Патоморфология
Гистоморфологические проявления туберкулезного воспаления при ВИЧ-инфекции также обнаруживают явную корреляцию с количеством СD4-лимфоцитов в крови. По мере падения их уровня прослеживаются следующие изменения в зоне туберкулезного воспаления: реже встречаются, а затем исчезают типичные туберкулезные гранулемы, в них отсутствуют характерные клетки Пирогова - Лангханса. При этом значительно уменьшается количество эпителиоидных клеток, число макрофагов может увеличиваться, но неполноценность их функции выражается в неспособности формировать гранулемы. По секционным данным изолированные поражения легких имеют место в весьма редких случаях. Тканевая реакция проявлялась преимущественно творожистым некрозом с большим числом микобактерий туберкулеза с очень слабо выраженными экссудативно-пролиферативными процессами. Для терминального периода СПИДа при туберкулезе характерно отсутствие типичного некроза, пораженные ткани быстро подвергаются массивному разжижению и буквально переполнены микобактериями туберкулеза. На поздних стадиях ВИЧ-инфекции активный туберкулезный процесс почти в 90% случаев является основной причиной смерти. При этом, как правило, наблюдается гематогенная генерализация туберкулеза с легочными и внелегочными метастазами. Поэтому обнаружение комбинированных легочных и внелегочных локализаций туберкулеза некоторые авторы склонны рассматривать как один из признаков СПИДа. Нередки случаи сочетанного развития туберкулеза и других СПИД-индикаторных заболеваний (пневмоцистная пневмония, токсоплазмоз, цитомегаловирусная инфекция, саркома Капоши).
Особенности клиники
Эпидемии ВИЧ и ТБ оказывают мощное влияние друг на друга:
§ ВИЧ влияет на иммунную систему и повышает вероятность нового туберкулезного инфицирования;
§ ВИЧ способствует как прогрессированию латентной ТБ-инфекции с развитием активной формы болезни, так и рецидиву заболевания у пациентов, ранее прошедших курс лечения;
§ ТБ – это одна из ведущих причин смерти среди людей, живущих с ВИЧ;
§ ТБ труднее выявить у людей, живущих с ВИЧ;
§ В ходе клинического развития ВИЧ-инфекции туберкулез возникает раньше, чем другие оппортунистические инфекции;
§ ТБ – это единственная из ведущих оппортунистических инфекций, характерных для СПИДа, которая представляет угрозу для ВИЧ-отрицательных людей.
У ВИЧ-инфицированных туберкулез развивается реже, чем у больных туберкулезом - ВИЧ-инфицирование. Заражение ВИЧ может не сопровождаться какими-либо жалобами или клиническими симптомами на протяжении многих лет. Тем не менее со временем возникает тяжелое общее заболевание - СПИД. Для разграничения ВИЧ-инфицирования от СПИДа в клинической практике приняты определенные параметры. Среди них выделяют обязательные клинические признаки (похудание, лихорадка, диарея) и дополнительные признаки (генерализованная лимфоаденопатия, повторные или хронические дерматозы, вирусные и грибковые инфекции). При наличии у пациента двух основных и хотя бы одного дополнительного признака говорят уже не о ВИЧ-инфекции, а о развитии СПИДа. Основными клиническими проявлениями туберкулеза на фоне ВИЧ-инфекции являются астения, постоянная или интермиттирующая лихорадка, длительный кашель, значительное снижение массы тела, диарея, увеличение лимфатических узлов, преимущественно шейных и подмышечных, реже паховых, имеющих плотную консистенцию, бугристых, плохо смещающихся при пальпации.
Клинические проявления и течение туберкулеза имеют свои особенности в зависимости от стадии течения ВИЧ-инфекции. Начальная стадия (ВИЧ-инфицированность) - это бессимптомное вирусоносительство (более половины случаев), когда при обследовании выявляют ВИЧ(+)-реакцию, но люди клинически еще здоровы, ведут активный образ жизни и не предъявляют каких-либо жалоб (в 92%) случаев. Этот период может продолжаться более 5 лет, проявления туберкулеза могут быть самыми типичными и ничем не отличаться от клинической и рентгенологической картины у ВИЧ-отрицательных больных. На этом этапе развития ВИЧ-инфекции у больных доминируют обычные проявления преимущественно легочного туберкулеза. Развиваются верхнедолевые инфильтративные и реже очаговые процессы, в половине случаев с распадом. Поэтому специфическая терапия оказывается эффективной, и туберкулез излечивается. Вторая стадия - собственно СПИД - это финальная терминальная стадия ВИЧ-инфекции, которая в 80-85% случаев проявляется пневмоцистной пневмонией, реже - саркомой Капоши (8-32%). По мере снижения количества CD4-лимфоцитов в крови (до 200 в 1 мм3) наряду с легочными поражениями (или вместо них) все чаще начинают обнаруживаться внелегочные локализации туберкулеза. Особенностями клинической симптоматики туберкулеза в этих случаях являются повышенная частота внелегочных и диссеминированных поражений; отрицательные кожные реакции на туберкулин как проявление анергии, атипичные изменения на рентгенограммах легких и относительная редкость образования каверн. Развиваются наиболее тяжелые, остро прогрессирующие и распространенные процессы, такие как милиарный туберкулез и менингит. Туберкулезные изменения в легких у больных СПИДом отличаются более частым развитием прикорневой аденопатии, милиарных высыпаний, наличием преимущественно интерстициальных изменений и образованием плеврального выпота. В то же время у них достоверно реже поражаются верхние отделы легких, не столь часто формируются характерные для туберкулеза каверны и ателектазы. Нередко у больных СПИДом вместо милиарных высыпаний на рентгенограммах легких обнаруживаются диффузные сливающиеся инфильтративные изменения, протекающие по типу казеозной пневмонии. Весьма характерным считается значительно более частое развитие туберкулезной микобактериемии, которая у больных СПИДом осложняется септическим шоком с нарушением функции многих органов. Нарушение питания, весьма характерное для больных СПИДом, еще более изменяет клинико-рентгенологические проявления туберкулеза, а также способствует развитию кандидоза, дерматитов и нейрофизиологических отклонений у больных с сочетанной инфекцией. Больные с сочетанной патологией чаще остальных дают побочные реакции на лекарственные препараты, у них отмечаются другие проявления СПИДа и высокая смертность. Особенность клиники СПИДа у больных туберкулезом легких заключается в необычно злокачественном, клинически тяжелом течении болезни, с молниеносным прогрессированием процесса в легких, тенденцией к генерализации в другие органы и летальным исходом (через 4-6, реже 9-12 месяцев). При этом противотуберкулезное лечение, как правило, неэффективно. Объясняется это, по-видимому, наличием биологической взаимосвязи или ассоциации между туберкулезом и СПИДом. Примерно в половине всех случаев туберкулез опережает другие проявления СПИДа, в среднем на 2 года. По данным ряда исследований, клинические проявления различных оппортунистических инфекций у ВИЧ-инфицированных больных возникают при разной степени подавления иммунитета. Туберкулез относится к наиболее вирулентным инфекциям, возникающим ранее других, в том числе и раньше микобактериозов, вызываемых комплексом M.Avium - intracellulare.
Диагностика
Диагностика туберкулеза на фоне ВИЧ-инфекции имеет определенные особенности в зависимости от стадии течения СПИДа и количества СD4-лимфоцитов в крови больного. В начальной стадии ВИЧ-инфекции развитие и течение туберкулеза легких практически ничем не отличается от специфического поражения у ВИЧ-отрицательных пациентов. При этом у взрослых развиваются типичные формы туберкулеза легких, с преобладанием инфильтративных процессов с распадом легочной ткани и бактериовыделением. Диагностика осуществляется на основании стандартных методов обязательного клинического обследования, состоящего из изучения жалоб и анамнеза пациента, объективного обследования, анализов крови и мочи, рентгенографии органов грудной клетки и 3-кратного микроскопического исследования и посева мокроты на питательные среды, оценки внутрикожной реакции Манту с 2 ТЕ ППД-Л. Трудности диагностики туберкулеза возникают в основном во второй стадии и стадии развернутого течения СПИДа. Преобладание в этот период диссеминированных и внелегочных форм туберкулеза вместе с резким уменьшением числа случаев с распадом легочной ткани существенно уменьшало число больных, у которых в мокроте при микроскопии и посеве выявляются микобактерии туберкулеза. Однако учитывая факт, что в этот период течения СПИДа практически у всех больных определяется микобактериемия, выявление возбудителя при микроскопии и посеве крови на питательные среды является важнейшим диагностическим критерием. С учетом высокой частоты внелегочных поражений у больных туберкулезом и СПИДом, немаловажная роль в диагностике отводится биопсиям лимфатических узлов, селезенки, печени, костного мозга и других органов. В биоптатах более чем 70% пациентов удается обнаружить кислотоустойчивые микобактерии. При патологоанатомическом исследовании биоптатов нередко определяют признаки понижения реактивности при крайне слабом образовании гранулем с преобладанием некрозов, причем более чем в половине случаев характерные для туберкулеза гранулемы отсутствуют. Исследование туберкулиновой чувствительности по пробе Манту с 2 ТЕ ППД-Л не имеет в виду диагностическую значимость иммуносуппрессии и анергии у данного контингента больных туберкулезом и СПИДом. Частая внелегочная локализация у больных туберкулезом и СПИДом предполагает широкое использование в диагностике неясных случаев компьютерной томографии. В качестве дополнительного исследования рекомендуется использование метода иммуноферментного анализа (ИФА) для выявления противотуберкулезных антител и антигенов.
Лечение
Исследования по химиотерапии легочного туберкулеза у ВИЧ-инфицированных больных подтвердили высокую ее эффективность. В частности, исчезновение микобактерий туберкулеза из мокроты больных с ВИЧ-инфекцией происходило в те же сроки и столь же часто, как у ВИЧ-отрицательных пациентов. Однако при этом остаются неисследованными частота закрытия полостей распада в легких, частота и сроки развития более поздних рецидивов туберкулезного процесса. Более высокие показатели летальных исходов у больных СПИДом отнюдь не всегда связаны с безуспешностью противотуберкулезной химиотерапии. В значительном числе случаев они объясняются развитием другой оппортунистической инфекции. Последние инструкции ВОЗ предусматривают проведение ВИЧ-инфицированным больным туберкулезом 6-9-месячных курсов интенсивной терапии, оказавшихся столь же эффективными, как и назначение противотуберкулезных препаратов на протяжении 12 месяцев. Фармококинетика изониазида, рифампицина и пиразинамида у ВИЧ-инфицированных больных ничем не отличается от ВИЧ-отрицательных больных туберкулезом. Однако частота побочных реакций, преимущественно гепато- и гемотоксических, при сочетанной патологии наступает значительно чаще. Наиболее тяжелые побочные реакции у данной категории больных, вплоть до синдрома Стивенса - Джонсона с летальным исходом, отмечены при применении режимов, содержащих тиацетозон. Обычно при лечении больных туберкулезом и СПИДом необходимо одновременное назначение противотуберкулезных и антиретровирусных препаратов. В последние годы все шире пропагандируется методика так называемой интенсивной атиретровирусной терапии (HAART), направленной на подавление активности ретровирусов, возбудителей СПИДа. Более высокая эффективность комплексной антиретровирусной и противотуберкулезной терапии объясняется восстановлением и нормализацией иммунных реакций организма. Это сопровождается повышением количества СD4-лимфоцитов в крови и реверсией кожных туберкулиновых реакций. Нередко восстановление иммунитета клинически проявляется парадоксальными реакциями в виде обострений туберкулезного процесса на фоне комплексного лечения. Они отражают устранение анергии и нормализацию воспалительной реакции на туберкулезную инфекцию. В настоящее время назначение антиретровирусных препаратов становится необходимым элементом лечения туберкулеза с далеко зашедшими формами инфекции. Количество антиретровирусных средств с каждым годом возрастает, их эффективность повышается. Пока еще ограниченные исследования по химиотерапии бациллярных форм туберкулеза у ВИЧ-инфицированных больных показали, что она оказывается столь же эффективной и у ВИЧ-отрицательных пациентов. Однако исключение рифампицина из режима химиотерапии заметно снижает ее эффективность у ВИЧ-положительных больных. Лечение СПИДа проводится одновременно с химиотерапией туберкулеза легких, которая у ВИЧ-инфицированных и больных СПИДом в принципе ничем не отличается от режимов лечения ВИЧ-отрицательных больных и проводится по общим правилам. ВИЧ-инфицированные больные с впервые выявленным туберкулезом легких в интенсивную фазу химиотерапии в течение 2-3 месяцев получают четыре основных противотуберкулезных препарата: изониазид, рифампицин, пиразинамид и этамбутол. Фаза продолжения лечения составляет 4-6 месяцев изониазидом и рифампицином или изониазидом и этамбутолом. При выявлении лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза проводится коррекция химиотерапии. При исходной резистентности к рифампицину и/или стрептомицину лечение проводится изониазидом, пиразинамидом и этамбутолом в течение 8 месяцев или изониазидом и этамбутолом в течение 10 месяцев. В этом случае общая продолжительность лечения составляет 10-12 месяцев. Следует отметить, что такие антиретровирусные препараты, как ингибиторы протеазы (криксиван, аирасепт, фортоваза), инактивируются ферментом, активность которого повышается рифампицином, поэтому при использовании рифампицина сывороточный уровень ингибиторов протеазы может быть значительно снижен. В свою очередь, ингибиторы протеазы неблагоприятно влияют на метаболизм рифампицина. В связи с этим в режиме химиотерапии целесообразнее использовать рифабутин (микобутин). Химиотерапия туберкулеза легких у ВИЧ-инфицированных и больных СПИДом проводится по индивидуальным режимам, согласно данным лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза, и должна осуществляться в специализированных противотуберкулезных учреждениях, где проводится централизованный контроль качества микробиологических исследований и имеется необходимый набор резервных противотуберкулезных препаратов, таких как канамицин (амикацин), протионамид (этионамид), фторхинолоны, циклосерин, капреомицин, ПАСК, рифабутин (микобутин). Интенсивная фаза лечения составляет 6 месяцев, в течение которых назначается комбинация как минимум из 5 химиопрепаратов - пиразинамида, этамбутола, фторихинолона, канамицина, (амикацина/капреомицина), протионамида. При резистентности к этамбутолу, пиразинамиду и/или другому препарату возможна замена на капреомицин, циклосерин или ПАСК. Показанием для фазы продолжения лечения является прекращение бактериовыделения по микроскопии и посеву мокроты, положительная клинико-рентгенологическая динамика специфического процесса в легких и стабилизация течения заболевания. Комбинация должна состоять как минимум из 3 резервных препаратов, таких как этамбутол, пиразинамид, протионамид (этионамид), ПАСК и фторхинолон, которые применяются в течение не менее 12 месяцев. Однако традиционная терапия туберкулеза легких у больных в терминальной стадии СПИДа оказывается неэффективной, и прогноз остается неблагоприятным. Обычно эти больные умирают от различных инфекционных осложнений СПИДа. Туберкулез почти никогда не бывает главной причиной смерти.
Вакцинация
Особая проблема связана с возможностью и безопасностью проведения вакцинации БЦЖ у ВИЧ-инфицированных лиц. Описаны отдельные случаи диссеминированных бецежитов у детей, сведения о ВИЧ-инфицированности которых были получены уже после введения вакцины БЦЖ. В нашей стране отказываются от вакцинации и ревакцинации ВИЧ-инфицированных детей и подростков или подверженных опасности инфицирования. Между тем во многих странах Африки, где имеется неблагоприятная эпидемическая ситуация по обеим инфекциям, вакцинацию БЦЖ проводят многим тысячам детей. По материалам ряда исследований введение вакцины БЦЖ ВИЧ-положительным детям не повышает частоту осложнений по сравнению с ВИЧ-отрицательными. Это объясняется существованием некоторого временного промежутка, в течение которого возможна безопасная вакцинация БЦЖ. В этот период, прежде всего у новорожденных, у которых еще не развился иммунодефицит, существенно повышается опасность возникновения диссеминированного бецежита. По рекомендациям ВОЗ, вакцинация БЦЖ может проводиться новорожденным, если у них отсутствуют явные признаки иммунодефицита. Наличие клинических симптомов СПИДа служит противопоказанием для вакцинации и ревакцинации. По современным рекомендациям ВОЗ, вакцинация БЦЖ должна проводиться новорожденным, если у них отсутствуют явные признаки иммунодефицита. Однако ВОЗ рекомендует не проводить вакцинацию БЦЖ детям и взрослым при СПИДе, и даже бессимптомным ВИЧ-носителям, проживающим в районах риска по туберкулезу.
Химиопрофилактика
Вопросы о показаниях, методах и эффективности химиопрофилактики туберкулеза у ВИЧ-инфицированных лиц остаются нерешенными. Прежде всего неясны критерии отбора. Обычно рекомендуется назначение специфической химиопрофилактики ВИЧ-инфицированным лицам при вираже туберкулиновых проб и папуле размером 5 мм и более. Однако выявление подобной реакции бывает затруднительным из-за анергии. Другим показаниям к назначению химиопрофилактики у ВИЧ-инфицированных лиц является снижение уровня CD4-лимфоцитов до 200 в 1 мм3 или 100 в 1 мм3 крови. ВОЗ считает наиболее приемлемым методом химиопрофилактики назначение изониазида по 0,3 г однократно в сутки в течение 12 месяцев. При аккуратном ее проведении заболеваемость туберкулезом среди ВИЧ-инфицированных снижается в 3 раза. Возможно также использование рифампицина (0,6 г в сутки), препарата с широким спектром антибактериального действия. Комбинированная химиопрофилактика как противотуберкулезными, так и антиретровирусными препаратами, представляется весьма перспективной. Широкая пропаганда профилактических мероприятий в борьбе с туберкулезом, а также санитарное просвещение в отношении увеличивающейся опасности ВИЧ и СПИДа позволит сократить инфицированность и заболеваемость обеими инфекциями.
Список литературы
· Перельман М. И., Корякин В. А., Богадельникова И. В. Фтизиатрия. ОАО Издательство "Медицина", 2004.
· Руководство по лечению лекарственно-устойчивых форм туберкулёза. Издание ВОЗ.
Страницы: 1, 2
