3. Мікрокапсули коацервата зі зниженням температури починають концентруватися навколо крапель олії суцільною тонкою плівкою желатину, утворюючи мікрокапсули.
4. Для застигання оболонок мікрокапсул суміш швидко виливають у ємність з холодним розчином натрію сульфату (18–20 °С).
5. Видаляють желатин, що не піддався коацервації, і розчин натрію сульфату шляхом промивання мікрокапсул на віброситі очищеною водою.
6. Сушіння мікрокапсул проводять за допомогою адсорбенту (сілікагельні сушарки) полочних конвективних сушарок в апараті псевдокиплячого шару, обробкою водовіднімаючими рідинами (96% етанол).
В даний час успішно застосовується метод складної коацервації, що супроводжується взаємодією між позитивними і негативними зарядами двох полімерів і викликається звичайно зміною рН. Прикладом такого способу коацервації є змішання розчину желатину і гуміарабіка, заряди молекул яких мають позитивну і негативну величину при нейтральному значенні рН. У цьому випадку молекули притягаються друг до друга, що приводить до коацервації. Складні коацервати можуть бути одно-, двох- і трьохкомпонентними. В однокомпонентних коацерватах обидва полімери відносяться до одній і тій же групі хімічних сполук і несуть рівну кількість позитивних і негативних зарядів, тобто є амфіонами. Позитивні заряди одного амфіона притягаються до протилежного і навпаки. Особливо легко утворюються коацервати з молекул білка чи фосфатидів, що знаходяться в ізоелектричній точці.
Двохкомплексні коацервати виникають при взаємодії двох протилежно заряджених полімерів: позитивні макроіони – макрокатіони чи негативні – макроаніони. Наприклад, коацервати з лужних і кислих білків, фосфатидів і білків, білків і РНК і ін.
При утворенні трьохкомплексних коацерватів беруть участь амфіони (макрокатіон чи макроаніон). При одержанні коацерватів використовують і ряд інших методів; випарювання легколеткого розчинника в рідкому середовищі, затвердіння плівкоутворювального матеріалу при охолодженні в рідкому середовищі й ін.
Мікрокапсулювання методом поділу фаз. Цей метод заснований на застосуванні як водяних, так і неводних розчинів полімеру, що утворюють стінки мікрокапсул.
Схема мікрокапсулювання по цьому способі така ж, як і у випадку застосування коацервації: готують водяний розчин полімеру, у нього вводять капсулюєму речовину у виді дисперсії. Потім шляхом зміни складу чи температури системи полімер у розчині переводять у метастабільний стан. У результаті в системі утвориться нова дисперсна фаза у виді висококонцентрованого розчину.
Цим способом готують мікрокапсули ацетилсаліцилової кислоти. Спочатку порошок ацетилсаліцилової кислоти зволожують буферним однозаміщеним розчином калію фосфату (рН 2.5), після цього його сушать і подрібнюють, одержуючи стабілізований порошок. Потім у циклогексані при температурі 20 °С диспергують етилцелюлозу, оцтовий ангідрид і поліетилен і збільшують температуру до 80 °С, що приводить до солюбілізації компонентів. Не знижуючи температури в розчині, диспергують стабілізовану ацетилсаліцилову кислоту і поступово, інтенсивно перемішуючи, прохолоджують систему до 25 °С. Отримані мікрокапсули відокремлюють. У даному випадку роль агента, що викликає поділ фаз, грає поліетилен, що також запобігає гідроліз ацетилсаліцилової кислоти.
До фізико-хімічних методів мікрокапсулювання відноситься також електростатичний метод. Його характерною рисою є той факт, що в момент утворення оболонок мікрокапсул як розчин полімеру, так і лікарська речовина знаходяться в стані аерозолю. При цьому матеріал оболонки повинний залишатися в рідкому стані протягом усього процесу мікрокапсулювання. У момент утворення оболонки обоє аерозоля мають протилежні за знаком заряди, що забезпечує їхнє ефективне взаємне притягання.
Установка для одержання мікрокапсул зазначеним методом має три камери: дві розпилювальні, службові для утворення аерозолей полімерного розчину (ядра), і одну змішувальну, де в результаті взаємодії протилежних часток утворяться оболонки мікрокапсул. Після завершення процесу мікрокапсули прохолоджують і збирають у спеціальному колекторі.
Одержання мікрокапсул хімічними методами засновано на реакціях полімеризації і поліконденсації на границі роздягнула двох рідин, що не змішуються. У результаті міжфазної полімеризації мономерів на границі розділу дисперсійного середовища (найчастіше водного) і дисперсної фази (олії) виникає тверда оболонка полімеру, що утворює кулясті мікрокапсули, ядром яких можуть бути рослинні, мінеральні і синтетичні олії, а також масляні розчини чи суспензії лікарських речовин. У цих же оліях розчиняється і ряд мономерів, полімери з яких в зазначених оліях зовсім нерозчинні.
Механізм одержання мікрокапсул способом міжфазної полімеризації полягає в наступному: в олії спочатку розчиняють лікарську речовину, а потім мономер (наприклад, метилметакрилат) і відповідний каталізатор реакції полімеризації (перекис бензоїла). Розчин для прискорення реакції полімеризації нагрівають 20 хв при температурі 55 °С и вливають у водяний розчин емульгатора. Емульсію, що утвориться, о/в витримують для завершення процесу полімеризації протягом 4 ч. Отриманий поліметакрилат, нерозчинний в олії, утворює навколо своїх крапельок оболонку. Мікрокапсули, що утворилися, відокремлюють фільтруванням чи центрифугуванням, промивають і сушать.
Мікрокапсулювання міжфазною поліконденсацією здійснюють злиттям двох розчинів, що не змішуються один з одним, наприклад, водяного розчину етилендиаміна і толуольного розчину дихлорангідрида, на границі розділу двох фаз утворюється високомолекулярний шар полімерцоліаміда.
Утворення поліаміду викликане тим, що швидкість взаємодії дихлорангідрида з етилендиамином вище швидкості його омилення при контакті з водною фазою, А оскільки поліамід, що утвориться, нерозчинний ні у водній, ні в органічної фазах, він формується на границі розділу фаз.
В даний час мікрокапсули застосовують у виді наступних лікарських форм:
· спансул,
· медул,
· суспензій,
· таблеток типу «ретард»,
· брикетів,
· також у ректальних капсулах.
Спансули являють собою тверді желатинові капсули з кришечкою, заповнені мікрокапсулами з жировою оболонкою, що складається, наприклад, із суміші гліцерилмоностеарата і бджолиного воску. Оболонку подібного типу одержують звичайно за допомогою фізичних методів. У желатинові капсули поміщають суміш мікрокапсул з оболонкою різної товщини, вивільнення лікарських речовин з який здійснюється протягом усього шлунково-кишкового тракту. Спансули є лікарською формою пролонгованої дії.
Медули – тверді желатинові капсули з кришечкою, заповнені мікрокапсулами з плівковою оболонкою, що розчиняється в залежності від pН навколишнього середовища, чи нерозчинна. Медули, як і спансули, ліки пролонгованої дії.
При суспендуванні мікрокапсул (в основному з твердим ядром) у відповідному рідкому дисперсійному середовищі (цукровому сиропі, розчині метилцелюлози чи в неводному розчиннику) одержують суспензії пролонгованої дії для перорального застосування. Перевагою таких суспензій перед іншими лікарськими формами з мікрокапсулами є можливість однократного прийому великої дози лікарської речовини, наприклад сульфаніламідів. Суспензії подібного типу в літературі відомі за назвою «сул-спанзион».
Таблетки типу «ретард» одержують пресуванням мікрокапсул із твердим ядром, іноді з домішкою мікрокапсул з рідким ядром, у кількості не більш 15%, на таблеткових машинах. Як допоміжні речовини в цих випадках застосовують м'які жири, що запобігають руйнування оболонки мікрокапсул у процесі пресування.
Брикети з мікрокапсул готують тим же способом, що і таблетки, з тією лише різницею, що брикети (діаметром понад 25 мм) призначені не для безпосереднього прийому, а для попереднього суспендування, чи емульгування розчинення в залежності від типу ядра й оболонки.
Ректальні капсули одержують звичайним шляхом і заповнюють їх мікрокапсулами розміром 5–50 мкм у тонких желатинових оболонках, що містять поверхнево-активні речовини, які поліпшують всмоктування per rectum.
Область застосування мікрокапсульованих ліків не обмежується зазначеними лікарськими формами. В даний час можливе використання мікрокапсул в ін'єкціях, очних краплях, мазях, пластирах і інших лікарських формах.
Якість отриманих мікрокапсул оцінюють по наступним параметрах:
1. визначення органолептичних показників;
2. визначення фракційного складу;
3. визначення насипної маси;
4. визначення сипкості;
5. визначення відносної щільності;
6. визначення швидкості вивільнення вмісту з мікрокапсул;
7. визначення якісного і кількісного змісту БАР.
Мікрокапсулювання відкриває цікаві перспективи використання ряду лікарських речовин, у порівнянні з їх використанням у виді звичайних лікарських форм. Так, наприклад, нітрогліцерин у тритураційних таблетках широко застосовується при стенокардії, головним чином для купування гострих приступів спазмів коронарних судин. Однак для попередження приступів він малопридатний через короткочасність дії. У той же час мікрокапсульований нітрогліцерин, що володіє здатністю довгостроково вивільнятися в організмі, дуже ефективний при використанні з метою попередження приступів стенокардії при хронічній коронарній недостатності.
Страницы: 1, 2, 3, 4
