Клинические исследования показали, что терапия одной дозой фторхинолонов менее эффективна, чем лечение короткими курсами. Например, использование 500 мг ципрофлоксацина однократно достоверно менее эффективно, чем его назначение по 250 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней (частота эрадикации возбудителя 89 и 98% соответственно) (T.M.Hooton, W.E.Stamm, 1997).
Нитрофураны. Противомикробная активность этого класса химических соединений была впервые установлена в 1944 г. и сразу привлекла внимание медиков (M.C.Dodd, W.B.Stillman, 1944). Исследования показали, что среди многочисленных производных фурана, изучавшихся еще с конца XVIII столетия, противомикробными свойствами характеризуются только соединения, содержащие нитрогруппу (NO2) строго в положении 5-фуранового цикла. Препараты группы нитрофуранов (точнее, 5-нитрофуранов) являются классическими синтетическими химиотерапевтическими средствами с широким антимикробным спектром действия, который включает микроорганизмы, имеющие значение в патологии гнойно-воспалительных процессов и кишечных инфекций у человека. К ним относятся: 1) большая группа грамотрицательных аэробных бактерий Escherichia coli, Shigella spp., Salmonella spp., Proteus spp., Klebsiella spp., Aerobacter faecalis, Aerobacter aerogenes, Vibrio cholerae, Haemophillus spp.; 2) грамположительные аэробные бактерии Staphylococcus spp., Streptococcus spp (в первую очередь S. pyogenes, S. faecalis), Corynebacterium spp.); 3) патогенные грибы Candida albicans, Microsporum spp., Trichophyton spp.; 4) некоторые протозоа Trichomonas vaginalis, Lamblia intestinalis, Entamaeba hystolytica.
Антимикробная активность нитрофуранов in vitro в отношении некоторых патогенов коррелирует с активностью препаратов in vivo на экспериментальных моделях. Показана активность нитрофуранов (нитрофурантоина, нитрофуразона, фуразолидона, фуральтадона и др.) в опытах на мышах при инфекциях, вызванных энтеробактериями, вибрионами, стафилококками и стрептококками; в опытах на курах и индюшках при инфекциях, вызванных сальмонеллами, стафилококками, коккцидиями (А.Блюгер, 1958).
Механизм действия нитрофуранов на микробную клетку складывается из нескольких факторов (H.E.Paul, M.F.Paul, 1964). Препараты являются акцепторами кислорода и нарушают процесс клеточного дыхания; нитрофураны ингибируют активность ряда дыхательных ферментов клетки (пирувиат оксидазы, глютатион редуктазы, альдегид дегидрогеназы). Препараты подвергаются внутриклеточной трансформации: происходит процесс восстановления нитрогруппы под действием бактериальных флавопротеинов. В результате образуются метаболиты нитрофуранов, которые оказывают цитотоксическое действие. Цитотоксическое действие нитрофуранов в сочетании с нарушением клеточного дыхания обусловливает активность некоторых препаратов (фуразолидон, нифурател) в высоких концентрациях в отношении не только бактерий и протозоа (трихомонады, лямблии, дизентерийная амеба), но и грибов, в том числе рода Candida. Препараты ингибируют биосинтез ДНК микроорганизмов и в меньшей степени РНК. Механизм действия нитрофуранов нельзя считать полностью расшифрованным, но он специфичен только для препаратов этой группы. Именно поэтому нитрофураны активны в отношении большинства штаммов бактерий, устойчивых к антимикробным препаратам других классов химических веществ.
По механизму антимикробного действия нитрофураны близки к антисептикам. Однако, в отличие от последних, нитрофураны менее токсичны (для клеток человека и экспериментальных животных), оказывают химиотерапевтический эффект в эксперименте in vivo, могут применяться с целью системного действия (как правило, перорально) и поэтому рассматриваются в группе химиотерапевтических противоинфекционных препаратов.
Анализ результатов широкого изучения чувствительности клинических штаммов бактерий к спектру антимикробных препаратов подтверждает медленное развитие лекарственной резистентности бактерий к нитрофуранам, несмотря на применение этих препаратов в медицинской практике почти в течение 60 лет (Л.Страчунский, 1999; Н.Коровина и соавт., 2002). При исследовании в 1999 г. чувствительности микроорганизмов, выделенных от больных с инфекциями мочевыводящих путей, к 10 антимикробным препаратам был показан наиболее низкий уровень резистентности энтеробактерий к фторхинолонам (норфлоксацину и ципрофлоксацину) и к нитрофурантоину (частота выделения резистентных штаммов составила 2, 6-2, 9%).
Большинство нитрофуранов после введения внутрь достаточно хорошо всасываются, но биодоступность препаратов варьирует от 50 до 9095%. Нитрофура-ны не обеспечивают необходимых терапевтических концентраций в крови и тканях, так как быстро выводятся из организма, главным образом почками, преимущественно путем клубочковой фильтрации. Период полувыведения (Т1/2) из крови для большинства препаратов находится в пределах 1 часа (для нитрофурантоина 1+0, 2 ч). Концентрации в плазме крови низкие и, кроме того, варьируют в значительных пределах. Терапевтический уровень препаратов (концентрации, значительно превышающие минимально подавляющую) достигается только в моче и в содержимом кишечника. В зависимости от особенностей метаболизма нитрофурана в организме находится и уровень активного препарата в моче. Препараты, которые метаболизируют в организме в меньшей степени, накапливаются в моче в очень высоких концентрациях, обеспечивающих бактерицидное действие в отношении основных возбудителей острых инфекций мочевыводящих путей. К ним относятся нитрофурантоин и фурагин. Именно эти препараты показаны для лечения инфекций мочевыводящих путей.
Важно, что нитрофураны существенно не изменяют нормальную микрофлору кишечника; при терапии нитрофуранами не отмечают интенсивного развития грибов.
Нитрофураны плохо проходят через гистогематические барьеры, некоторые препараты (нитрофурантоин) в незначительных количествах могут проникать в грудное молоко. Следует указать, что ряд фармакокинетических параметров для нитрофуранов изучен недостаточно, в том числе вопросы проникновения через гистогематические барьеры, в частности через плацентарный барьер.
Нитрофураны характеризуются узким терапевтическим спектром и применяются в низких терапевтических дозах. Рекомендуемые дозы следует строго соблюдать. Превышение дозировок связано с существенным риском нежелательных реакций. При применении в клинике переносимость и характер нежелательных реакций в целом однотипны для всех нитрофуранов. Нитрофураны вызывают те же нежелательные реакции, что и другие лекарственные препараты. Со стороны желудочно-кишечного тракта отмечают боль и неприятные ощущения в области желудка или живота, потерю аппетита, тошноту, реже диарею и рвоту. Со стороны печени возможно транзиторное повышение трансаминаз. Аллергические реакции на нитрофураны могут проявляться в виде кожных сыпей и зуда, арт-ралгий и миалгий, эозинофилии, лихорадки, очень редко - анафилактического шока, анемии.
Основная область применения нитрофуранов как химиотерапевтических препаратов, в соответствии с антимикробной активностью и фармакокинетическими свойствами, - это бактериальные инфекции мочевыводящих путей, в первую очередь острые неосложненные процессы, и некоторые острые кишечные инфекции - бактериальные диареи и шигеллез; при лечении холеры - в дополнение к регидратационной и симптоматической терапии (Н.Лопаткин, И.Деревянко, 1999; Н.Ющук, Ю.Венгеров, 2003).
Фурагин более акивен in vitro, чем некоторые другие. Оценка антибактериальных свойств и химиотерапевтической активности показала, что калиевая соль фурагина характеризуется достаточно широким антибактериальным спектром, проявляет химиотерапевтическую активность на моделях септицемии, вызванной стафилококком, кишечной палочкой и сальмонеллой, на модели перитонита, вызванного ассоциацией стафилококка и кишечной палочки.
Несмотря на длительное использование нитрофуранов в медицине, устойчивость E.coli и грамположительных уропатогенов (в том числе Enterococcus feacalis) к нитрофуранам в Европе и Америке невысока, также низкий уровень устойчивости основных уропатогенов к нитрофуранам наблюдается в России. Более низкая природная активность нитрофуранов проявляется в отношении Klebsiella spp. и P.mirabilis (С.Сидоренко, 2006).
Рабочей группой Европейской ассоциации урологов, изучающей инфекции мочевыводящих путей, были сделаны следующие заключения по антимикробным препаратам.
Краткосрочное лечение у взрослых небеременных женщин, страдающих острым неосложненным циститом, при отсутствии других заболеваний, монодозная терапия такими препаратами, как триметоприм-сульфаметоксазол, триме-топрим, норфлоксацин, ципрофлоксацин, флероксацин и бета-лактамные антибиотики, значительно менее эффективно в эрадикации возбудителя по сравнению с более длительным лечением. Однако лечение триметоприм-сульфаметоксазолом, триметопримом, норфлоксацином, ципрофлоксацином, флероксацином на протяжении 3 дней также эффективно, как и более длительная терапия этими препаратами. Более продолжительное лечение характеризуется большим количеством побочных эффектов. Эффект лечения цистита, вызванного S. Saprophyticus, может быть более отчетливым при продолжительности терапии 7-10 дней (А.Винаров, 2006).
Профилактика. Пациенткам с часто рецидивирующим острым циститом (более 2 обострений в течение полугода и более 3 обострений в течение года) должна рекомендоваться профилактическая терапия. Существующие основные подходы при проведении профилактических мероприятий О.Лоран и соавт. (2004) объединяют в пять направлений.
1. Продолжительный профилактический прием низких доз одного из фторхинолонов (норфлоксацин 200 мг, ципрофлоксацин 100 мг, пефлоксацин 200 мг, офлоксацин 100 мг), или нитрофурантоина (50-100 мг), или ко-тримоксазола (240 мг), или прием фосфомицин трометамола (3 г) каждые 10 дней в течение 3 месяцев.
2. Пациентам с рецидивами неосложненных инфекций мочевыводящих путей, связанных с половым актом, рекомендуется прием препарата после него. При таком режиме профилактики снижаются доза препарата, число нежелательных реакций, уменьшается селекция резистентных штаммов.
3. Пациентам с редкими рецидивами неосложненных инфекций мочевыводящих путей, не имеющим возможности обратиться к врачу, можно рекомендовать самостоятельный прием антибиотика. Для подтверждения элиминации возбудителя желательно бактериологическое исследование мочи через 1-2 недели после приема препарата.
4. У женщин в постменопаузальном периоде рекомендуется периуретральное или интравагинальное применение гормональных кремов, содержащих эстрогены, при отсутствии противопоказаний (наличие гормонально зависимых опухолей).
5. Строгое соблюдение показаний к проведению инвазивных урологических манипуляций, обязательное применение антибиотикопрофилактики перед проведением инвазивных урологических вмешательств.
Долговременная пpoфилактика показана большинству больных, и ежегодная стоимость ее составляет лишь 1/4 от стоимости лечения, которое бы потребовалось на ликвидацию 3-4 инфекций в течение года. Профилактическое применение ко-тримоксазола (40 мг триметоприма, 200 мг сульфаметоксазола), нитрофурантоина (50-100 мг) или одного триметоприма (100 мг) ежедневно, 3 раза в неделю или после полового акта снижает частоту рецидивов практически до нуля.
ХРОНИЧЕСКИЙ БАКТЕРИАЛЬНЫЙ ЦИСТИТ
Необоснованность и нерациональность антибактериальной терапии являются факторами, приводящими к хронизации процесса и нарушениям иммунорегуляторных механизмов. Повторное назначение антибиотиков одной группы ведет к возникновению резистентных штаммов. Довольно часты циститы, возникновение которых связано с катетеризацией мочевого пузыря после хирургических вмешательств. Внутрипузырные манипуляции - взятие мочи катетером для посева - также приводят к развитию хронического цистита, обусловленного полимикробной госпитальной микрофлорой, трудно поддающейся лечению (О.Лоран и соавт., 2004).
Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7
