает образование супероксидного аниона [34].
Установлено, что чем выше уровень С-реактивного белка (СРБ) в крови больного, тем выше частота осложнений атеросклероза и смертность от них. Статины, подавляя воспалительный процесс в сосудах, значительно и быстро улучшают течение атеросклеротической болезни сердца, головного мозга, периферических артерий.
Это особенно ярко видно на примере лечения больных с нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда (ОИМ). В рандомизированных исследованиях у больных с указанными заболеваниями, получавших статины (симвастатин, правастатин, флувастатин и др.), смертность была ниже (p<0,001 и p=0,002), чем у больных, не получавших их.
Таким образом, имеются экспериментальные и клинические подтверждения того, что статины обладают ингибирующим действием на воспалительные процессы, и этот эффект обусловлен в значительной мере механизмами, не участвующими в гиполипидемическом действии этого класса препаратов [20,24,26,30,31].
В связи с быстро возрастающим числом больных ИБС, которым производится операция на сосудах сердца, приобретает большую значимость свойство статинов предотвращать развитие атеросклероза в шунтированных сосудах, а также в артериях трансплантированного сердца.
Установлено необычайно быстрое прогрессирование атеросклероза венечных артерий после пересадки сердца реципиентам [1,6]. На сегодняшний день еще недостаточно данных об иммуносупрессивном действии статинов в клинической практике.
Неизвестно, связано ли лечение статинами с нежелательными эффектами в виде ослабления иммунного ответа на внешние патогенные воздействия; окажут ли статины положительный эффект у больных, у которых иммуносупрессия желательна, например, у больных с пересаженными органами?
Известно, что гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) сердца ассоциируется с плохим прогнозом ИБС и других заболеваний сердечно-сосудистой системы. Достижение регресса ГЛЖ различными лекарственными средствами (b-адреноблокаторы, иАПФ, диуретики и др.) считается одним из важных достижений терапии. Нейрогормональная активация, сопровождающаяся повышением образования ангиотензина II, играет ключевую роль в развитии гипертрофии и фиброза миокарда.
Некоторые статины могут уменьшать развитие гипертрофии и фиброза кардиомиоцитов, вызванные ангиотензином II, а также блокировать различные клеточные сигнальные пути, участвующие в развитии гипертрофии миокарда [1,6,38].
Деменция вследствие болезни Альцгеймера и церебро-сосудистых заболеваний у лиц старшего возраста представляет собой серьезную медико-социальную проблему. Более 10% лиц старше 65 лет страдают этими заболеваниями. Известно, что в развитие деменции вовлечены сосудистые и липидные факторы. Эти и другие соображения явились основанием для изучения возможной протективной роли липидкорригирующих средств по отношению к деменции у пожилых людей.
Jick и соавт., 2000 из базы данных Великобритании выбрали 1136 чел в возрасте 50-85 лет для составления основной (лица с гиперлипидемией и деменцией) и контрольной (лица без деменции) групп. Определяли риск развития деменции у больных с гиперлипидемией, получавших статины, фибраты или никотиновую кислоту и у лиц с гиперлипидемией, никогда не применявших липидкорригирующей терапии. Были обнаружены впечатляющие различия по риску развития деменции в этих группах. У больных, получавших по поводу гиперлипидемии статины, риск развития деменции был самым низким (0,29) и достоверно (р<0,002) отличался от показателей больных двух других групп (у лечившихся фибратами и никотиновой кислотой - 0,96, у нелечившихся гиполипидемическими средствами - 0,72; p>0,05; разница недостоверна). Аналогичные данные о роли статинов получены Wolozin B. и соавт., 2000 в отношении болезни Альцгеймера.
Поскольку больные с гиперлипидемией, леченные фибратами и никотиновой кислотой, имели риск развития деменции, равный риску у больных, не получавших статины, можно предположить, что феномен влияния статинов на деменцию обусловлен нелипидными факторами, т.е. речь идет о их плеотропном эффекте [40].
Выявлена удивительная способность длительной терапии статинами улучшать прогноз у больных с тяжелыми желудочковыми нарушениями ритма.
De Sutter и соавт., 2000, наблюдали в течение более 4 лет две одинаковые группы больных с имплантированным искусственным дефибриллятором по поводу частых желудочковых тахикардий и фибрилляции сердца с повторными эпизодами клинической смерти. Одна группа больных сразу после операции принимала статины или фибраты, другая - нет.
Через 4,1 года была выявлена существенная разница между группами в частоте показателя "летальные случаи и госпитализация" (15% в группе гиполипидемических средств и 45% - в контрольной группе), а также в частоте повторных фибрилляций желудочков и желудочковых тахикардий (р<0,01).
Симвастатин и ловастатин достоверно снижают насыщение желчи холестерином.
Считается, что это свойство может быть использовано для растворения холестериновых камней желчного пузыря при сочетанном применении симвастатина и урсодезоксихолевой кислоты. Описан положительный результат такой терапии.
При лечении в течение 6 месяцев симвастатином (20 мг/день) в сочетании с урсодезоксихолевой кислотой (750 мг/день) произошло растворение 20 камней желчного пузыря диаметром 2-3 мм [1].
В последние годы было обнаружено, что у больных, длительно принимающих статины, реже случаются переломы костей таза и нижних конечностей, и таким образом они могут служить не только профилактике сердечно-сосудистых инцидентов, но и переломов костей у пожилых людей [1].
Проанализирован клинический материал врачей общей практики, включающий 6110 больных, оперированных по поводу перелома бедренной кости. Риск перелома бедренной кости у больных, лечившихся статинами, был на 71% меньше, чем у аналогичных больных, не получавших статины (Wong B. и соавт., 2000).
При исследовании плотности позвонков, костей таза и нижних конечностей у женщин в постменопаузе, принимавших статины и не принимавших их, установлено, что плотность костей у первых была выше, чем у женщин контрольной группы [1].
Внедрение в клиническую практику и широкое применение статинов существенно повлияло на профилактику и лечение коронарного атеросклероза. Этому способствовали крупные клинические исследования, проводимые практически во всех странах мира, доказавшие безопасность применения и высокую эффективность этих препаратов. Количество пациентов, участвовавших в многоцентровых контролируемых исследованиях, в которых изучалось влияние статинов на прогноз, составило более 100 тысяч человек [6, 33, 36, 37]. Во всех исследованиях было продемонстрировано достоверное улучшение основных анализирумых клинических показателей: снижение риска "коронарной" смерти на 20-42%, частоты развития инфаркта миокарда - на 25-37%, частоты развития инсульта - на 28-31%. Исследование 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) было первым крупным исследованием, показавшим, что статины в качестве средства вторичной профилактики позволяют улучшить прогноз и снизить смертность у больных ИБС. При лечении симвастатином содержание общего холестерина снизилось на 28%, ЛПНП - на 38%, ТГ - на 15%; содержание ЛПВП повысилось на 8%. В исследовании CARE (Cholesterol and Recurrent Events) было показано, что статины в качестве вторичной профилактики позволяют снизить риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных с нормальным содержанием липидов в крови. У лиц, получавших правастатин, риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний снизился на 20%, вероятность развития острого инфаркта миокарда - на 25%, количество реваскуляризаций миокарда было меньше на 27%, вероятность развития инсульта - на 31%. Исследование FLARE (Fluvastatin Angiographic Restenosis) показало, что терапия флувастатином снижает риск смерти и вероятность развития острого инфаркта миокарда у больных после баллонной ангиопластики коронарных артерий (р=0,025). Результаты исследования LIPID (Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease) свидетельствуют о том, что прием статинов в качестве вторичной профилактики позволяет достоверно снизить как общую смертность (на 22%), так и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (на 24%).
В исследовании LIPS (Lescol Intervention Prevention Study) было показано, что прием флувастатина, назначенного после процедуры чрескожной ангиопластики, приводит к уменьшению на 22% неблагоприятных событий (смертности, острых инфарктов миокарда, операций аорто-коронарного шунтирования или повторных процедур ангиопластики) по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. При этом у пациентов с наиболее неблагоприятным прогнозом отмечался больший эффект от лечения: у больных с поражением нескольких коронарных артерий риск неблагоприятного исхода снизился на 34%, а у больных с сопутствующим сахарным диабетом - на 47%. Шотландское исследование WOSCOPS (West of Scotland Coronary Primary Prevention Study) продемонстрировало эффективность первичной профилактики статинами у лиц с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний. На фоне приема правастатина отмечалось существенное улучшение липидного профиля, а также снизились: общая смертность на 22%, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний на 33%, снизилась необходимость в проведении коронароангиографического исследования на 31%, а реваскуляризации миокарда - на 37%. Исследование AFCAPS/TexCAPS (Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study) показало, что при ем статинов в качестве первичной профилактики позволяет снизить вероятность развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и у лиц с низким риском.
На фоне приема ловастатина отмечалось достоверное снижение холестерина на 18%, ЛПНП - на 25%, ТГ - на 15%, содержание ЛПВП повысилось на 6%. В группе принимавших ловастатин достоверно снизилось количество процедур реваскуляризации (на 30%), вероятность нестабильной стенокардии (на 32%), фатального и нефатального острого инфаркта миокарда (на 40%) по сравнению с плацебо.
В исследованиях MAAS (симвастатин) и LCAS (флувастатин) было установлено, что длительное применение статинов может существенно замедлить прогрессирование и даже вызывать обратное развитие атеросклеротических изменений в коронарных артериях.
Результаты исследования HPS (Heart Protection Study) свидетельствуют о том, что снижение риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий происходит без какой-либо связи со снижением уровня липидов.
Таким образом, плеотропные, независимые от гиполипидемического действия эффекты статинов, включающие противовоспалительный, антитромботический и нормализующий функцию эндотелия, дали основание для формирования принципиально новых стандартов ведения больных с острым коронарным синдромом.
Результаты анализа Шведского регистра (Register of information and Knowledge About Swedish Heart Intensive Care Admissions), LIPS (Lescol Intervention Prevention Study) и результаты закончившегося рандомизированного клинического исследования MIRACLE (Myocardial Ischemia Reduction With Cholesterol Lowering) свидетельствуют о том, что назначение статинов в ранние сроки (в первые часы и дни) острого коронарного синдрома снижает прогрессирование стенокардии и частоту летальных исходов в течение одного года.
Ответы на такие ключевые вопросы, как оптимальный срок назначения, дозы, возраст пациентов, необходимость и характер сопутствующей терапии, влияние на прогноз при раннем применении статинов у больных с острым коронарным синдромом могут быть получены при завершении исследований Prove-IT (Pravastatin or Atorvastatin Evolution and Infarction Therapy) и A to Z (Aggrestat to Zocor Study).
Флувастатин (Лескол) представляет собой полностью синтетический, не относящийся к группе компактина, ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Основной механизм его гиполипидемического действия связан с подавлением образования эндогенного ХС и стимуляцией образования высокоаффинных рецепторов ЛПНП [5, 19]. Структурные особенности молекулы флувастатина определяют те отличительные свойства его фармакокинетики, которые обеспечивают незначительное системное воздействие препарата и низкую частоту побочных эффектов. Флувастатин назначается в активной форме, в отличие от ловастатина и симвастатина не образует активных метаболитов, не проникает через гематоэнцефалический барьер [18]. Препарат обладает гидрофильностью, высокоселективным действием на печень, коротким (от 0,5 до 1,2 часа) периодом полувыведения [17, 39]. Флувастатин назначают в вечернее время, причем его переносимость и эффективность не зависят от времени приема пищи [21]. Гиполипидемический эффект флувастатина развивается уже в течение первой недели, достигает максимума через 3-4 недели и сохраняется на этом уровне при продолжении лечения [7].
При лечении флувастатином больных с первичной гиперхолестеринемией в дозе 20-40 мг/сут наблюдается значительное, стабильное снижение общего ХС (на 22-25%) и ХС ЛПНП (на 24-31%) [7]. Гиполипидемический эффект зависит от дозы препарата, однако увеличение суточной дозы флувастатина до 80 мг дает лишь небольшое дополнительное снижение ХС ЛПНП (до 35%). Отмечается значительное (8-16%) снижение уровня триглицеридов и повышение липопротеидов высокой плотности [5,25]. Однако уровень ХС ЛПВП не зависит от дозы препарата и довольно вариабелен [7]. Суммарным показателем липидных эффектов флувастатина является снижение индекса атерогенности на 24-28% (табл.3).
Во всех работах отмечается хорошая переносимость флувастатина: наиболее частым побочным действием было появление болей в животе (3,1%), тошноты (1,8%), мышечных болей (2,9%), головных болей или бессоницы (2,1%), однако суммарная частота этих реакций статистически не отличается от таковой на фоне применения плацебо [7, 22].
Возможно также повышение уровня печеночных ферментов и креатининфосфокиназы, но реже, чем при применении других статинов. Не былоообщений о рабдомиолизе при долговременном применении флувастатина. Jocubaitis L., анализируя опыт лечения флувастатином в Северной Америке у более 1800 больных на протяжении 61 нед, упоминает лишь об одном случае миопатии, развившейся на фоне тяжелой физической нагрузки. Частота стойкого повышения аланиновой и аспарагиновой трансаминаз (более чем в 3 раза выше нормальных значений) не превышает 1%. В исследовании Zavoral J. и соавт. флувастатин назначали в суточной дозе до 80 мг в течение года, при этом только 6 (1,7%) из 343 больных прекратили лечение из-за повышения трансаминаз. Частота побочных реакций, требующих прекращения лечения флувастатином, составляет 0,5%. Хорошую переносимость и безопасность лечения флувастатином связывают с его уникальными биофармацевтическими свойствами [22].
Появление ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзимА-редуктазы (ГМГ-КoA-редуктазы) - статинов, совершило переворот в лечении гиперлипидемий. Статины стали препаратами, наиболее часто назначаемыми для лечения этого состояния, что обусловлено их эффективностью в снижении ЛПНП, а также безопасностью применения. Как видно из приведенного обзора, статины ни в коем случае нельзя рассматривать только как гиполипидемическое средство. Механизмы, не зависящие от снижения ЛПНП, могут играть важную роль в достижении положительного клинического эффекта при их использовании, поэтому необходимо рассматривать статины не только как лекарственные средства, предназначенные для уменьшения уровня липидов, но и как средства, необходимые для улучшения прогноза и течения ряда заболеваний сердечно-сосудистой системы.
Страницы: 1, 2
