Медикаментозное лечение по поводу бессонницы, тревожности, других психических нарушений или эпилепсии требует исключить хроническую лекарственную интоксикацию. Быстро прогрессирующая деменция (в течение нескольких недель или месяцев) в сочетании с повышением мышечного тонуса и миоклонией встречается при болезни Крейтцфельдта-Якоба. Деменция у родственников может указывать на одну из семейных форм болезни Альцгеймера или на иное наследственное заболевание, проявляющееся деменцией, - например, болезнь Гентингтона, болезнь Пика, наследственные формы прионных болезней или редкие формы наследственных атаксий.
Болезнь Альцгеймера: генетические факторы и гены
Молекулярные исследования болезни Альцгеймера связывают с идентификацией главного компонента амилоидных бляшек - A-протеина [Glenner ea 1984 ]. Glenner и Wong показали также идентичность амилоидного компонента бляшек при болезни Альцгеймера и при болезни Дауна. Поскольку было известно, что болезнь Дауна вызывается трисомией по 21-й хромосоме, авторы предположили, что ген болезнь Альцгеймера, возможно находится на 21-й хромосоме [ Glenner ea 1984 ].
В 1987 году был клонирован ген белка амилоидного предшественника (APP ген ), который локализовали на 21-й хромосоме и было показано, что этот ген кодирует белок рецептора наружной клеточной мембраны. Амилоид сенильных бляшек был определен как продукт аномального процессинга APP [ Kang ea 1987 ].
Дальнейший анализ семейных форм показал, однако, что болезнь Альцгеймера - генетически гетерогенное заболевание. Во многих случаях не наблюдалось сцепленного наследования болезни Альцгеймера с маркерами ДНК 21-й хромосомы [ Hardy ea 2003, Schellenberg ea 1988, St George-Hyslop ea 1990 ]. Тем не менее, вскоре была найдена точечная мутация в гене APP, приводившая к развитию болезни Альцгеймера в двух неродственных семьях [ Goate ea 1991 ]. По совокупности биохимических и генетических данных была сформулирована гипотеза амилоидного каскада, в которой первичная роль отводилась отложению нерастворимого амилоида, запускающему дальнейшее развитие болезни Альцгеймера [ Hardy ea 1992, Hardy ea 2003 ].
Для поиска генов более распространенных генетических форм болезни Альцгеймера была использована стратегия позиционного клонирования. В семьях с ранней формой болезни Альцгеймера был определен новый локус болезни Альцгеймера на 14-й хромосоме [ Mullan ea 1992, Schellenberg ea 1992, St George-Hyslop ea 1992 ]. В результате реализации стратегии позиционного клонирования был выделен новый ген болезни Альцгеймера, получивший название пресенилина 1 ( PS1 ) [ Sherrington ea 1995 ]. Вскоре после этого был обнаружен высокогомологичный ген (пресенилин 2/ PS2 ), локализованный на хромосоме 1. В результате генетического анализа, проведенного в семьях поволжских немцев и итальянцев, в данном гене были выявлены мутации, также приводящие к развитию ранней формы болезни Альцгеймера [ Levy-Lahad ea 1995, Rogaev, ea 1995 ]. Последующий анализ показал, что пресенилины участвуют в процессинге APP, мутации в генах пресенилинов приводят к увеличению продукции амилоидогенной формы A-бета ( бета-42 пептида ) [ Borchelt, ea 1996 ].
До сегодняшнего дня APP, PS1 и PS2 остаются единственными генами для которых известны мутации при болезни Альцгеймера. Формы болезни Альцгеймера, вызываемые мутациями в генах APP, PS1, PS2, характеризуются аутосомно-доминантным наследованием, "агрессивным" течением, ранним началом до 65 лет, и составляют до 10% всех случаев заболевания. Все мутации, ассоциированные с болезнь Альцгеймера, суммированы в базах данных по мутациям при болезни Альцгеймера, которые постоянно обновляются (http://www.alzforum.org/res/com/mut/default.asp, http://www.molgen.ua.ac.be/ admutations/).
Интересно, что большая часть найденных мутаций приходится на ген PS1 [ Novak, ea 1993 ], тогда как в APP найдено всего 19 мутаций, а в PS2 - 10. С чем связано такое неравное распределение остается неизвестным.
Помимо классического типа болезни Альцгеймера некоторые мутации в гене PS1 могут также вызывать специфическую форму заболевания, для которой характерны диффузные "ватообразные" сосудистые бляшки, а также симптомы спастического парапареза (неполного паралича конечностей с усиленным тонусом мышц), часто предшествующие деменции [ Crook, ea 1998 ]. Известно, что к такой форме заболевания приводят делеция экзона 10 (по номенклатуре [ Rogaev, ea 1997 ] данный участок соответствует экзону 10), а также около 10 других миссенс-мутаций в PS1 [ Hattori, ea 2004 ]. Механизм действия мутаций, приводящий к данной патологии, до сих пор не изучен.
Второй главный маркер болезни Альцгеймера - нейрофибриллярные клубки - также интенсивно изучался. Было найдено, что нейрофибриллярные клубки состоят в основном из конгломератов гиперфосфорилированной полной формы тау-белка, а также из фрагментов тау-белка [ Grundke-Iqbal, ea 1986, Grundke-Iqbal, ea 1986, Novak, ea 1993, Wood, ea 1986 ]. Был клонирован тау-ген ( MAPT, Microtubule-Associated Protein Tau ген ), который локализован на 17-й хромосоме [ Neve, ea 1986 ]. Мутаций, приводящих к болезни Альцгеймера, в MAPT гене обнаружено не было. Интересно, что в недавних исследованиях в MAPT гене было найдено более 30 мутаций, вызывающих некоторые формы лобно-височной деменции, при которой в мозге пациентов образуются нейрофибриллярные клубки, такие же как при болезни Альцгеймера, но отсутствуют отложения b-амилоида [ Forman, ea 2004 ]. В гипотезу амилоидного каскада было внесено уточнение: при болезни Альцгеймера нерастворимый амилоид запускает процесс, который через нарушение структуры микротрубочек приводит, в конечном итоге, к гибели клеток и нейродегенерации. При лобно-височной деменции непосредственно мутации в MAPT гене являются причиной образования нейрофибриллярных клубков [ Hardy, ea 1998 ].
Интересно, что найдены три мутации в гене пресенилина 1, ассоциированные с развитием лобно-височной деменции, но не болезни Альцгеймера. Предполагается, что такие мутации в PS1, могут приводить к частичной потере функций гена, и как следствие - отсутствию накоплений амилоида [ Amtul, ea 2002, Dermaut, ea 2004, Raux, ea 2000 ].
Хотя эти данные неоднозначны и требуют дальнейшего исследования, не исключается существование "неамилоидных" механизмов развития деменции при мутациях в гене PS1.
Болезнь Альцгеймера: лечение
Лечения болезни Альцгеймера нет, поэтому в основном проводят коррекцию поведенческих неврологических нарушений. Важное условие для этого - установление взаимопонимания с больным, его семьей и ухаживающим персоналом.
Единственный препарат для лечения болезни Альцгеймера, одобренный FDA, - такрин. Его назначают в дозе 80-160 мг/сут. Такрин ингибирует АХЭ, тем самым повышая концентрацию ацетилхолина в головном мозге. Двойные слепые контролируемые исследования показали, что такрин, по результатам опроса ухаживающих лиц, улучшает состояние больных и замедляет ухудшение когнитивных функций (при двухлетнем наблюдении). Однако интерпретировать такие данные сложно, так как они во многом субъективны, а скорость прогрессирования заболевания может сильно различаться. В то же время примерно у 10-20% больных такрин оказывает пусть умеренный, но явно положительный эффект, а побочные эффекты (дозозависимые тошнота, рвота и понос ) не приводят к отказу от лечения. На поздних стадиях болезни такрин не эффективен. Препарат дорог и обладает гепатотоксическим действием. Во время лечения необходимо постоянно исследовать биохимические показатели функции печени и корректировать дозу.
Проходят испытания и других препаратов - эстрогенов, НПВС, ингибиторов АХЭ.
На ранней стадии болезни Альцгеймера часто развивается легкая или умеренная депрессия, требующая назначения антидепрессантов. Обычно используют ингибиторы обратного захвата серотонина и трициклические антидепрессанты с минимальным М-холиноблокирующим действием (дезипрамин и нортриптилин). При генерализованных эпилептических припадках назначают противосудорожные средства, например фенитоин или карбамазепин.
При возбуждении, бессоннице, галлюцинации и агрессивном поведении часто бывает необходима госпитализация в специализированный интернат. Бессонница может уменьшаться на фоне приема дифенгидрамина. При возбуждении назначают фенотиазины (например, тиоридазин), галоперидол или бензодиазепины (например, лоразепам ). Эти препараты часто вызывают побочные эффекты: сонливость, спутанность сознания, повышение мышечного тонуса и непроизвольные движения. Препараты выбора с наименьшими побочными эффектами - это галоперидол в низких дозах (0,5-2 мг), тразодон, буспирон и пропранолол.
Несколько контролируемых исследований, в которых сравнивались медикаментозное и психотерапевтическое лечение при возбуждении, показали, что они одинаково эффективны. Однако ежедневное проведение психотерапии у таких больных очень сложно, и поэтому приходится назначать лекарственные средства.
Снижение памяти на ранней стадии болезни Альцгеймера удается скомпенсировать ведением еженедельников или записных книжек. Здравый смысл, опыт и результаты клинических исследований подсказывают, что больных целесообразно ориентировать на те виды деятельности, которые им интересны, и ограждать их от неприятных дел. Оборудуют кухню, уборную и спальню вспомогательными приспособлениями. Вождение автомобиля противопоказано. Навязчивый уход и новая обстановка могут усугубить спутанность сознания, вызвать возбуждение и гнев. Больные нуждаются в общении и поддержке.
У родных нередко развивается так называемый синдром опустошенности; в таких случаях лучше бывает временно госпитализировать больного и хотя бы немного отдохнуть. Очень полезными могут быть дневные стационары для взрослых, а также специальные организации поддержки - например, Ассоциация по борьбе с болезнью Альцгеймера и родственными заболеваниями.
Страницы: 1, 2, 3, 4
