Частота встречаемости моногенных наследственных болезней колеблется у разных этнических групп в разных географических зонах. В странах Западной Европы и СССР наиболее распространенными Н.б. являются галактоземия (1:20000— 1:40000), гистидинемия (1: 17000), фенилкетонурия (1:12000— 1:15000), цистинурия (1:14000), муковисцидоз (1:1200— 1:5000). Частота встречаемости гиперлипопротеинемий (в т.ч. и полигенно наследуемых форм) достигает 1:100— 1:200. К часто встречающимся наследственным болезням относятся гемофилия (1:10000; болеют мальчики), гипотиреоз (1:7000), синдром мальабсорбции (1:3000), адреногенитальный синдром (1:5000— 1:11000). Частота встречаемости значительного числа Н.б. обмена пока не установлена, хотя это не свидетельствует об их редкости.
Полигенные (мультифакториальные) наследственные болезни, или болезни с наследственным предрасположением, обусловлены взаимодействием нескольких (или многих) генов в полигенных системах и факторов окружающей среды. Патогенез болезней с наследственным предрасположением, несмотря на их распространенность, изучен недостаточно.
Большое значение имеет поиск фенотипических маркеров наследственной предрасположенности к определенному заболеванию, например, аллергический диатез может быть диагностирован на основании повышенного содержания в крови иммуноглобулинаЕ и повышенной экскреции с мочой минорных метаболитов триптофана. Определены биохимические маркеры наследственной предрасположенности к сахарному диабету (повышенная толерантность к глюкозе, содержание в крови иммунореактивного инсулина), конституционально-экзогенному ожирению, гипертонической болезни (гиперлипопротеинемия). Достигнуты успехи в изучении взаимосвязи между группами крови АВО, антигенами системы гистосовместимости HLA и возможностью развития некоторых болезней. Установлено, что для лиц с тканевым гаплотипомHLA В8 высок риск заболевания хроническим гепатитом, целиакией и миастенией; для лиц с гаплотипомHLA А2— хроническим гломерулонефритом, лейкозом; для лиц с гаплотипомHLA DW4— ревматоидным артритом, для лиц с гаплотипомHLA А1— атопической аллергией. Корреляция с системой HLA обнаружена примерно для 90заболеваний человека, многие из которых характеризуются нарушениями системы иммунитета.
Болезни с наследственным предрасположением также имеют особенности распространения в разных странах. Так, по данным Шандса (A.R.Shands), частота расщепления губы и нёба в Англии составляет 1:515, в Японии— 1:333, а врожденный вывих бедра в Японии наблюдается в 10раз чаще, чем в Англии.
Хромосомные болезни подразделяют на аномалии, обусловленные изменениями количества хромосом (полиплоидии, анеуплоидии) или структурными перестройками хромосом— делециями, инверсиями, транслокациями, дупликациями. Хромосомные мутации, возникшие в зародышевых клетках (гаметах), проявляются в так называемых полных формах. Нерасхождение хромосом и структурные изменения, появившиеся на ранних стадиях дробления зиготы, ведут к развитию мозаицизма. Вероятность появления хромосомных аберраций резко увеличивается в гаметах женщин старше 35лет.
Частота встречаемости всех хромосомных болезней среди новорожденных, по данным Кэбека (М.М.Kaback), составляет 5,6:1000, при этом все виды анеуплоидий, включая мозаичные формы, составляют 3,7:1000, трисомии по аутосомам и структурные перестройки— 1,9:1000. Половину всех случаев структурных перестроек хромосом представляют семейные случаи, все трисомии являются спорадическими случаями, т. е. следствием вновь возникших мутаций. По данным Полани (P.Polani), около 7% всех беременностей осложнены хромосомными аберрациями плода, которые в подавляющем большинстве случаев ведут к спонтанным абортам.
Диагноз ряда наследственных болезней не представляет существенных затруднений и основывается на данных, полученных в результате общего клинического обследования (например, диагноз болезни Дауна, гемофилии, гаргоилизма, адреногенитального синдрома). Однако в большинстве случаев при диагностике наследственных болезней возникают серьезные затруднения в связи с тем, что многие из этих болезней по клиническим проявлениям очень сходны с приобретенными болезнями— так называемые фенокопиями наследственных болезней. Известно также существование ряда фенотипически сходных, но гетерогенных в генетическом отношении болезней (например, синдром Марфана и гомоцистинурия, галактоземия и синдром Лоу, фосфат-диабет и почечный канальцевый ацидоз). Все случаи атипично протекающих или хронических заболеваний требуют клинико-генетического анализа. На наследственную болезнь может указывать наличие специфических клинических признаков. Среди них особое диагностическое значение могут иметь признаки дисплазии— эпикант, гипертелоризм, седловидный нос, особенности строения лица («птичье», «кукольное», олигомимичное лицо и др.), черепа (долихоцефалия, брахицефалия, плагиоцефалия, «ягодичная» форма черепа и др.), глаз, зубов, конечностей и др.
При подозрении на наследственных болезни генетическое обследование больного начинают с получения подробных клинико-генеалогических данных на основании результатов его опроса о состоянии здоровья ближайших и отдаленных родственников, а также специального обследования членов семьи, что позволяет составить медицинскую родословную больного и определить характер наследования патологии. Вспомогательное, а в ряде случаев решающее диагностическое значение имеют данные, полученные с помощью различных параклинических методов, в т.ч. биохимических, и цитогенетических и молекулярно-генетических исследований. Разработаны биохимические методы диагностики нарушений обмена веществ, основанные на применении хроматографии, электрофореза, ультрацентрифугирования ит.д. Для диагностики заболеваний, вызванных недостаточностью ферментов, применяют методы определения активности этих ферментов в плазме и клетках крови, в материале, полученном при биопсии органов. Биохимические исследования проводят также на клетках, выращенных в культуре, что позволяет обнаружить ряд болезней, обусловленных нарушением обмена липидов, гликозаминогликанов (мукополисахаридов), углеводов, аминокислот, нуклеиновых кислот,— всего более 100заболеваний. Наиболее разработанными являются методы диагностики болезни Тея— Сакса, синдрома Леша— Найхана, некоторых мукополисахаридов. Проведение биохимических исследований при наследственных болезнях обмена в ряде случаев требует применения нагрузочных проб соединениями, метаболизм которых, как предполагают, нарушен.
Однако сложные аналитические методы не могут быть использованы для массовых обследований. В связи с этим при массовых осмотрах проводят двухэтапное обследование с применением на начальном этапе простых полуколичественных методов и (при положительных результатах обследования на первом этапе)— более сложных аналитических методов, выполнение которых возможно лишь в специальных центрах. Эти программы получили название просеивающих, или скрининг-программ. Внедрение методов автоматического биохимического анализа облегчает проведение массового обследования детей на наследственные болезни Массовые обследования детских контингентов (особенно контингентов новорожденных) позволяют выявлять наследственные нарушения обмена в доклинической стадии, когда диетотерапия и соответствующее медикаментозное лечение способны полностью предупредить развитие тяжелой инвалидности.
Разработка новых методов культивирования клеток, биохимические и цитогенетическое исследования сделали возможной пренатальную диагностику многих наследственных болезней, в т.ч. всех хромосомных болезней и болезней, сцепленных с Х-хромосомой, а также целый ряд генетически обусловленных нарушений обмена веществ. Результаты подобных исследований могут служить показанием для прерывания беременности или начала лечения аномалий обмена еще во внутриутробном периоде. Пренатальная диагностика наследственных болезней показана в тех случаях, когда у одного из родителей обнаруживается структурная перестройка хромосом (транслокация, инверсия), когда возраст беременных женщин превышает 35лет и когда в семье прослеживаются доминантно наследуемые заболевания или существует высокий риск возникновения рецессивных наследственных болезней— аутосомных или сцепленных с Х-хромосомой. Для антенатальной диагностики используют также рентгенографию и ультразвуковое исследование плода.
Лечение и профилактика наследственных болезней. В большинстве случаев наследственных болезней проводится симптоматическое лечение, направленное на коррекцию отдельных проявлений. Одним из наиболее распространенных методов патогенетического лечения наследственных болезней обмена является диетотерапия. Проведение диетотерапии требует строгого соблюдения ряда условий: точного диагноза аномалии обмена, исключающего ошибки, связанные с существованием фенотипически сходных синдромов; максимальной адаптации диеты к потребностям растущего организма; тщательного клинического и биохимического контроля.
Наиболее полно изучены возможности диетической коррекции обмена фенилаланина при фенилкетонурии. Для диетической коррекции галактоземии созданы специальные препараты. Препараты типа энпита с успехом применяют при лечении других Н.б. (синдрома Марфана, синдрома Лоренса— Муна— Бидля). Предложены также специальные диеты для лечения гистидинемии, гомоцистинурии, кетоацидурии и др.
Продолжается поиск методов лечения больных с наследственными ферментопатиями. Заместительная терапия, при ферментопатиях, в основе которых лежит недостаточность ферментов или их проферментов, участвующих в процессах расщепления и всасывания (муковисцидозе, недостаточности дисахаридаз, трипсиногена и др.), заключается в приеме желудочного сока, препаратов пепсина, трипсина, панкреатина; проходит клинические испытания использование лактазы, дрожжевой сахаразы, гамма-амилазы при нарушениях всасывания лактозы, сахарозы и крахмала,
Заместительная терапия препаратами гамма-глобулина, обогащенными антителами или иммуноглобулинами других классов, проводится при лечении наследственных иммунопатологий, связанных с дефицитом иммуноглобулинов. Для лечения наследственных эндокринных заболеваний вводят кортикостероиды (например, при адреногенитальном синдроме), препараты гормонов щитовидной железы (при гипотиреозе), инсулин (при сахарном диабете) ит.п.
Основным препятствием при лечении наследственных ферментопатий методом введения недостающих ферментов, т.е. методом заместительной ферментотерапии, являются иммунные реакции на введение чужеродного белка. Новые возможности в этом направлении открывает использование искусственно созданных липидных частиц— липосом. Клетки тканей захватывают липосомы, под действием клеточных липаз оболочка липосомы разрушается и фермент получает возможность проявить свое действие внутри клетки. В качестве оболочки для вводимого с терапевтической целью фермента используют также тени эритроцитов больного, капсулы из нейлона. Новым направлением в лечении наследственных болезней является разработка методов индуцирования синтеза ферментов с помощью химических препаратов и гормонов. Так, установлен наследственных болезней но, например, что барбитураты индуцируют синтез глюкуронилтрансферазы— фермента, необходимого для образования глюкуронидов билирубина (так называемого прямого билирубина), стероидных гормонов и ряда других соединений. Отмечено значительное повышение активности глюкуронилтрансферазы под влиянием фенобарбитала у больных с синдромом Криглера— Найяра, который характеризуется резкой гипербилирубинемией в связи с генетически обусловленной недостаточностью этого фермента. Глюкокортиконды активизируют синтез глюкозо-6-фосфат— дегидрогеназы и могут использоваться при лечении гликогеноза I типа (болезни Гирке) с целью предупреждения гипогликемических состояний и снижения интенсивности накопления гликогена в тканях. Установлено индуцирующее влияние кортикостероидов на синтез и созревание ферментных систем кишечника, в частности дисахаридаз. Эстрогенные гормоны обусловливают увеличение концентрации церулоплазмина в крови, поэтому их используют при лечении гепатоцеребральной дистрофии.
Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6
