АДГ синтезируется в нейросекреторных клетках гипоталамуса (супраоптическом и паравентрикулярном ядрах), по отросткам этих клеток с током аксоплазмы перемещается в заднюю долю гипофиза и из окончаний нервных отростков попадает в кровь. При раздражении осморецепторов происходят рефлекторная активация нейронов и выбрасывание в кровь АДГ. В обычных условиях АДГ присутствует в плазме крови в очень низкой концентрации (10 пикомолей на 1 л). Но почки чрезвычайно чувствительны к АДГ, и требуются лишь небольшие изменения скорости секреции вазопрессина (2–5 пикограмм в минуту на 1 кг массы тела) для проявления его эффекта. С током крови АДГ достигает клеток конечных отделов почечных канальцев и взаимодействует с белком-рецептором, встроенным в мембрану (типа V2). В других клетках-мишенях действует рецептор V1 и используются иные внутриклеточные механизмы передачи гормонального сигнала. V2-рецептор сопряжен с ферментом аденилатциклазой через особую ГТФ-зависимую единицу. Это приводит к активации образования вторичного посредника – циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), к активации специфического фермента протеинкиназы, и завершается цепь встраиванием в мембрану клетки, обращенную в просвет канальца, особого белка аквапорина. Аквапорин образует в липидной гидрофобной мембране поры, проницаемые для воды, и в результате вода диффундирует в интерстициальное пространство, окружающее собирательные трубки. При этом проявляется антидиурез – резкое ограничение выведения воды из организма.
Уровень секреции АДГ находится под непосредственным влиянием изменений не только осмоляльности плазмы крови, но и объема циркулирующей крови и уровня кровяного давления. Впервые в 1956 году Дж. Генри и О. Гауэр в экспериментах на собаках установили, что повышение давления в левом предсердии приводит к увеличению выделения воды почками. Эти данные, а также последующие эксперименты послужили основой для заключения, что рецепторы растяжения левого предсердия, реагирующие на объем притекающей к сердцу крови (волюморецепторы), играют важную роль в секреции АДГ, вызывая торможение нейронов супраоптического ядра (рис. 2). В дальнейшем изучение реакции человека на изменение объема крови в области грудной клетки в результате усиления ее притока от нижних конечностей привлекло особое внимание в связи с развитием космической биологии и медицины. Переход от земной гравитации к невесомости приводит к устранению действия силы тяжести на кровь, находящуюся в нижних конечностях и в брюшной полости; она перераспределяется в вышележащие части тела, переполняя сосуды грудной полости и головы. Это приводит к растяжению предсердий, рефлекторному подавлению секреции АДГ и адекватной физиологической реакции – усилению почечной экскреции жидкости, приводящей к нормализации уровня кровяного давления. Напротив, при возвращении из космического полета недонаполнение сосудов грудной полости приводит к стимуляции секреции АДГ и усилению реабсорбции воды почкой. Нормализация уровня гормона в плазме крови происходила у космонавтов в течение недели и зависела от длительности полетов. Моделирование невесомости у испытуемых при погружении в воду до уровня шеи, при так называемой иммерсии, дало возможность проследить в динамике изменение объема крови и концентрации АДГ в крови. Данные, полученные при исследовании космонавтов и испытуемых, полностью совпали.
Взаимодействие осмотических и объемных стимулов обеспечивает адекватные для ситуации изменения экскреции воды почкой. В нормальных условиях главной детерминантой секреции АДГ является осмотическая концентрация внеклеточной жидкости. При небольших изменениях объема крови и смещениях осмоляльности в первую очередь выравнивается осмотическая концентрация крови. При значительных изменениях объема внутрисосудистой жидкости независимо от направленности осмоляльности крови соподчиненность систем осмо- и волюморегуляции изменяется и включаются прежде всего механизмы, способствующие восстановлению объема.
Заболевания, вызванные нарушением вазопрессина
Несахарный диабет – расстройство обмена воды, вызванное первичным нарушением выработки АДГ при инфекционном или травматическом поражении гипоталамуса или нарушении проходимости портальной системы гипофиза опухолью. Для восстановления нормального содержания жидкости в организме больные, побуждаемые чувством жажды, выпивают большие количества жидкости. Недостаточность АДГ бывает полной или частичной, что определяет степень полидипсии и полиурии. Для дифференциации недостаточной продукции АДГ (несахарный диабет) от почечной устойчивости к АДГ (почечный несахарный диабет) или избыточного употребления воды (психогенная полидипсия) проводят динамические тесты. При проведении теста с ограничением воды у больных с выраженной недостаточностью АДГ отмечается повышение осмолярности плазмы, а осмолярность мочи обычно остается ниже ее. После введения вазопрессина таким больным осмолярность мочи быстро повышается. При нерезко выраженной недостаточности АДГ и полиурии осмолярность мочи в ходе теста может быть несколько выше осмолярности плазмы, а реакция на вазопрессин ослаблена.
Постоянно низкие уровни АДГ в плазме свидетельствуют о выраженном нейрогенном несахарном диабете, субнормальные уровни в сочетании с гиперосмолярностью плазмы – о частичном нейрогенном несахарном диабете.
Повышение секреции АДГ наблюдается при синдроме неадекватной продукции вазопрессина или синдроме Пархона. Синдром Пархона – самый частый вариант нарушения секреции АДГ, характеризующийся олигурией, отсутствием жажды, наличием общих отеков, нарастанием массы тела. Важно отличать синдром неадекватной продукции вазопрессина от других состояний: застойной сердечной недостаточности, почечной недостаточности, дефицита глюкокортикоидов, гипотиреоза, приема лекарств, стимулирующих АДГ. У больных с синдромом неадекватной продукции вазопрессина обычно выявляют снижение натрия в плазме, высокую осмоляльность мочи по отношению к осмоляльности плазмы, снижение экскреции в ответ на водную нагрузку.
Синдром неадекватной продукции вазопрессина (СНПВ) Швартца – Бартера представляет собой клинический синдром, характеризующийся независимой от факторов физиологической регуляции гиперсекрецией вазопрессина (АДГ) с формированием гипонатриемической (гипоосмолярной) гипергидратации. Избыток вазопрессина в сочетании с неограниченным приемом жидкости приводит к антидиурезу (задержка воды), выделению концентрированной мочи, гипонатриемии.
Синдром неадекватной продукции вазопрессина развивается всегда вторично по отношению к другим заболеваниям или при приеме медикаментов. Первичная гиперпродукция вазопрессина в настоящее время не описана.
При синдроме изолированного гипофиза прекращается секреция всех тропных гормонов гипофиза с развитием вторичного гипогонадизма, гипотериоза, гипокортицизма, недостаточности роста. Патогномоничным для синдрома изолированного гипофиза феноменом является гиперпролактинемия.
Эктопическая секреция АДГ встречается при самых различных опухолях APUD-системы. Наиболее часто эктопическая секреция АДГ вызывает злокачественный бронхогенный рак легкого, злокачественные опухоли поджелудочной, вилочковой желез, двенадцатиперстной кишки.
При проведении исследований необходимо учитывать, что при длительном хранении происходит значительный распад АДГ. Пробы плазмы не должны находиться при комнатной температуре.
Регуляция выделения натрия почкой
Регуляция экскреции натрия почкой является многофакторной и очень сложной. Два основных механизма, контролирующих выделение натрия почкой, в изучении которых в последние годы достигнут существенный прогресс: 1) ренин-ангиотензин-альдостероновая система, регулирующая реабсорбцию натрия почкой, и 2) семейство пептидов, стимулирующих усиленное выделение натрия.
Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) включает следующие элементы. Ренин – протеолитический фермент, секретируемый почками в кровь, отщепляет от фрагмента a2-глобулина плазмы короткий пептид из 10 аминокислот, так называемый ангиотензин I. Под действием превращающего фермента в легких неактивный ангиотензин I переходит в активную форму – ангиотензин II. Этот низкомолекулярный (8 аминокислот) пептид представляет собой физиологически высокоактивное вещество, обладающее множественными эффектами, среди которых наиболее значимыми являются стимуляция синтеза и секреции из клубочковой зоны коры надпочечников гормона альдостерона и мощное сосудосуживающее действие. Инактивация ангиотензина II с превращением его в ангиотензин III осуществляется системой ангиотензиназ плазмы крови. Выделяющийся из надпочечников альдостерон стимулирует в почечных канальцах реабсорбцию натрия и приводит к задержке этого иона в организме. Ключевым звеном цепи является секреция почкой ренина. Фермент выделен у животных и человека в очищенном виде. Ренин образуется в особых клетках стенки приносящей артериолы клубочка в так называемом юкстагломерулярном аппарате (ЮГА), непосредственно примыкающем к клубочку. Устройство этого аппарата таково, что ренинпродуцирующие клетки чувствительны как к перепадам кровяного давления в приносящей артериоле, так и к интенсивности транспорта натрия клетками дистального канальца при изменении концентрации натрия в канальцевой жидкости. К настоящему времени достаточно хорошо изучены пути биосинтеза ренина как у животных различных видов, так и у человека. Расшифрована структура генов, продуцирующих ренин. Методом генной инженерии некоторые из них синтезированы, в том числе и ген ренина человека. К нему получены клонированные антитела, которые уже используются для диагностических целей.
Регулируемыми параметрами в РААС служат объем и давление в различных внутрисосудистых компартментах. При этом последовательность событий можно представить следующим образом. При уменьшении объема циркулирующей крови независимо от причин этого ограничивается кровенаполнение системы почечной артерии и при этом уменьшается степень растяжения стенки приносящих артериол клубочка, в которых локализованы ренинпродуцирующие клетки. Снижение напряжения стенки стимулирует секрецию ренина. Уменьшение циркуляторного объема является стимулом также для коррекции кровяного давления с барорецепторных зон дуги аорты и зоны сонной артерии, что результируется в усилении активности центров симпатической нервной системы, в том числе повышается тонус симпатических волокон, иннервирующих ЮГА. Повышение активности ренина в крови приводит к усиленному образованию ангиотензина II, который, с одной стороны, увеличивает тонус сосудов и способствует повышению кровяного давления, а с другой стороны, стимулирует выделение надпочечниками в кровь альдостерона.
Альдостерон относится к группе кортикоидов, производных холестерина. Ангиотензин II контролирует в клубочковой зоне превращение холестерина в прегненолон, лимитирующий этап в цепи биосинтеза кортикостероидов. Альдостерон регулирует объем внеклеточной жидкости, избирательно влияя на транспорт натрия в почке и толстом кишечнике. Помимо этого он регулирует обмен калия и кислотно-основное равновесие, и интенсивность его секреции возрастает при повышении концентрации калия в крови и при смещении рН крови в кислую сторону. Принципиальная схема механизма действия альдостерона к настоящему времени достаточно хорошо изучена, хотя и остается еще много неясных событий. Проникая в клетку, стероид взаимодействует со специфическими цитозольными белками – рецепторами. Образующейся комплекс проникает в ядро и индуцирует синтез определенных мРНК, служащих матрицей для биосинтеза определенных белков. Одним из основных альдостерониндуцирующих белков в клетках почечных канальцев является Na-K-АТФаза, непосредственно обусловливающая транспорт натрия. Поскольку усиленная реабсорбция натрия сопровождается задержкой соответствующего количества воды, это приводит к восстановлению объема жидкости, циркулирующей в кровеносной системе и интерстициальном секторе.
Страницы: 1, 2, 3
