Установление этого факта и имеющаяся в настоящее время возможность анализировать аминокислотные последовательности всех аллельных вариантов антигенов HLA, включая участки, определяющие их специфичность, а также структуру пептидов, определяющих специфичность различных чужеродных агентов, включая болезнетворные, позволяет заранее предсказать соответствие тех или иных иммунодоминантных пептидов тем или иным участкам молекулы МНС. Таким образом, можно заранее предсказать генетический ответ или его отсутствие на тот или иной агент.
В свою очередь это даст возможность не только заранее решить вопрос о том, ответит ли данный индивидуум на вакцинацию против того или иного болезнетворного агента, но и предсказать, насколько этот ответ будет физиологичен. Следовательно, позволит прогнозировать возможность развития ряда заболеваний аутоиммунного генеза (например, ревматоидный артрит и инсулин-зависимый сахарный диабет), в генезе которых, возможно, лежит также комплементарность иммунодоминантных пептидов инфекционных агентов конкретным эпитопам аллелей HLA.
Благодаря такому важнейшему свойству системы HLA, как её экстремальный полиморфизм, стала возможна взаимная комплементарность иммунодоминантных сайтов молекул огромного числа различных инфекционных возбудителей и конкретных антигенов гистосовместимости. В свою очередь это явилось эффективным средством сохранения человека как вида в условиях постоянно изменяющегося генетического разнообразия микробного окружения [38].
Таким образом, экстремальный аллельный полиморфизм системы HLA является "мощным механизмом вариабельности и естественного отбора" человека как вида и позволяет ему противостоять постоянно эволюционирующему множеству патогенов. Доказательством этому в историческом плане может служить почти полное вымирание целых народов (в частности, американских индейцев в период открытия Америки), обладающих весьма низким по сравнению с другими этническими группами полиморфизмом системы HLA.
В последние годы стало известно, что полиморфизм системы HLA помимо ранее установленного межрасового и межэтнического различия имеет также и внутриэтнические различия. Эти различия были выявлены при переходе на использование методов молекулярно-генетического HLA-типирования, которое позволяет определять более 2000 аллельных вариантов генов HLA, в то время как типирование, осуществляемое на уровне продуктов генов HLA - антигенов HLA, позволяло выявить всего лишь около 200 специфичностей. Следует также отметить, что молекулярно-генетический уровень генотипирования позволяет сегодня вплотную приблизиться к пониманию генетически обусловленной филологической резистентности человека к определенным заболеваниям на популяционном уровне.
В таблице 1 (приложение) представлены данные по исследованию частоты встречаемости аллельных вариантов гена HLA DRB1*04 в 7 популяционных группах России. Выбор для анализа аллельных вариантов именно данного гена связан с тем, что с отдельными его аллелями HLA DRBl*040l, HLA DRB1*0404 и HLA DRB1*0405 ассоциирована предрасположенность к такому аутоиммунному заболеванию, как инсулин-зависимый сахарный диабет (ИЗСД). В то же время с HLA DRB1*0403 ассоциирована устойчивость к развитию заболеваний. Из представленных в таблице данных видно, что во всех популяциях, за исключением ненцев, высока частота аллеля HLA DRB1*0401, но в 3 из популяций (саамы, тувинцы, ненцы) в отличие от других популяций высока и частота аллеля-протектора (8,38; 5,35 и 7,16 соответственно). И именно в этих популяциях практически отсутствует заболеваемость ИЗСД. Аналогичная ситуация имеет место и в отношении 2 других аллелей - *0404 и *0405; частота первого из них является достаточно высокой у саамов и ненцев (5,33 и 10,14 соответственно), а частота аллеля *0405 повышена у тувинцев (5,75). Таким образом, протективный эффект является превалирующим по отношению к предрасполагающему [3].
Эта же таблица служит наглядным доказательством внутриэтнических различий по распределению аллелей HLA. Так, внутри русской популяции между москвичами и жителями Архангельской области имеются выраженные различия по аллелям HLA DRB1*0401 и *0404. Причем оба аллеля имеют выраженную ассоциацию с предрасположенностью к ИЗСД, частота которого достаточно высока в обеих указанных группах.
Таким образом, ясно, что полиморфизм системы HLA, характерный для каждой конкретной группы населения, оказывает существенное или даже определяющее влияние на биологическую стабильность данной группы.
В последние годы удалось показать, что ассоциированные с HLA показатели иммунного статуса могут различаться в разных этнических группах. Примером этого может быть исследование ассоциаций между отдельными параметрами иммунного статуса и HLA-специфичностями в двух этнических группах - русские (кавказоиды), буряты (ориенты). Данные приведены в таблице 2 (приложения).
Анализ этих данных свидетельствует о целесообразности дальнейшего межэтнического подхода к изучению ассоциированного с HLA качества иммунного ответа. Исследование данной физиологической функции системы HLA, несмотря на то, что оно стало развиваться относительно недавно, является весьма перспективным как в фундаментальном аспекте - в плане установления молекулярных механизмов указанных ассоциаций, так и в практическом, поскольку это направление имеет значение в плане прогноза возможности неблагоприятных воздействий (в том числе техногенных) окружающей среды на представителей различных этнических групп [25].
Исключительный полиморфизм HLA наводит на мысль о существовании ее как своеобразного механизма защиты от агентов чужеродного, в том числе микробного и вирусного происхождения. Вот почему так интенсивно ведется поиск ассоциаций между HLA-антигенами и болезнями. Ранее были сформулированы гипотезы, объясняющие механизмы возможных ассоциаций HLA-антигенов с заболеваниями: молекулярная мимикрия, рецепторная, модификации вирусами HLA-антигенов, а также связи HLA с другими генами, в частности с генами иммунного ответа. Суть этих гипотез в следующем [10].
Согласно рецепторной теории HLA-антигены могут быть своеобразными рецепторами для патогенных вирусов, на которых они могут фиксироваться и повреждать клетку. Однако многие ученые предполагают, что под генетическим контролем могут находиться различные этапы взаимодействия вируса с клеткой, начиная от проникновения вируса в клетку и его репликацией и заканчивая трансформацией клетки под влиянием вирусного генома.
Некоторые вирусы (например, вирус кори) могут вызывать заболевание практически у любого человека. Эти данные указывают на то, что антигены системы HLA не являются рецепторами для вирусов.
Согласно теории мимикрии, микроорганизмы в процессе эволюции приобретают в структуре своих оболочек детерминанты, сходные с тканевыми антигенами человека. Это ведет к снижению иммунного ответа макроорганизма на тот или иной микроб или вирус, в результате чего они могут беспрепятственно проникать внутрь организма и вызывать патогенное действие.
Если придерживаться теории мимикрии, то можно ожидать доминантного характера наследования генов, ответственных за восприимчивость к болезни. Семейные исследования заболеваний в большинстве случаев подтверждают это. Однако по ряду заболеваний получены другие результаты.
Ученые, придерживающиеся теории модификации антигенов HLA вирусами, предполагают, что вирус при определенных условиях способен модифицировать антигены системы HLA. Это может иметь место при включении вирусного генома на уровне гена HLA или при его действии на РНК. Отмеченное явление может происходить лишь при избирательной локализации вируса в тканях, например, вируса гепатита B в печени. Эту гипотезу пока нельзя отвергнуть, но и доказать не представляется возможным.
Исследованиями, проведенными на мышах, показано, что гены Н-2 системы сцеплены с генами так называемого иммунного ответа - Ir. Гены этой области контролируют способность индивидуума к развитию иммунного ответа на различные искусственные и естественные антигены, причем этот ответ четко коррелировал с Н-2 гаплотипами. Линии мышей с гаплотипом Н-2b оказались способными давать сильный иммунный ответ на искусственный полипептид, а с гаплотипом Н-2k низкий ответ
В связи с полученными данными возникает вопрос, детерминируют ли иммунный ответ сами гены Н-2 или этот зависит от других генов, тесно сцепленных с ними. По мнению J. van Rood именно гены иммунного ответа являются как бы биологическим эквивалентом специфических вакцин.
Можно полагать, что индивидуумы, у которых отсутствуют гены, определяющие резистентность к какому-либо заболеванию, окажутся восприимчивы к нему, и наоборот. Данные, полученные на животных, можно перенести на человека лишь по аналогии, поскольку пока у людей гены иммунного ответа не обнаружены. Правда, имеются свидетельства об их присутствии в организме человека.
Таким образом, приходится констатировать, что ни одна из рассматриваемых теорий не может в полной мере объяснить связь HLA-антигенов с различными заболеваниями. Но есть вероятность, что каждая из предложенных гипотез, вносит свой вклад в восприимчивость к инфекционным заболеваниям.
Туберкулез или "Белая чума" был преобладающей проблемой здравоохранения в Европе и Америке в 18-м, 19-м и начале 20-го столетия. Значительные усилия были потрачены на решение этой проблемы. С появлением эффективной антибиотикотерапии в 50-х годах 20-го столетия, распространенность заболевания и интерес к нему резко упали. С конца 80-х, однако, начался всплеск заболеваемости туберкулезом в развитых странах наравне с развивающимися странами Восточной Европы, что послужило возрождению исследований туберкулеза и его возбудителя. Многие из вопросов прошлого теперь решаются на молекулярном уровне [8].
Один из основных вопросов, который занимал раньше исследователей, это взаимодействие микобактерий и защитных факторов организма, от которого зависит, будет ли человек заражен и разовьется ли у него туберкулез. Обсуждение причин туберкулеза уходит корнями в древнюю Грецию и Рим. В то время было составлено три различных объяснения заболеванию: наследственные факторы, инфекционный компонент и плохие условия окружающей среды. Гиппократ отдавал предпочтение наследственным факторам, Аристотель и Гален - инфекционному компоненту. Поскольку болезнь была больше распространена среди городской бедноты в быстро растущих городах недавно индустриализованной Европы, социальные реформаторы того времени связывали туберкулез с плохими условиями жизни рабочего класса и отвергали контагеозное объяснение. Хотя в последнее время и отдается предпочтение генетическому компоненту, в действительности же все три объяснения правильны и взаимосвязаны.
В 1882 году Кохом были открыты туберкулезные бациллы, что опровергло теории наследственного возникновения болезни или вследствие нездорового образа жизни низших слоев. Но некоторые аспекты эпидемиологии туберкулеза так и не были объяснены, так как выяснилось, что есть индивидуальные различия в восприимчивости: не все, подвергшиеся атаке микобактерий становятся инфицированными; даже когда инфекция может быть продемонстрирована с помощью положительной туберкулиновой пробы, приблизительно у одного из десяти зараженных людей развиваются симптомы болезни; течение болезни изменяется у различных людей (до антибиотикотерапии некоторые умирали от "скоротечного туберкулеза", в то время как другие выздоравливали или жили относительно долго с признаками хронического туберкулеза; у некоторых же болезнь развивалась лишь спустя годы после инфицирования). Без лечения туберкулез является фатальным для половины пациентов, у которых развились симптомы [16].
Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11
