Показано, что в тесной связи с циклазной системой находятся простагладины (Pg). При БА лучше изучена роль группы Е. Установлено, что Pg- группы Е, аналогично катехоламинам при активации B-адренергических рецепторов, увеличивают количество внутриклеточного цАМФ и тем самым расслабление гладкомышечных волокон, торможение высвобождения из базофилов и тучных клеток гистамина, серотонина, медленно действующей субстанции анафилаксии. Противоположное действие оказывают Pg группы F2a — вызывают сокращение гладкой мускулатуры, в том числе и бронхов.

Выделение биологически активных веществ усугубляет развитие паталогического процесса. Гистамин, например, кроме действия на сердце
(тахикардия, положительное инотропное действие), сосуды (расширение капиляров), кишки (усиленная перистальтика, спазм), вызывает сокращение матки, усиливает секрецию слизи. Гистамин вызывает спазм бронхиол и сосудов, альвеолярную гипоксию и гипертензию в малом круге кровообращения, т.е. то, что характерно для прекапиллярной (альвеолярно-гипоксический вариант) формы дыхательной недостаточности.

В третьей стадии патогенеза БА образуется очаг воспалительный инфильтрация в слизистой или подслизистом слое стенки бронхиол. В очаги воспаления мигрируют клеточные элементы (эозинофилы, лимфоциты и т.д.) при непосредственном участии хемотаксических факторов. Воспалительные инфильтраты сами по себе нарушают проходимость бронхов. В легких образуются обтурационные ателектазы, обтурационная эмфизема. Очаги аллергического воспаления становятся источниками рефлексов в таком богатом рецепторами органе как легкие.

Этиотропное лечение

Самым эффективным методом этиологического лечения атопической БА являются мероприятия по прекращению контакта больного с аллергенами, провоцирующими клинические проявления заболевания (элиминация аллергена): смена профессии, квартиры, климата, ликвидация цветов, аквариумов, старых перин, подушек и т.д. При инфекционнозависимой БА — устранение очагов инфекции (консервативным или оперативным методом), проведение антибактериальной терапии (с учетом клинических проявлений активности бронхолегочной инфекции и результатов бактериологического исследования мокроты, содержимого бронхов и определения чувствительности к антибиотикам), бронхоскопическая санация.

При невозможности или неэффективности этиотропной терапии рекомендуется проведение патогенетического лечения.

Патогенетическая терапия.

Патогенетическая терапия строится таким образом, чтобы выделить главное патогенетическое звено у данного больного (воспаление, аллергия, иммунопатология, функциональные нарушения нервной системы, глюкокортикоидная недостаточность коры надпочечников и т.д.)

Средства, влияющие на иммунопатологическую стадию.

Одним из видов специфической иммунотерапии, проводимой в период ремиссии, является метод специфической гипосенсибилизации, который заключается в повышении иммунологической толерантности организма к экзоаллергенам путем выработки блокирующих антител, вступающих в реакцию с антигеном. Существуют различные методы гипосенсибилизации – ингаляционный, внутрикожный, подкожный и пероральный.

Специфическая терапия инфекционной формы БА в последние годы, вследствие изменения взглядов на связь инфекции и астмы, находит много противников. Тем не менее бактериальные препараты, предназначенные для диагностики и лечения бронхиальной астмы, до настоящего времени производятся как в нашей стране, так и за рубежом. Эти препараты применяют в двух вариантах лечебных схем: - длительном – с предварительным подбором лечебных смесей и учетом результатов кожного тестирования и – более кратковременном (до 6 месяцев) – с так называемыми Stock- бактериальными вакцинами – готовыми смесями, содержащими виды бактерий, обычно высеиваемых из мокроты больного БА.

В клинике и эксперименте интенсивно исследуется влияние левамизола на иммунологическую стадию БА. Установлено, что он потенцирует и восстанавливает иммунный ответ.

Выраженное действие на клеточные иммунные механизмы оказывают гормоны тимуса. Они стимулируют созревание претимоцитов, усиливают функции Т- лимфоцитов и увеличивают активность посттимических Т-клеток. Лечебный эффект от применения этих гормонов возможен в случаях недостаточности активности Т-супрессоров и связанного с этим растормаживания В- системы в усилением продукции антител.

В последние годы появились сообщения о положительных результатах, полученных при удалении иммунных комплексов сорбционными методами
(гемосорбции, иммуносорбция, плазмосорбция).

Средства, влияющие на патохимическую стадию.

Действие препаратов этой группы основано на подавлении высвобождения медиаторов.

1. цАМФ – активные: - теофиллин, B-адренергические средства, - простагландины.

2. Кортикостероиды.

3. Диэтилкарбамазин.

4. Дифторофосфат, цитохалазин, колхицин, вещества, образующие хелаты кальция.

5. Динатрий хромогликат и недокромил.

6. Кетотифен и др.

Из-за токсических побочных эффектов невозможно применение с этой целью соединений групп 3 и 4.

Противоаллергические средвтва.

Натрия хромогликат (интал, ломудал, кромолин).

Не является бронходилататром, антигистаминным или стероидоподобным препаратом.

Интал угнетает активность фосфодиэстеразы тучных клеток, что ведет к накоплению в них цАМФ. Возможно, что в связи с этим стабилизируется мембрана тучных клеток и блокируется поступление в них Са++ или даже стимулируется его выведение. Вследствие этого блокируется преимущественно высвобождение гистамина и в меньшей степени лейкотриенов. Механизм действий интала обуславливает применение его только в качестве средства профилактики бронхоспазма.

Клинико-фармакологическая характеристика интала.

-Применяется только профилактически.

-Лучшие результаты дает при сезонной аллергической астме.

-Некоторое улучшение наблюдается у больных круглогодичной бронхиальной астмой.

-Предупреждает астму физического усилия.

-Дает возможность уменьшить стероидную зависимость.

-Отсутствует видимое уменьшение эффективности со временем.

Для достижения эффекта требуется от 2 до 4 нед. Длительность действия препарата около 5 ч.

Недокромил натрия (тайлед).

Механизм действия связан с блокадой активации и высвобождения из первичных и вторичных эффекторных клеток гистамина, лейкотриенов, хемотаксических факторов, тромбоцит-активирующего фактора, различных ферментов, белков, медиаторов и иммуноглобулинов.

Фармакокинетика. После ингаляции около 90% препарата оседает в трахее и крупных бронхах, около 3% всасывается в ЖКТ. Концентрация препарата в плазме крови достигает максимума через несколько минут, Т Ѕ 90 мин.
Препарат не кумулируется, выделяется почками. Применяют для профилактики при всех видах астмы.

Кетотифен (задитен).

Пероральный антиаллергический препарат. Препятствует дегрануляции тучных клеток, бозофилов и нейтрофилов, ингибирует действие медиаторов аллергического воспаления, обладает слабыми антигистаминными свойствами, оказывает прямое спазмолитическое действие на стенки бронхов.

Дейстие кетотифена наиболее выражено при атопической форме БА, но препарат эффективен и при инфекционно- зависимой ее форме. Максимальный эффект при применении кетотифена проявляется через несколько недель от начала терапии. Побочное действие слабо выражено.

Стероидные противовоспалительные средства.

Глюкокортикоиды (ГК).

Основные механизмы действия:

- торможение синтеза или высвобождение медиаторов воспаления, с том числе Pg;

- потенцирование эффекта катехоламинов за счет увеличения количества и

/ или эффективности цАМФ;

- торможение М-холинергической стимуляции за счет снижения количества и / или эффективности цГМФ;

- прямое действие на гладкие мышцы бронхов.

В крови ГК циркулируют в свободном и связанном состоянии. Связываются они специфическим белком плазмы – транскортином. Биологически активны только свободные ГК. Циркулирующие стероиды обычно быстро инактивируются в печени, где путем коньюгации с глюкуроновой и серной кислотами, и выделяются с мочой.

Основным правилом кортикостероидной терапии является назначение с самого начала адекватных тяжести заболевания высоких доз препарата в последующим снижением дозы.

В зависимости от длительности вызываемого ГК гипоталамо-гипофизарное торможения их делят на стероиды быстрого, среднего и длительного действия.
К быстродействующим кортикостероидам относятся гидрокортизон и кортизон (8
– 12 ч), средней продолжительности действия – преднизолон, преднизон, метилпреднизолон, триамцинолон (12 –36 ч.). Стероиды длительного действия – параметазон, бетаметазон, дексаметазон (36 –54ч).

В большинстве случаев побочные действия кортикостероидной терапии поддаются коррекции и не требуют отмены препарата. Однако такие побочные действия, как задержка роста, остеопороз, субкапсулярная катаракта, необратимы даже при отмене гормонов.

Местное (ингаляционное) применение ГК занимает сегодня ведущее место в лечении и профилактике БА, вытесняя, том где это возможно, применение кортикостероидов внутрь. Последнее обусловлено серьезными, нередко необратимыми, побочными эффектами, появляющимися при их системном применении.

Беклометазона дипропионат (бекломе, беклотид).

Глюкокортикоидный препарат с чрезвычайно высокой эффективностью при местном применении и относительно низки системным действием. Применяют для лечения и профилактики приступов БА. Применяют в виде микроаэрозоля во фторуглеродном распылителе и в капсулах, креме, мази. При применении дозы беклометазона свыше 800мкг/сут может возникать угнетение функции надпочечников.

Беклометазон используется также у больных, страдающих стероидзависимой формой БА. Его применение часто позволяет снизить дозу ГК и даже отменить их.

Беклометазон не должен применяться для лечения выраженного бронхоспазма. Микроаэрозольный порошок сам по себе является раздражителем для воздухоносных путей и вряд ли может проникнуть через слизистые пробки и скопления секрета в периферические бронхи, где наиболее выражен его местный эффект.

Флунисолид (аэробин).

Фторированный производный кортикостероидного гормона в виде капсул для ингаляций.

После ингаляций 1 мг флунисолида биодоступность препарата составляет около 40%, при приеме внутрь еще меньше. Препарат не накапливается в организме, Т1/2 – 1,8 ч. Применяют для профилактики приступов бронхиальной астмы при астме легкого и среднего течения про 2 ингаляции дважды в сут, при тяжелом течении по 4 ингаляции 2 раза в день.

Обычно не угнетает функции коры надпочечников, в то же время позволяет отказаться, либо снизить дозу ГК, принимаемых внутрь.

Будесонид.

Негалогенизированный ГК. Из всех ГК будесонид обладает наибольшей топической активностью и наибольшей аффинностью к кортикостероидным рецепторам.

Максимальная кнцентрация в крави наблидается через 1 час после ингаляции и через 3 часа после приема внутрь. Биодоступность при ингаляции
– 73%, при приеме внутрь - 10,7%. Т1/2 – 2-3 ч. препарат применяется в капсулах в виде ингаляций по 200 мкг дважды в день, При тяжелом течении БА суточная доза повышается до 1600мкг.

Метилксантины.

Метилксонтины обладают бронходилатирующими свойствами и наиболее широко используются при БА.

Теофиллин.

До настоящего времени все еще не ясны детали механизма действия теофиллина. Долгое время считалось, что его единственный эффект – блокада фосфодиэстеразы (катализирует превращение цАМФ в неактивный 5-АМФ), приводящая к накоплению цАМФ, сопровождающееся уменьшением внутриклеточного содержания Са++, что приводит к расслаблению бронхов.

Однако теперь известно, что этот препарат оказывает комплексное действие:

- блокирует рецепторы аденозина и тем самым воздействует на пуринергическую тормозящую систему. (Теофиллин приводит к увеличению числа А2 и уменьшению активности А1 пуриновых рецепторов, что и обуславливает его бронходилатирующий эффект).

- Усиливает синтез и высвобождение эндогенных катехоламинов в коре надпочечников;

- Улучшает сократительную способность «истощенной» диафрагмальной мышцы.

В связи с изложенным, теравевтический эффект препарата базируется прежде всего на расслаблении мускулатуры бронхов и торможении высвобождения медиаторов, которое, правда, имеет второстепенное значение при обычно достигаемых концентрациях.

Т.е. препарат оказывает скорее симптоматическое, а не патогенетическое действие.

Помимо вышеперечисленных эффектов теофиллин вызывает стимуляцию дыхания и сердечной деятельности.

Теофиллин обладает низкой растворимостью в липидах, поэтому оно используется в виде водорастворимых солей. Перорально препараты применяют в виде таблеток, капсул и спиртовых растворов. Важной проблемой при применении теофиллина является поддержание концентрации препарата в крови не определенном уровне – между 10 и 20 мкг/мл.

Побочные эффекты: стимуляция ЦНС, расстройства ЖКТ, при токсических концентрациях – диуретический эффект, гиперемия кожи и субфебрильная температура тела.

В лечении бронхиальной астмы достойное место занимают пролонгированные препараты теофиллина. Эти препараты либо замедленно, либо запрограмированно освобождают теофиллин из лекарственной формы. (Тео-дур, Систайр, Теотард,
Эуфиллин и др.).

Симптоматическая терапия.

Бронходилататоры.

Тонус гладких мышц бронхов регулируется раздражением различных рецепторов, среди которых выделяют 5 видов: a-адренергические, B2- адренергические, М-холинергические, Н1-гистаминеркические, гидрокситриптаминергические. Роль двух последних в бронхоспазме невелика.

Возбуждение a-адренорецпторов и М-холинорецепторов ведет к бронхоконстрикции, а возбуждение B2-адренорецепторов – к бронходилатации.
Причем активация B2-адренорецепторов бронхов и связанной с ними аденилатциклазы приводит к повышению внутриклеточного содержания цАМФ (в свою очередь это уменьшает концентрацию Са++ внутри клеток) и снижению тонуса гладких мышц бронхов. Одновременно под влияние веществ с B2- адреномиметической активностью снижается высвобождение из тучных клеток соединений, вызывающих спазм бронхиол. Т.е. средства возбуждающие B2- адренорецепторы можно также отнести в группу веществ, влияющих на патогенез
БА.

Классификация бронходилататоров.

1. Стимуляторы B2-адренорецепторов (симпатомиметики) а) прямого действия

- адреналин (B1, B2, a1, a2)

- изадрин (B1, B2)

- изоэтарин (B1, B2)

- орципреналин (B2)

- салбутамол (B2)

- фенотерол (B2)

- тербуталин (B2) б) непрямого действия

- эфедрин

2. М-холинолитики.

- атропин

- скопаламин

- метацин

- платифиллин

- ипратропия бромид

3. Метилксантины

4. a-адреноблокаторы

- фентоламин

- тропафен

- дикидроэрготоксин

5. Простагландины группы Е.

Список используемой литературы.

1. Белоусов «Клиническая фармакология и фармакотерапия» М-1997.

2. Федосеев, Хлопотова «Бронхиальная астма» М-1988.

3. Чучалин «Бронхиальная астма» М-1988.
-----------------------
Тучная клетка

гистамин

Моментальный спазм (обратим B-агонистами

LTC4
LTD4
LTE4
PgD2

Фаза медленного освобождения (не обратим B-агонистами)

Хематаксис-факторы: LTB4, ECF, NCF, PgD2

нейтрофил

эозинофил

моноцит

Подострая и хроническая воспалительная фаза

Страницы: 1, 2