При всасывании водорастворимых витаминов пассивная диффузия играет заметную роль только при приеме нагрузочных (высоких) доз. При приеме витаминных комплексов, содержащих компоненты в профилактических дозах, основное значение имеет активный транспорт. Механизм транспорта различен для разных витаминов.
В состав профилактических витаминно–минеральных комплексов наиболее часто включают в виде солей следующие макро– и микроэлементы: кальций, магний, железо, медь, йод, селен, цинк, марганец.
Как и витамины, эти минералы всасываются в основном в тонком кишечнике. Для активного транспорта во внутреннюю среду большинству из них требуются переносчики. Однако специфичность транспортного процесса не так велика, как в случае витаминов. Поэтому для минералов нередка конкуренция за общий транспортный механизм, когда присутствие в кишечнике одного минерала снижает всасывание другого. Так, в присутствии кальция и магния усвоение железа может снизиться на 50%.
Минералы могут снижать всасывание и некоторых витаминов, влияя на их растворимость или нарушая работу специфических механизмов активного транспорта. Так, ионы кальция и магния уменьшают растворимость витамина в присутствии меди, цинка или железа снижается всасывание рибофлавина.
Известны также примеры межвитаминного взаимодействия, когда один витамин инактивирует другой или нарушает его всасывание.
Так, витамин С окисляет кобаламин уже в таблетке и блокирует его всасывание при растворении таблетки в пищеварительном тракте.
Для эссенциальных микронутриентов, входящих в состав комбинированных витаминно–минеральных препаратов, известны десятки подобных негативных взаимодействий.
К сожалению, рассмотренные выше современные лекарственные формы выпуска витаминно–минеральных комплексов могут предотвратить только часть таких нежелательных взаимодействий.
Наиболее просто предотвратить нежелательный контакт компонентов в период хранения. Например, раздельное гранулирование смесей, содержащих витамины С и В12, позволяет предохранить последний от окисления.
Но если требуется учесть несколько подобных взаимодействий, то усложнение технологического процесса оказывается неприемлемым по экономическим соображениям.
Нежелательных взаимодействий микронутриентов в желудочно–кишечном тракте, когда компоненты–антагонисты имеют разные места всасывания, можно избежать, если использовать при таблетировании отличающиеся по времени растворения гранулы или делать многослойные таблетки. К сожалению, большинство микронутриентов наилучшим образом усваиваются в одной и той же зоне желудочно–кишечного тракта – в проксимальном отделе тонкого кишечника, который химус проходит за достаточно короткое время (около 3 ч).
Например, для того чтобы предотвратить снижение усвоения железа из таблетки витаминно–минерального комплекса, предлагалось помещать железо в труднорастворимое ядро таблетки, а кальций и другие двухвалентные металлы вводить в растворимый внешний слой . К сожалению, метод оказался неэффективным, так как к моменту высвобождения и растворения ядра таблетка покидала оптимальное для всасывания в ЖКТ место.
Практически невозможно технологическими приемами снизить эффект негативных взаимодействий витаминно–минерального комплекса на метаболических путях организма. Для этого требуется согласованное изменение фармакокинетики компонентов.
Максимально эффективным методом предотвращения негативных взаимодействий между компонентами витаминно–минеральных комплексов на сегодняшний день является разделение приема микронутриентов–антагонистов по времени с интервалом в 4 часа.
2.2 Изучение биоэквивалентности как одного из видов клинического исследования.
В настоящее время в нашей республике значительно возросло количество заявок на регистрацию отечественных и зарубежных лекарственных препаратов. Подавляющее большинство из них — генерические препараты, т.е. лекарственные средства, выпускаемые различными фармацевтическими компаниями после прекращения срока действия патента на оригинальный препарат.
Клиническая практика показала, что препараты, имеющие одни и те же активные вещества и даже лекарственные формы и дозы, но выпускаемые различными производителями, существенно различаются как по терапевтической эффективности, так и по частоте и выраженности вызываемых ими побочных эффектов.
В последние годы в результате развития фармакологии, внедрения высокочувствительных методов исследования, таких, как жидкостная и газовая хроматография, радиоиммунный и ферментно-химический анализ, стало возможным в полной мере понять и оценить роль особенностей технологии производства, качественного и количественного состава вспомогательных веществ лекарственной формы и многих других факторов в действии лекарственных средств.
В большинстве случаев различия в терапевтической эффективности препаратов, содержащих одни и те же активные вещества, обусловлены изменением их биодоступности — количества лекарственного вещества, которое попадает в системный кровоток, и скорости, с которой этот процесс происходит. В связи с этим возникло новое понятие — биоэквивалентность.
Два лекарственных препарата считают биоэквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны, имеют одинаковую биодоступность и после назначения в одинаковой дозе являются сходными, обеспечивая должную эффективность и безопасность (WHO, 1994, 1996).
Оценку биоэквивалентности лекарственных средств в настоящее время считают одним из основных методов медико-биологического контроля качества генерических препаратов, т.е. таких лекарственных средств, которые содержат одно и то же активное вещество в одинаковой дозе и в той же лекарственной форме, что и соответствующее оригинальное средство.
Фармакотерапевтическое действие препарата зависит от многих факторов (биодоступность, состояние печени и почек и т.п.). Особенно трудно бывает предсказать возможную концентрацию лекарственного средства в крови при:
наличии сопутствующих заболеваний;
применении взаимодействующих препаратов;
нарушении всасывания и низкой биодоступности;
заболевании печени и почек;
нарушении связывания лекарственных веществ с белками крови;
генетически обусловленных особенностях метаболизма препаратов.
В таких ситуациях концентрация препарата может оказаться слишком низкой или слишком высокой. В первом случае снижается эффективность лечения, во втором — повышается риск возникновения побочных реакций.
В связи с этим при исследовании биоэквивалентности необходимо очень тщательно подходить к подбору его участников.
Прежде всего необходимо подчеркнуть, что изучение биоэквивалентности — это клинические испытания, где субъектом исследования является человек. Поэтому к таким исследованиям предъявляют те же требования, что и ко всем другим клиническим испытаниям.
Изучение биоэквивалентности следует проводить в соответствии с принципами Надлежащей клинической практики в целях гарантии качества представляемых данных и защиты прав, здоровья и благополучия исследуемых.
ВОЗ рекомендует следующие подходы к отбору испытуемых.
Контингент исследуемых для изучения биоэквивалентности должен быть максимально однородным. Чтобы снизить разброс получаемых данных, в основном это должны быть здоровые добровольцы. Должны быть представлены точные критерии включения/исключения. Желательно, чтобы в исследовании участвовали мужчины и женщины (для женщин оценку риска нужно определять индивидуально и они должны быть предупреждены о возможном риске для плода в случае беременности). В исследование включают лиц в возрасте от 18 до 55 лет. Масса их тела должна быть в пределах возрастной нормы для данного пола. Предпочтительно, чтобы испытуемые были некурящими. В противном случае они должны быть идентифицированы как таковые. Пригодность добровольцев к участию в исследовании должна быть подтверждена с помощью стандартных лабораторных тестов, данных анамнеза и физического обследования. До и в процессе исследования можно проводить специальные медицинские обследования, необходимость которых обусловлена особенностями фармакологических свойств изучаемого препарата.
В некоторых случаях корректнее включать в исследование пациентов, а не здоровых добровольцев. Такая ситуация может возникнуть, если исследуемое лекарственное средство обладает известными побочными действиями и здоровью добровольцев может быть нанесен серьезный ущерб (например, при изучении лекарственных препаратов, используемых в онкологии, при лечении ВИЧ-инфекции).
При исследовании биоэквивалентности минимальное число испытуемых — 12 человек.
Проведение исследования и его дизайн должны базироваться на знаниях фармакокинетики и фармакодинамики исследуемого лекарственного вещества.
При этом должны быть обеспечены стандартные условия для испытуемых на период проведения исследования, а именно:
пищевой и водный режим (стандартная диета);
полное исключение или ограничение приема лекарственных средств до и в период проведения исследования;
двигательный режим;
режим дня;
исключение употребления алкоголя, кофеина, наркотических средств, концентрированных соков;
время пребывания в исследовательском центре;
время окончания исследования.
Особенностью дизайна таких исследований является то, что каждый испытуемый получает как стандартный препарат, так и тестируемый. Отдают предпочтение перекрестному методу с равномизированным распределением добровольцев.
2.3 Полиморфизм лекарственных веществ. Развитие представлений о полиморфизме лекарственных и биологически активных веществ.
Полиморфизм веществ до недавних времен рассматривался химиками как редкая игра природы, не имеющая практического значения. Впервые это явление отметил в 1788 г. немецкий химик М.Г. Клапорт. В 1942 г. было известно более 1200 органических полиморфных соединений, сегодня их насчитывается более 10 000. По мнению американского химика У. Мак-Кроуна, «каждое соединение имеет различные полиморфные модификации и… число модификаций, выявляемых для данного соединения, зависит от времени и средств исследователя». Академик В.И. Вернадский назвал полиморфизм «общим свойством материи».
Полиморфизм в органической химии является скорее правилом, чем исключением.
Исследование полиморфизма биологически активных органических соединений и, прежде всего лекарственных веществ, началось в конце 30-х годов прошлого столетия. В 1937 г. был обнаружен полиморфизм сульфаниламида, в 1941 г. выделены и изучены рентгенографически его полиморфные модификации. Первый обзор о фармацевтическом применении полиморфизма был опубликован в 1969 г. В 80-е годы в отдельную область выделилось термодинамическое направление в изучении полиморфизма.
В настоящее время полиморфизм выявлен у более чем 70 % лекарственных веществ практически всех фармакологических групп. Он оказался чрезвычайно важным фактором, определяющим лечебный эффект фармацевтических субстанций и лекарственных форм, существенно влияющим на параметры их биологической активности.
Полиморфные изменения лекарственных веществ могут явиться причиной быстрой инактивации препаратов, изменения физических показателей готовых лекарств, химической несовместимости ингредиентов в одной и той же лекарственной форме. Полиморфные модификации ряда широко применяемых лекарственных веществ заметно различаются по химической стабильности, гигроскопичности, прессуемости. В зависимости от типа связей в кристалле, окружающих условий, химической структуры они могут переходить в свои менее активные, стабильные аналоги. Полиморфные превращения наиболее характерны для лекарственных и вспомогательных веществ в суспензиях, мазях, суппозиториях, гранулах, таблетках, капсулах, спансулах, аэрозолях с твердой дисперсной фазой.
Страницы: 1, 2, 3, 4, 5
