Рефераты. Тромбофилии

Тромбофилии

Рост числа тромбофилических состояний, отмечаемый в последние годы, открытие новых форм тромбофилии, вклад гиперкоагуляционных нарушений в течение и прогрессирование многих заболеваний определяют важность изучения этой патологии. Сегодня врачу уже не достаточно рутинных коагулологических анализов для уточнения состояния системы гемостаза. Сложные лабораторные исследования, в том числе иммуноферментные, позволяющие обнаружить молекулярные маркеры тромбофилии, и методы ДНК-диагностики, направленные на уточнение ее природы, дают возможность своевременно диагностировать гиперкоагуляционное состояние, определить подходы к его лечению.

Тромбофилия – это повышенная склонность организма к развитию тромбозов или внутрисосудистого свертывания крови, обусловленная нарушением регуляторных механизмов системы гемостаза или изменением свойств отдельных ее звеньев. З.С.Баркаган и А.П.Момот определяют тромбофилию как - нарушения гемостаза и гемореологии, которые характеризуются повышенной наклонностью к развитию тромбозов кровеносных сосудов и ишемией органов, в основе которых лежат нарушения в различных звеньях системы гемостаза и гемореологии.

В настоящее время термин «тромбофилия» применяют для выделения группы людей, у которых венозные тромбозы возникают в молодом возрасте, имеют тенденцию к повторению, у которых имеется семейная предрасположенность к тромбообразованию и отсутствует какая-либо иная патология, способная стимулировать возникновение тромбозов.

В последние два десятилетия интерес к изучению тромбофилий неуклонно возрастает. Это связано, во-первых, с крупными достижениями гемостазиологии (внедрение в эту область генетических и иммунологических методов исследования привело к открытию наследственных форм тромбофилии и ее молекулярных маркеров) и, во-вторых, с широкой распространенностью тромбофилических состояний.

Учение о тромбофилиях возникло лишь в середине 70-х годов 20 века. В 1965 году норвежский исследователь Олаф Эгерберг описал семью, у членов которой имела место наклонность к возникновению тромбозов в молодом возрасте. Эта тенденция передавалась по наследству, и тромбозами были поражены многие члены семьи. Исследую кровь страдавших, О.Эгерберг обнаружил у них резкое снижение уровня антитромбина ІІІ. В 1968-1970 гг. венгерский исследователь Г.Шаш показал возможность развития тромбофилии в результате изменения структуры молекулы антитромбина при нормальном ее количестве в крови. Через 15 лет была обнаружена вторая причина возможной тромбофилии – дефицит протеина С. Открытие сделал американец Дж.Гриффин, опубликовавший свое сообщение в 1981г. В 1984 г. Ч.Эсмон и П.Комп описали наследственное предрасположение к тромбозам в результате дефекта у пациентов протеина S. В 1993 г. шведский ученый Бьерн Дальбек описал семейную тромбофилию, причиной которой являлась неспособность крови реагировать на активированный протеин С. Это происходило в результате генетического дефекта, отвечающего за образование молекулы коагуляционного фактора 5. Данная тромбофилия получила название «Резистентность к активированному протеину С» - АПС-Р. Так как расшифровку дефектной молекулы фактора 5, которая заключалась в замене аминокислоты аргинина на глютамин в положении 506, сделали в Лейдене, заболевание стали называть «болезнь фактора V-Лейден». В 1996 г. голландские ученые сообщили об открытии мутации гена, ответственного за формирование молекулы протромбина. Наличие мутированного протромбина 20210 А, приводящего к увеличению его содержания в крови почти на 25%, позволило говорить о новом классе тромбофилий, возникающих за счет избытка в крови содержания прокоагулянтов. Существенным прогрессом в понимании развития повышенной склонности организма человека к тромбообразованию стало обнаружение связи между частотой тромбозов и уровнем гомоцистеина крови. C.Falcon и P. Mannucci, M.den Heijer и H.Blom (1995), а затем и другие показали, что гипергомоцистеинемия повышает склонность к развитию тромбоза в 2,5 раза. О том, как прогрессировала диагностика причин тромбообразования по мере выявления маркеров тромбофилии, говорят следующие факты. Зависимость частоты выявления генетического дефекта при тромбофилии у лиц с венозными тромбозами следующая: до 1965 г. –0%, 1965 (открыто значение антитромбина) – менее 5%, 1981 (открыто значение протеина С) – менее 10%, 1984 (открыто значение протеина S) – около 10-12%, 1994 (открыто значение АПС-Р) – около 60%, 1996 (протромбин 20210А) – около 80%.

Таблица. Маркеры тромбофилии и вероятность тромбоза (по M. Alhenc-Gelas и соавт., 2001)

Маркер

Тип

наследования

Степень возрастания опасности тромбоза

Протромбин 20210А

Фактор V-Лейден

Дефицит:

протеина С

протеина S

антитромбина

Фактор V-Лейден + другой генетический фактор риска

Фактор V-Лейден

Дефицит протеина С/S

Фактор V ІІІ более 150%

Гипергомоцистеинемия более 18 мкмоль/л

гетерозиготный

двойной гетерозиготный

гомозиготный

3-5

5-10

10-40

50-80

более 100

5-6

2-3

Исследования, позволяющие выявить наличие тромбофилии, далеко не всегда широко доступны в связи с их относительно высокой стоимостью. В связи с этим для проведения данных тестов необходимы веские основания. После точного установления наличия венозного тромбоза с помощью объективных методик – ультразвука, венографии, сцинтиграфии – следует исключить наличие заболеваний, которые могут быть причиной развития тромбозов. В первую очередь такими являются опухоли, болезни соединительной ткани – коллагенозы, иные аутоиммунные заболевания, инфекции, травмы. После этого следует рассматривать вопрос об исключении тромбофилий.

Об их наличии следует думать в следующих ситуациях:

1. Имеются данные о «тромботической» наследственности. Наличие тромбозов у ближайших родственников.

2. Возникновение тромбозов без видимых причин.

3. Возникновение тромбозов в ситуациях, обычно легко переносимых людьми: длительных поездках, приеме противозачаточных средств, беременности.

4. Возникновение тромбозов в молодом возрасте.

5. Сочетание артериальных и венозных тромбозов.

6. Тромбозы необычной локализации (вен мозга, мезентериальных вен).

7. Тромбозы поверхностных вен.

8. Образование некрозов кожи, вызванных приемом кумаринов.

После этого следует принимать решение о том, какие тромбофилии следует исключать в первую очередь. Наиболее часто встречаются следующие: 1) фактор V-Лейден, 2) мутация протромбина 20210А, 3) антитромбин ІІІ, 4) дефект протеина С, 5) дефект протеина S, 6) гипергомоцистеинемия;

В здоровом организме система гемостаза поддерживает кровь в жидком состоянии. Свертывание крови происходит в результате взаимодействия сосудисто-клеточного и плазменного звеньев этой системы. В ответ на повреждение сосудистой стенки активируются тромбоциты, фосфолипидные мембраны которых представляют собой каталитическую поверхность для сборки ферментативных комплексов каскада коагуляции. Внешний путь свертывания инициируется взаимодействием крови с тканевым фактором, освобождающимся при повреждении тканей. Он связывает активированный фактор VІІ, а образующийся энзиматический комплекс активирует факторы ІΧ и Χ внутреннего и общего путей свертывания, соответствнно. Фактор ІΧ, в свою очередь, также активирует Χ фактор в реакции, кофактором которой служит VІІІ фактор. Активированный Χ фактор (Ха) превращает протромбин в тромбин (фактор ІІа), катализирующего эту реакцию. На заключительном этапе коагуляции тромбин расщепляет фибриноген с образованием мономеров фибрина, которые полимеризуются и связываются друг с другом, формирую стабильный сгусток. По механизму обратной связи тромбин также активирует кофакторы VІІІ и V, чем значительно усиливает механизм свертывания.

Расширение процесса коагуляции ограничивается действием белков-антикоагулянтов. Антитромбин ІІІ – плазменный протеин, ингибирующий активность сериновых протеаз внутреннего и общего путей свертывания. В присутствии эндогенного гепаран-сульфата скорость их инактивации увеличивается в сотни раз. Плазменные кофакторы свертывания - VІІІ и V факторы – инактивируются в результате расщепления их протеином С, активация которого тромбином в присутствии тромбомодулина, связанного с эндотелиальными клетками, значительно ускоряется протеином S, действующим как кофактор. Ингибитор внешнего пути свертывания – липопротеин-ассоциированный плазменный протеин – формирует комплекс с тканевым фактором и активированными факторами VІІ и Χ, приводя к их инактивации. На сформировавшийся тромб действует плазмин – сериновая протеаза, образующаяся в результате энзиматических реакций из плазминогена.

Резистентность к активированному протеину С

АРС-резистентность – наиболее частая генетическая форма тромбофилии, ассоциированная с венозными тромбозами. Впервые описана в 1993 г. Обнаруживается в популяции у 20% больных с первым эпизодом тромбоза, у 50% - с наследственными тромбофилиями и у 60% - с тромбозами при нормальных уровнях протеинов C,S, АТІІІ и антикардиолипиновых антител. У пациентов с АРС-резистентностью имеется точковая мутация гена V фактора (Лейденская мутация), в результате которой происходит замена аргинина на глутамин в 506 позиции последовательности аминокислот V фактора. Вследствие этой мутации последний приобретает устойчивость к протеолитическому действию активированного протеина С. Гетерозиготная Лейденская мутация встречается у 5% представителей европейской расы и сопряжена с 3-7 кратным увеличением риска тромбообразования. Гомозиготная форма мутации повышает этот риск в 80 раз. Риск развития тромбоза возрастает также при сочетании Лейденской мутации с другими причинами тромбофилии: дефицитом протеина S, гипергомоцистеинемией, использованием оральных контрацептивов, беременностью.Мутацию V фактора устанавливают с помощью ДНК-диагностики с помощью ПЦР. Диагностика АСР-резистентности осуществляется с помощью коагулологических проб.

Страницы: 1, 2