Пароксизмальная форма фибрилляции предсердий

                                                  В.А.Раповец

                     Пароксизмальная  форма  фибрилляции предсердий

                                  Пособие  для  врачей

                                                          Минск   2011

                                                            В.А.Раповец

                     Пароксизмальная  форма  фибрилляции предсердий

                                              Пособие  для  врачей

                                                                   Минск  2011

Автор:   В.А.Раповец,  врач-кардиолог   ГУ ЦП  МВД РБ                                                                                                  

Рецензенты:                                                                                                                                          заведующий кафедрой терапии  ГУО  « БелМАПО» ,                                                                                     доктор  медицинских  наук,  профессор  М.С. Пристром ;

доцент   кафедры  терапии  ГУО  « БелМАПО » ,                                                                                кандидат  медицинских  наук   Семененков И.И.

 В.А.Раповец .    Пароксизмальная  форма  фибрилляции предсердий.                                           Итоги работы 1989-2007гг.  в БСМП.       Пособие  для  врачей.        Минск:    2011.

В  настоящем  пособии  изложены  современные  подходы  к  диагностике  и  лечению   пароксизмальной  формы  фибрилляции  предсердий,  основанные  на  последних  международных  рекомендациях, результатах  многоцентровых  исследований,  доказательной  медицине.     Изложен опыт работы за 1985-2010 годы.   Пособие  предназначено  для  врачей-кардиологов, терапевтов,  врачей  скорой  помощи.

                                                   Содержание:

1.Распространенность   ФП.                                                         5                           

2.Диагностика  ФП.                                                                       6

3.Этиология  ФП.                                                                            7

4.Патогенез   ФП.                                                                           9

5.Клинические варианты  ПФФП                                                11

6.Классификация  ФП.                                                                  11

7.Минимальное обследование  больных  ФП.                             14

8.Медикаментозная терапия  ФП.                                               16                                                                                            9.Профилактика  тромбоэмболий.                                              61

10.Немедикаментозная терапия  ПФФП.                                    71                                                                                                                                                                                                                                                      11.Последствия ФП.                                                                     74

12.Список  литературы.                                                               76

Список  сокращений  и  условных  обозначений:

ФП                       - фибрилляция  предсердий                                                                                 ПФФП                 - пароксизмальная  форма фибрилляции  предсердий                                          ААП                    - антиаритмические  препараты                                                                               КМП                   - кардиомиопатия                                                                                                                 ГКМП                 - гипертрофическая  кардиомиопатия                                                                                                ИБС                    - ишемическая   болезнь  сердца                                                                                           АГ                       - артериальная  гипертензия                                                                                          WPW                  - синдром  Вольффа-Паркинсона-Уайта                                                                           ЛП                      - левое  предсердие                                                                                                       ФЖ                     - фибрилляция  желудочков                                                                                          ПЖТ                  - пароксизмальная  желудочковая  тахикардия                                                       СССУ                 - синдром  слабости  синусового  узла                                                                         ОКС                   - острый  коронарный  синдром                                                                                        ФВ                      - фракция  выброса                                                                                                                 АВБ                   - атрио-вентрикулярная  блокада                                                                                     БАБ                    -бета-адреноблокаторы                                                                                                                СР                      - сердечный  ритм                                                                                                              ВРС                   - вариабельность  ритма  сердца                                                                                                 ИВР                   - искусственный  водитель  ритма                                                                                  ЧЖС                  - частота  желудочковых  сокращений                                                                               ФКВ                  - фармакологическая  кардиоверсия                                                                                   ЭИТ                  - электроимпульсная  терапия                                                                                             ТЭ                     - тромбоэмболия                                                                                                                                                                                                 АКТ                  - антикоагулянтная  терапия                                                                                           ЧПЭХОКГ       -  чрезпищеводная  эхокардиография                                                                          ПНЖК              -  полиненасыщенные  жирные  кислоты                                                                                         ПМК                 - пролапс  митрального  клапана

ПД                     - потенциал  действия

ОАК                  -оральные  антикоагулянты                                                                                            УЛП                  - ушко  левого  предсердия                                                                                        АВК                  - антагонисты  витамина К                                                                                                    FDA                   - Food and Drug Administration 

Summary
Atrial fibrillation is one of the most commonly encountered disorders of heart rhythm. Atrial fibrillation results from a number of diseases such as heart defects (primarily mitral defects), thyroid dysfunction, lond-standing essential hypertension, and alcohol abuse. In some instances, the cause of atrial fibrillation remains unclarified. Atrial fibrillation can be asymptomatic for a long time. This fact is responsible for late diagnosis and it hampers the choice of optimal therapy.  ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation     present in detail an updated version of the clinical classification of atrial fibrillation and algorithms for the choice of optimal drug therapy with regard to arrhythmia duration, concurrent diseases and clinical pharmacology of the drugs. The Recommendations provide well-defined indications for electric cardioversion, substantiate regimens of anticoagulant therapy, and give a detailed comparative evaluation of different antiarrhythmic drug classes taking into account results of multi-center controlled studies. The Recommendations of the European Society of Cardiologists outline approaches to management of patients with atrial fibrillation from the standpoint of evidence based medicine.

 1.  Распространенность   ФП.

        Лечение аритмий сердца  относится  к   проблемным вопросам кардиологии из-за   отсутствия  единого подхода к лечению нарушений ритма сердца ,  а   также   проявлению   проаритмогенного   действия  у самих   ААП   -  в среднем  до  10%  случаев   . Не все виды аритмий требуют экстренной терапии,  в то  же время ,  необходимо  своевременно    переходить от консервативных методов лечения  к хирургическим. 

       ФП   занимает   второе  место ,      после  экстрасистолий,   по распространенности  среди аритмий.   ФП  является  одним  из  наиболее  тяжелых  и  распространенных  нарушений  ритма  сердца, представляющим не только медицинский, но и социально-экономический интерес (С.А.Бойцов, 2001).  ПФФП является наиболее частым поводом госпитализации больных в специализированные отделения по сравнению с другими нарушениями ритма сердца .                                                                                                                                        Основным источником данных по распространенности и заболеваемости   ФП   в популяции является   исследование  Framingham.  Так ,  в  1982 г. заболеваемость   ФП   у лиц старше 22 лет была 2 %, причем у мужчин несколько выше (2,2%), чем у женщин (1,7%).  Распространенность  ФП   составляла 0,5% среди людей в возрасте 50–59 лет и 8,8% у пациентов в возрасте 80–89 лет. Причем более половины пациентов с ФП   страдали артериальной гипертензией.   По данным Фремингемского исследования ФП  является независимым фактором высокой смертности пациентов в возрасте 55-94 лет [93].  У  пациентов с неревматическими заболеваниями сердца и ФП по сравнению с тем, кто её не имел, общая летальность была в 2 раза выше.  Средняя продолжительность жизни больных с аритмией после её возникновения составила 6 лет .                                                                                                              
             

Частота возникновения ФП в общей популяции людей составляет от 0,4 до 0,5% [93]. По наблюдению А.А. Обуховой (1998), среди всех нарушений сердечного ритма ФП регистрируется у 40% больных [92]. С возрастом встречаемость ФП увеличивается и к 60 годам она регистрируется у 2-4%  людей (Бокерия JI.A. 2005) [94]. Ежегодный прирост фибрилляции предсердий у пациентов старше 40 лет составляет 0,2% [95]. У пожилых больных ПФП зачастую является результатом кардиосклероза, ее частота колеблется от 10 до 50%, с учетом не диагностированных случаев, которые составляют 30-45% [60]. Согласно современным представлениям, частота экстренной госпитализации при возникновении осложнений ФП равна 35% [95].                                                                                                                               Пароксизмальная форма ФП составляет более 40%  всех случаев ФП.  Однако, учитывая  возможность  бессимптомного  течения пароксизмов,  распространенность  этой формы  ФП  представляется  значительно выше.   До  2050  года  прогнозируется  удвоение  числа  случаев  ФП.     В связи с широкой распространенностью ФП представляет  значительную экономическую проблему для системы здравоохранения и общества в целом.                                                                                                                                                                       Так, в  США   ФП    зарегистрирована  у   5,6  млн.  человек,   в  странах  ЕС-  у  4,5 млн., в Китае-  у 8 млн.   Только в   Германии  ею страдают почти 1 млн. человек.  Затраты на лечение  больных   ФП в странах   Евросоюза  составляют  13,5 млрд. евро в  год  [ 2 ].                                                                                                                                            Инсульт, как самая важная причина смерти возникает в 1,5% случаев у пациентов 50–59 лет и в 30% случаев у пациентов 80–89 лет. На фоне ФП инсульт протекает тяжелее и чаще приводит к смерти[ 83 ].   Увеличение риска инсульта было описано при чистой  ФП ( nonvalvular AF,  без  патологии  митрального  клапана ) только у пациентов старше 60 лет .  ФП  в последнее время уделяется особое внимание,  поскольку она нередко сопровождается тромбоэмболиями, среди которых 75 % вызывают различные цереброваскулярные нарушения . Увеличенный риск летального исхода наиболее высок при перманентной форме ФП, хотя и при рецидивирующей форме ФП  летальность увеличивается в 1,5-2 раза . Эмболии в большой круг кровообращения при ФП  выявляются примерно у 4-6% пациентов ежегодно .

                                                       2.  Диагностика  ФП.

Цитата.   « Нарушения сердечного ритма - это одна из тех  областей клинической медицины, где диагностика  достигла наиболее высокой степени совершенства
и законченности. И в этом, безусловно, заслуга    электрокардиографического метода»       ( В.Е. Незлин, 1959 г. ) .

 Симптомы    ФП   больной  может не   ощущать,   или ощущать как сердцебиение. Пульс  беспорядочный,   аритмичен. Звучность тонов изменчива.   Наполнение пульса также изменчиво и часть сокращений сердца, особенно после коротких диастолических пауз, не   дает пульсовой волны.   В этих условиях истинная частота   сердечных сокращений может быть определена только   аускультативно по сердечным тонам, тогда как частота,   определяемая при пальпации пульса, оказывается меньше (дефицит пульса).   Физическая нагрузка увеличивает   частоту желудочковых сокращений и их нерегулярность.   Такая симптоматика позволяет заподозрить ФП . Длительно существующая  ФП   может привести к некоторому растяжению предсердий, выявляемому при рентгенологическом или эхокардиографическом исследованиях.

 На ЭКГ зубец  Р  отсутствует, диастола   заполнена беспорядочными по конфигурации и ритму   мелкими волнами, которые более заметны в отведении V1.   Их частота составляет 300 – 600 в минуту (обычно ее не   подсчитывают). Желудочковые комплексы следуют в неправильном ритме, обычно они не деформированы. При   очень частом желудочковом ритме   (более 150 ударов в   минуту)   возможна блокада ножки  ПГ , обычно правой, предсердно-желудочкового пучка. Под влиянием лечения, а   также при наличии наряду с ФП нарушения предсердножелудочковой проводимости , частота   желудочкового ритма может  быть  меньше.  При частоте   менее 60 ударов в минуту говорят о брадисистолической   форме  ФП.  Изредка  встречается  сочетание  ФП   с полной предсердно-желудочковой блокадой. При этом желудочковый ритм редкий и правильный. У лиц с   ПФФП   при   записи ЭКГ вне пароксизма,  особенно вскоре после него,   часто выявляют более или менее выраженную   деформацию   зубца   Р  [ 63  ]  .

                        При анализе клинической картины пароксизмальных нарушений сердечного ритма  врач  должен получить ответы на следующие вопросы:
1) Есть ли в анамнезе заболевания сердца, щитовидной железы; наличие   эпизодов нарушений ритма или необъяснимых потерь сознания. Следует уточнить, не отмечались ли подобные явления среди  родственников,  не было ли среди них случаев внезапной  смерти.
2) Какие лекарственные средства пациент принимал в последнее время. Некоторые лекарственные средства провоцируют нарушения ритма и проводимости – собственно  ААП ,  диуретики,  холинолитики и т.д. Кроме того, при проведении неотложной терапии необходимо учитывать взаимодействие  самих ААП  с другими лекарственными средствами. Большое значение имеет оценка эффективности использованных ранее с целью купирования нарушений ритма препаратов. Так, если пациенту  традиционно помогает одно и то же лекарственное средство, имеются  достаточно веские  основания  предполагать, что оно окажется  эффективным   и  в  этот   раз.
3) Есть ли ощущение сердцебиения или перебоев в работе сердца. Уточнение характера сердцебиения позволяет до проведения ЭКГ ориентировочно оценить вид нарушений ритма  . Аритмии, субъективно не ощущаемые, обычно не нуждаются в неотложной терапии.
4) Как давно возникло ощущение аритмии. От длительности существования аритмии зависит, в частности, тактика оказания помощи при  ФП.
5) Не было ли обмороков, удушья, боли в области сердца, непроизвольного мочеиспускания  или дефекации, судорог. Необходимо выявить возможные осложнения аритмии   [3 ] .

                                                3.  Этиология      ПФФП.

1. ИБС.

2. Артериальная гипертензия любого генеза.

3. Врождённые и приобретённые пороки сердца.

4. Кардиомиопатии  .

5. Амилоидоз.

6. Гемохроматоз.

7. Перикардиты,  миокардиты.

8. Инфекционный эндокардит.

9. Тиреотоксикоз.

10. Алкогольная миокардиодистрофия.

11. Другие миокардиодистрофии – дисгормональная,  лучевая  и т.д.

12. Пролапс митрального клапана  .

13. Хроническое лёгочное сердце.

14. Опухоль сердца (миксома, ангиосаркома)

15. Преходящие факторы : анемия,  гипокалиемия,  ТЭЛА.

16. Больные после открытых операций на сердце.

17. Спортсмены.

18. Синдром  P.Brugada .

19. Семейная форма ФП ,  обусловленная дефектом гена белка ионных (калиевых) каналов, локализованного в 10q хромосоме.

20.  Идиопатическая   ФП.

    От    «идиопатической» необходимо отделить те формы ФП, которые имеют субстрат, диагностируются при ЭФИ и могут быть полностью излечены путём радиочастотной аблации субстрата в предсердиях:

· при наличии дополнительного пути проведения;
· исходящая из устьев полых вен (т.н. «фокусная» или «эктопическая»).

  ФП -  частое осложнение митральных пороков сердца,   атеросклеротического кардиосклероза,     КМП .   Острые (обратимые) причины   ФП  : хирургическое вмешательство   (особенно на сердце или органах грудной клетки), поражение электротоком,  острый инфаркт миокарда,   миокардит,    острое легочное заболевание,  ТЭЛА.   У   пациентов  с ОИМ была  выявлена  прямо пропорциональная  связь  между увеличением  С-реактивного  протеина   и впервые выявленной ФП  [ 4 ] .

  ФП  наблюдается также при инфильтративном поражении миокарда в рамках амилоидоза,   гемохроматоза,    а также при опухолях сердцa.     При недавно обнаруженной  ФП   необходимо исключить  тиреотоксикоз или другую дисфункцию щитовидной железы.    Обсуждаются  также и другие причины  – ПМК с митральной  регургитацией,   кальцификация  митрального  кольца и  идиопатическое  расширение правого  предсердия.  У некоторых пациентов,   особенно молодого возраста,    ФП   может быть  связана с наличием  другой пароксизмальной  наджелудочковой тахикардии,   особенно часто при наличии синдрома преждевременного возбуждения желудочков (СПВЖ).   Успешное лечение  основного  заболевания может устранить   ФП .                                                                                                                                                                                Еще одним фактором риска, который  , играет очень большую роль во многих случаях

возникновения  ФП ,    является употребление алкоголя. Известен так называемый синдром  "праздника сердца" ( Holiday-heart-Syndroms ),  который  характеризуется появлением нарушений сердечного ритма у пьющих людей без подтвержденной кардиомиопатии после массированного  потребления алкоголя, например, по различным поводам в конце недели.   Возможно, этим объясняется факт, что у мужчин   ФП   встречается в 1,5 раза чаще, чем у женщин. У некоторых людей   даже однократное употребление умеренных доз алкоголя вызывает   ФП . При впервые выявленном   эпизоде ФП   употребление алкоголя является причиной примерно у 35% больных, в т.ч. среди лиц моложе 65 лет – у 63% ( Smith R.H., 2002). Употребление    алкоголя в дозе более 36 г в день (3 «дринка» в день)  увеличивает риск возникновения   ФП    на 34%, а прием алкоголя в дозе   менее 36 г в день не оказывал влияния на риск  ФП   (Luc Djousse et al., 2004).    Среди условий, предрасполагающих к рецидивированию   ФП   у больных     с алкогольным поражением сердца, следует выделить:   расширение предсердий, укорочение  рефрактерного  периода, замедление предсердной проводимости, повышенную  уязвимость к экстростимулам,   фрагментированной  электрической активности, в частности  поздних  предсердных потенциалов на ЭКГ  высокого разрешения, а  также  нейро-вегетативные  воздействия на  сердце, гипокалиемию и  гипомагнезиемию.

 Заметную роль в возникновении эпизодов   ФП может играть вегетативная дисфункция ,  вызванная  вагусными ,  либо   симпатическими  влияниями.   Выявление такого механизма начала  ФП   позволяет клиницисту   выбрать фармакологический   препарат, способный с большей вероятностью предотвратить возобновление аритмии.   Coumel  P.   в 1983 г. описал два варианта   ФП , которые он назвал соответственно «вагусной» и   «адренергической» формами   ФП . При вагусной аритмии пароксизмы   возникают только в состоянии покоя, нередко во время сна или после еды. При   адренергической форме пароксизмы возникают только днем, нередко в утренние часы,   при физической нагрузке или психоэмоциональном напряжении.                                                                                                        Следует отметить, что   в чистом виде вагусная или адренергическая формы   ФП    встречаются  очень редко, чаще имеет место преобладание признаков того или иного варианта   ПФФП.   Самое главное, что даже при «чистых»  вариантах    вагусной или адренергической аритмии назначение соответственно  препаратов с холинолитической или антиадренергической активностью далеко  не всегда  эффективно. Тем не менее,  при вагусной аритмии лечение начинают с оценки   эффективности препаратов класса I «А»     и  I «С», при недостаточном эффекте в   сочетании с амиодароном, а  при адренергической форме – наиболее эффективно  назначение бета-блокаторов,  в т.ч. в сочетании с тем же амиодароном.                                                                                                                                       Известно, что мутации в хромосоме 10 (g22–24), а  также генетический полиморфизм альфа- и бета-адренорецепторов приводят к  возникновению семейных случаев   ФП .  Впервые это было доказано P. Brugada и соавт.(1997), описавшими три семьи.   У 21 из 49  родственников  наблюдалась ФП ,  двое из них умерли в возрасте 2 года  и 46 лет от острого нарушения мозгового кровообращения.  Таким образом, исходя из результатов вышеприведенных исследований, можно утверждать, что ФП   может иметь генетическую предрасположенность.

Во  Франции   в исследовании ALFA  (1999)    при   обследовании 756 больных с  ФП  диагноз   ИБС  был установлен   только у 18% с постоянной формой   ФП  и у 12% - с пароксизмальной   формой. При  ПФФП   наличие «изолированного»   варианта  фибрилляции  диагностировано у 50% обследованных. И  это  при среднем возрасте     больных   ФП   – 69 лет.  В России же  существует колоссальная  гипердиагностика  ИБС  у  больных  ФП [ 5]    .

Многие кардиологи считают, что если у больного с  АГ  имеется   ФП –  значит  причиной является  ИБС. В этом плане   представляют интерес данные некоторых других исследований. Так,   например, A.  Haddah   с   сотрудниками (1978 г.) при проведении коронароангиографии выявили   наличие   ФП  только у одного из 496 больных с коронарной  болезнью   сердца (0,2%). А в  знаменитом исследовании CASS (1988 г.)  среди  18 тысяч больных с ИБС  выявили  ФП  только у 0,6 %, т.е. не более, чем в общей популяции.  При этом среди больных с ИБС без сердечной  недостаточности   ФП 

было диагностировано всего у 0,35% (!), а при наличии признаков  сердечной

недостаточности – у 3,5%.  Еще в 1984 г. P. Coumel  сказал:  “пока ни в одном случае не удалось доказать, что   хроническая  ишемия  миокарда  может  быть причиной мерцательной  аритмии”.  Для   постановки диагноза ИБС всегда необходимо продемонстрировать  наличие  ишемии   миокарда. И не только ишемии, но и доказательств  того, что ишемия вызвана   поражением коронарных артерий. И даже после этого, остается неизвестным -  играет ли   наличие   ИБС   или  ишемии  этиологическую роль в  возникновении   ФП.  Таким образом, диагноз ИБС у больного с   ФП , но без

стенокардии  и/или  инфаркта миокарда  в анамнезе  не правомочен.  ФП    не является критерием диагноза ИБС [ 6]   .  Диагноз  ИБС  правомочен только при наличии

стенокардии,  инфаркта миокарда,  постинфарктного  кардиосклероза  или выявлении

безболевой  ишемии  миокарда у больных с поражением  коронарных  артерий. В любом   

случае, антиишемическое  лечение не оказывает влияния на течение   ФП . По данным Gershlick A.H. (1997)  частота   ФП   при ИБС  составляет 1%,  при тиреотоксикозе – 25%, при алкогольном поражении сердца – 40%.  У больных ИБС в сочетании с эутиреоидным зобом предикторами возникновения ФП являются: диастолическая дисфункция левого желудочка, дилятация левого предсердия, укорочение эффективного рефрактерного периода предсердий. Компенсаторное увеличение уровня трийодтиронина увеличивает риск возникновения и учащения пароксизмов  ФП.

 Пароксизм  ФП сопровождается значительным повышением концентрации ФНО-альфа. Уровень повышения цитокина прямо коррелирует с тяжестью ФП.

                                                                                                                                                                     Одной из частых причин развития ФП является хроническая сердечная недостаточность (ХСН) .  Больные с фибрилляцией предсердий на фоне ХСН имеют ряд существенных особенностей, относительно общей популяции пациентов с ФП. В связи со снижением сократительной функции сердца они в большей степени предрасположены к развитию жизнеопасных желудочковых нарушений сердечного ритма, в том числе и в виде проаритмического действия антиаритмической терапии. Также, у больных с ХСН наблюдаются изменения вегетативной нервной системы ,   практически всегда в той                 или иной степени увеличены полости предсердий или все камеры сердца. Все   эти особенности невозможно не учитывать при лечении данной категории больных.                                                                                   Фибрилляция предсердий является самой частой аритмией у спортсменов. Частота ее возникновения имеет U-образную зависимость от интенсивности физических нагрузок: положительное влияние физической активности может быть нивелировано при высокоинтенсивных тренировках.  Согласно   рекомендациям  европейского кардиологического общества  , на фоне фибрилляции предсердий при наличии допустимой частоты сердечных сокращений на высоте физических нагрузок без признаков гемодинамических нарушений, отсутствии структурных заболеваний сердца спортивная деятельность может быть продолжена.

Если у пациента с  ФП   не выявлено  заболевания сердца и   возраст менее 60   лет –       ФП   называют «изолированной» (« lone »),   а если  нет  никакого заболевания вообще – идиопатической  (Evans W., Swann P., 1998;   Levy S. et al., 1999). Однако на практике              эти термины  обычно используют как синонимы.   Частота изолированной   постоянной   ФП   составляет 10 – 30%, а при   ПФФП -    достигает 50%    (исследование  ALFA, 1999 ).

Существует всего два состояния, при которых может быть эффективно устранение

причины   ФП :  тиреотоксикоз и алкогольное поражение сердца.  В   определенной степени этиотропное лечение может быть эффективным у больных с  АГ   и пороками сердца.                                                                                                                                                                 В экспеперименте   пароксизмы предсердной тахиаритмии могут быть  получены на совершенно здоровых животных без использования неестественных аритмогенных факторов с помощью модели управляемой нейрогенной ФП  (Ю.Р.Шейх-Заде, П.А.Галенко-Ярошевский, 1987), являющейся наиболее близким аналогом  ФП в естественных условиях и рекомендованной Фармкомитетом РФ для испытания новых ААП   (Н.В.Каверина и соавт., 1998).

4.Механизм возникновения аритмии.                                                                                                                             К настоящему времени не существует общепринятого механизма ФП, несмотря на наличие нескольких гипотез с описанием источников аритмий и условий их возникновения в миокарде (А.К.Гренадер, 1987; В.Дж.Мандел, 1996; S.L.Lipsius, 1987; B.Henning et al., 1987).                                                                                                                                                            К  аритмогеннным факторам относятся все воздействия, способные приводить к укорочению ПД и ЭРП в связи с угнетением входящих и ускорением начала выходящих ионных токов, либо к удлинению ПД и соответственно ЭРП в миоцитах в связи с пролонгированием входящих ионных токов и задержкой начала выходящих токов.                                                                                                                                                                                                                            Гистологические исследования у больных с  ФП   выявляют наличие в них участков фиброза, жировой инфильтрации, что может быть последствием воспаления   или дегенерации тканей. У больных амилоидозом, саркоидозом или гемохроматозом с  поражением сердца обнаруживают наличие инфильтратов в миокарде предсердий.     Иногда единственным  изменением является гипертрофия  миофибрилл  предсердий, которая очень часто выявляется у больных с персистирующей формой  ФП.  При наличии застойной сердечной недостаточности  возникновению  персистирующей  формы  аритмии  способствует  интенсивно  развивающийся интерстициальный фиброз. У больных, у которых имеется  генетическая  предрасположенность  к развитию аритмии      и выявляется высокий уровень в крови антител к миозину тяжелых цепей, важную роль     в возникновении аритмии, как предполагается, играют  аутоиммунные  механизмы.                                                                                                               Эпизоды   непароксизмальной предсердной хаотической тахиаритмии  обычно предшествуют приступам ФП,  что свидетельствует о едином патогенезе данных нарушений сердечного ритма (дегенеративные и воспалительные изменения в предсердиях, перерастяжение мышечных волокон при  значительной дилатации предсердий  у  больных  с  митральным  стенозом  и  дилатационной  КМП  различного генеза ).

 Существуют две гипотезы относительно возможного электрофизиологического механизма возникновения  ФП:                                                                                                                                                  1) усиленный автоматизм в одном или нескольких быстро деполяризующихся участках;                                                                                                            2) ре-энтри с одним или несколькими кругами циркуляции возбуждения.                               Кардиологи традиционно отдают предпочтение гипотезе G.R.Mines (1913, 1914), связывающей развитие ФП с патологической циркуляцией возбуждения вокруг анатомического или функционального препятствия.  Независимо от механизма возникновения  ФП  пусковым ее фактором в большинстве случаев выступают экстрасистолы   [ 7 ]  .                                                                                                                        Однако  механизм   re-entry встречает ряд принципиальных возражений теоретического характера. В частности, указанная циркуляция возможна только в моноплоскостной модели миокарда, тогда как реальный миокард является объемным проводником, в связи        с чем возбуждение в нем может распространяться во всех плоскостях пространства. Серьезным возражением в адрес гипотезы кругового ритма является триггерная активность сократительного миокарда, наблюдаемая на изолированных полосках или папиллярных мышцах сердца (R.F.Gilmore, D.P.Zipes, 1981; A.L.Wit et al., 1981; B.Hennihg, A.L.Wit, 1984; S.L.Lipsius, 1987; (B.Henning et al., 1987), размеры которых существенно уступают контуру циркуляции.  Не менее дискуссионным представляется объяснение триггерной автоматии, связывающее развитие тахиаритмии с развитием ранней или поздней постдеполяризации миоцитов (А.К.Гренадер, 1987; В.Дж.Мандел,  1996; R.F.Gilmore, D.P.Zipes, 1981; A.L.Wit et al., 1981; B.Hennihg, A.L.Wit, 1984; B.Henning et al., 1987; S.L.Lipsius, 1987).

Варианты.

1.Возникновение в предсердиях   множественных очагов эктопического автоматизма.

2.Нарушение функции синусового узла.

3.Существование дополнительных путей проведения  /синдром  WPW  /.

4.Гипертрофия  и перегрузка ЛП.

5.Изменение функционального состояния центральной и вегетативной НС.

6.ПМК.

Таблица 1.     Анатомические и электрофизиологические  факторы,  способствующие началу    и/или      поддержанию ФП.

 В связи с этим у больных ИБС выделяют три варианта изменений миокарда предсердий.

1.Гемодинамический-      перегрузка ЛП или обоих предсердий.

2.Аритмический -     нарушение автоматизма  ,проводимости, возбудимости.

3.Ишемический.

От этого зависит тактика лечения ФП.

5.  Клинические  варианты   ПФФП.

 Катехоламинзависимый -  ФП   возникает   чаще у женщин,  днём, при физической или эмоциональной нагрузке; после употребления чая, кофе, алкоголя.  ФП     предшествует  учащение  ЧСС  и перебои в  работе  сердца , приступ сопровождается потливостью, внутренней дрожью, повышением   АД, похолоданием  конечностей,  тошнотой.  Заканчивается  приступ   учащённым  мочеиспусканием .

          Вагус-индуцированный –  ФП  появляется   чаще у мужчин среднего возраста. Отмечена провоцирующая  роль алкоголя, характерно возникновение  ФП  ночью на                фоне брадикардии.  ФП  имеет тенденцию  к переходу в  постоянную  форму.

 6. Классификация    ФП.

Согласно международным рекомендациям   [ 2  ]   различают:

1. ФП  впервые возникшая: пароксизмальная или персистирующая.

2. ФП  рецидивирующая: пароксизмальная или персистирующая.

3. ФП длительно существующая                                                                                                                                                               4.ФП   постоянная  (перманентная) .                                                                                                                       

Табл.2.   Классификация  ФП.

                                       Табл.3.  Формы  ФП.

_____________________________________________________________________________

    Форма ФП:        Продолжительность ФП    Самостоятельное вос-ние   ритма

_____________________________________________________________________________

Пароксизмальная  Меньше 7 суток       Возможно

Персистирующая   Больше  7 суток                  Не возможно

Длительно               Больше  7 суток                Не возможно                                                                                                 существующая

Постоянная             Постоянно                        Не возможно
_____________________________________________________________________________

1.  Пароксизмальной  ФП принято считать приступ, возникший  спонтанно,  который продолжается   не более  2-7 дней. При  ПФФП   приступы обычно имеют некоторую закономерность и могут быть кратковременными или стойкими. Стойкие приступы   ФП   продолжаются  более 48 ч. Последние могут потребовать неотложной антиаритмической фармакотерапии  или электроимпульсной терапии.  Установлено,  что  при  ПФФП  очаговые  электрические  разряды  из  легочных  вен инициируют  и  поддерживают  ФП.  Предсердия  в  большинстве  случаев  не  имеют  электрофизиологических   и  структурных  изменений,  это  «фибрилляция  легочных  вен».  Катетерная  абляция  весьма  эффективна.                                                                                                                                2.Устойчивая ,  персистирующая  ( persistent)  форма  ФП.                                                                                                                                              Наиболее важной отличительной чертой этой формы ФП является ее неспособность                       к самопроизвольному  прекращению, однако она может   быть устранена  с    помощью    медикаментозной либо электрической кардиоверсии. Кроме этого, устойчивая  форма    ФП   характеризуется  значительно   большей, чем   ПФФП,   длительностью  существования.  Временным  критерием   устойчивой  формы  ФП  является  ее продолжительность более 7 суток (вплоть до года и более). Если раньше, стратегической целью  у больных с устойчивой  формой ФП являлось восстановление синусового ритма                  с последующей попыткой медикаментозной профилактики   рецидивов аритмии (rhythm control ), то в настоящее время , у определенной категории  больных с устойчивой  формой ФП,   возможно  использование альтернативной стратегии – сохранение ФП с контролем  ЧЖС  в сочетании с антикоагулянтной или антиагрегантной   терапией.   Персистирующая  ФП  характеризуется  краткими  рефрактерными  периодами,  длительными  периодами  проведения.  Имеет  место  структурная  реконструкция,  ремоделирование  предсердий -  это  увеличение   размеров   предсердий,  сединительнотканная  перестройка,  развитие  ХСН. Катетерная  абляция  проводится  в  три  этапа.                                                                                                                                3.Хронической ,   постоянной ФП   (permanent )   в настоящее время принято обозначать аритмию   продолжительностью  свыше 7 дней.     Термин "постоянная" означает, что ФП присутствует длительное время, что кардиоверсия не может быть показана или одна или несколько  попыток  восстановления  синусового  ритма  оказались  неудачными .  При  отсутствии  противопоказаний  возможно  хирургическое  лечение.                                                                                                             Это время   включает   важный период, свыше  которого   ( 48  часов ) перед  проведением кардиоверсии   уже  необходимо назначать  антикоагулянтную  терапию.

   ФП может быть бессимптомной, выявляемой случайно при аускультации,  регистрации ЭКГ по 12 стандартным   отведениям и  суточном  мониторировании  ЭКГ. Причем бессимптомные и симптомные эпизоды ФП могут возникать у одного и того же пациента .

   ФП охватывает гетерогенную группу пациентов, которые отличаются по частоте приступов,  длительности,  типу окончания,  выраженности симптомов. У одного и того же пациента   проявления аритмии могут со временем измениться.                                               Поэтому   была предложена  клиническая  классификация  ФП   [8],   в целях охватить значительное число клинических  аспектов   данной  формы аритмии.

Группа 1.                                                                                                                                               Включает первый приступ,   как спонтанно завершившийся, так и потребовавший фармакологической  или электрической кардиоверсии.  Обычно это диагноз первого контакта  пациента с врачом в тех случаях, когда ФП регистрируется  в первый раз.                          В дальнейшем эта форма  ФП трансформируется в одну из следующих.

   Группа 2 .                                                                                                                                                      Это  повторные приступы  ФП  у нелеченных  пациентов;  включает 3 подгруппы:

   - бессимптомные приступы, выявляемые случайно при ЭКГ-исследовании  или  суточном мониторировании сердечного  ритма;

   - редкие,  возникающие не чаще 1 раза в 3 мес;

   - частые – более 1 приступа каждые 3 мес.

Группа 3.                                                                                                                                           Включает повторные приступы ФП  у пациентов,  развивающиеся  несмотря на  прием  ААП  с целью предотвращения  приступов (в частности, блокаторов Na- и К-каналов); состоит из трех подгрупп:

   - бессимптомная,

   - в среднем менее 3 приступов за 3 мес,

   - в среднем более 3 приступов за 3 мес.

Комментарии по поводу классификации ФП по длительности:

1. В случае первой регистрации  аритмии,  ее обозначают как впервые возникшую, хотя    нельзя исключать предшествующие  бессимптомные эпизоды. При двух   и более   эпизодах  ФП  аритмия  квалифицируется как рецидивирующая. Впервые возникшая         и      рецидивирующая  формы дополнительно описываются как пароксизмальная  или   персистирующая.

2. При пароксизмальной  форме происходит спонтанное  восстановление синусового  ритма обычно в период  до 7 дней (включительно).  По  статистике  в  60–70%  случаев  ПФФП   синусовый ритм  восстанавливается   спонтанно в течение 24–48 часов.

3. Если для купирования аритмии требуется медикаментозная или электрическая

кардиоверсия, или она сохраняется  более 7 суток,  ФП  называют  персистирующей.

4. Выделяют также  длительную  персистирующую ( long-standing persistent  )   ФП, сохраняющуюся  более 1 года в связи с возможностью  устранения  аритмии с помощью инвазивного  лечения   (HRS/EHRA/ECAS,2007).

5. Если у пациента встречаются как пароксизмальные, так и персистирующие эпизоды  ФП, то в диагноз вносится та форма, которая проявляется у больного  чаще.

6. Постоянная   ФП сохраняется   длительное время при отсутствии  эффекта  от

кардиоверсии   или   при решении  не восстанавливать  синусовый  ритм.                                   

По тяжести  клинических симптомов различают типы ФП    [ 76 ] :                                     1.Бессимптомная.                                                                                                                          2.Мягкие симптомы-сохранена повседневная активность.                                                        3.Тяжелые симптомы-нарушена повседневная активность.                                                    4.Симптомы приводящие к инвалидности и  невозможности  нормальной активности.

Примеры формулировки диагноза:

1. Идиопатическая  впервые возникшая пароксизмальная   ФП  тахисистолическая  (или нормо- или брадисистолическая)  форма.

2. ИБС: стабильная стенокардия II ФК, постинфарктный (2010)  кардиосклероз  , синдром слабости синусового узла (тахи-брадикардии): отказ синусового узла с приступами МАС, рецидивирующая  персистирующая  фибрилляция предсердий, тахисистолическая  форма.  Н 1.

3.  Артериальная гипертензия  II степени, риск 4.

Персистирующая  фибрилляция  предсердий, тахисистолическая форма. Дислипидемия. ХСН  Н IIА.      II ФК (NYHA).

4. Хроническая  ревматическая болезнь сердца: тяжелый стеноз митрального клапана,  постоянная  фибрилляция  предсердий, тахисистолическая  форма. ХСН    Н IIБ ст. III ФК (NYHA ) .                   

 7.Диагностическое  обследование ( минимальное )                                                                                     пациента   с   ПФФП.

 1. Анамнез и физикальное исследование.
   1.1. Выявление присутствия и типа симптоматики.
   1.2. Определение клинического типа    ФП: пароксизмальная,   хроническая или недавно возникшая.
   1.3. Определение времени первого приступа.
   1.4. Определение частоты, длительности, провоцирующих факторов, типа купирования аритмии.
   1.5. Выявление заболевания сердца и других возможных причин ФП.
   2. ЭКГ .
   2.1. Гипертрофия левого желудочка.
   2.2. Длительность и форма  Р-зубца  при синусовом ритме.
   2.3. Выявление изменений реполяризации, блокад, признаков перенесенного инфаркта миокарда и других аномалий.
   2.4. Наличие синдромов  преждевременного возбуждения желудочков, слабости синусового узла, ранней реполяризации желудочков  и удлиненного   интервала QT.
   3. ЭхоКГ.
   3.1. Выявление патологии сердца.
   3.2. Размеры  ЛП  и других камер сердца.
   3.3. Состояние клапанного аппарата сердца, оценка степени регургитации.
   3.4. Степень гипертрофии левого желудочка.
   3.5. Оценка показателей сократительной функции левого желудочка.
   3.6 Изучение состояния перикарда.
   3.7. Диагностика внутриполостных тромбов (возможна только при  ЧП ЭхоКГ).
   4. Определение функции щитовидной железы.
   5. Эффективность и переносимость    ААП   при  ФП в прошлом по данным анамнеза.

Дополнительные методы исследования (может потребоваться проведение одного              или нескольких исследований):

1. Проба с 6-минутной ходьбой-  при сомнении в адекватности контроля ЧЖС.                                                               2. Пробы с физической нагрузкой:                                                                                                                             - при сомнении в адекватности контроля желудочкового ритма (при постоянной ФП);                                                                                - для воспроизведения ФП, провоцируемой физической нагрузкой;                                                                                                                                                                                        - для исключения диагноза ишемии миокарда перед лечением некоторых пациентов  ААП  класса IС по классификации  E.M.Vaughan Williams - B.N. Singh - D.C. Harrison .               

 3. Холтеровское мониторирование или регистрация событий:

- при сомнении в определении формы ФП;

- как способ оценки контроля желудочкового ритма.

4. ЧП ЭхоКГ:

- для выявления тромба в ЛП  (в ушке левого предсердия);

- для контроля кардиоверсии.

5. Электрофизиологическое исследование:

- для уточнения механизма развития тахикардии с широкими комплексами QRS;

- для выявления аритмии, предрасполагающей к возникновению ФП, например, трепетания предсердий или пароксизмальной наджелудочковой тахикардии;

- для определения участков абляции или блокады/изменений атриовентрикулярной (AВ) проводимости.

6. Рентгенография грудной клетки для оценки:

- состояния легочной паренхимы, если клинические данные указывают на наличие патологии;

- состояния легочного сосудистого русла, если клинические признаки указывают                 на наличие патологии  [ 27 ]   .

  8. Классификация  ААП.

В настоящее время для лечения аритмий существуют 4   класса   ААП.   Как для каждого из этих классов разработаны определённые показания к применению, так и для конкретного   препарата определён контингент больных.

Классификация  ААП  была предложена  V. Williams  в 1970г. и модифицирована   Singh B.N. (1972) -D. Harrison (1979)  в то время, когда антиаритмическая активность активаторов  рецепторов сердца и ионных насосов были менее изучены, а воздействие на проницаемость  билипидного слоя сарколеммы не рассматривалось как метод коррекции биоэлектрической  нестабильности  миокарда.

Выбор   ААП  для оптимального применения при той или иной форме аритмии требует знания не только характера аритмии, но и механизма действия препарата, суммы его фармакологических свойств. В механизме действия всех  ААП  ведущую роль играет влияние на клеточные мембраны, на транспорт через  ионные  каналы  Na+, К+, Са2+ ,                       а также взаимосвязанное с этим воздействие на электрофизиологические процессы в миокарде, на деполяризацию электрического мембранного потенциала кардиомиоцитов. Различные группы  ААП   и отдельные препараты  различаются по некоторым видам влияния на эти процессы. ААП   обладают или холиноблокирующим   или/и адреноблокирующим действием, направленным на разобщение во времени входящих         и выходящих ионных токов в сократительном миокарде (И.Л.Чередник и соавт., 1997-2003;  П.А.Галенко-Ярошевский, 1998; Yu.R.Sheikh-Zade, I.L.Cherednik, 1998 ). Это утверждение имеет принципиальное значение, поскольку в подавляющем числе современных исследований основным звеном антиаритмического действия лекарственных средств считается их миотропное влияние (C.J.Garratt, M.J.Griffith, 1996).

  В настоящее время принята классификация   ААП   по    E.M.Vaughan Williams  в  модификации   Sing B.N.  и D.C. Harrison (1989).   Эта классификация позволяет разделить все известные в настоящее время ААП  на 4 класса, в зависимости от их способности: 

1. угнетать деполяризацию (фазу 0 потенциала действия) в тканях с «быстрым» ответом; 
2. блокировать симпатические влияния на сердце; 
3. увеличивать продолжительность   ПД,  замедляя процессы реполяризации; 
4. замедлять деполяризацию в тканях с «медленным» ответом. 
 Каждый из известных ААП  обладает одним из представленных выше эффектов в качестве доминирующего, что позволяет   отнести его к тому или иному классу. 

1. AAП    I класса (мембраностабилизирующие средства).

  ААП этого класса в той или иной степени обладают местноанестезирующим действием, из-за чего их еще иногда объединяют под названием "местные анестетики" или "мембранные анестетики".  Основным электрофизиологическим эффектом ААП  I класса является блокада натриевых каналов мембран кардиомиоцитов. Результатом этого действия служит уменьшение скорости деполяризации (фазы 0) в тканях с "быстрым ответом", что приводит к замедлению проведения электрических импульсов, снижению автоматизма (умеренное замедление 4 фазы) и возбудимости (повышение порога возбуждения) клеток. Однако наряду с общностью основного электрофизиологического действия в виде блокады натриевых каналов и замедления фазы быстрой деполяризации, принципиально  объединяющего ААП  в этот класс, существует и выраженная неоднородность в проявлении эффектов  отдельными  ААП. В результате  выделяют подклассы   А, В и С. 

1.1.            IA класс ( аймалин , дизопирамид , прокаинамид , хинидин ). 

  Действие этих ААП  характеризуется выраженным угнетением фазы быстрой деполяризации (фазы 0) за счет блокады натриевых каналов как основного эффекта наряду с замедлением процессов реполяризации за счет угнетения выходящих калиевых токов. Это приводит к замедлению проведения в тканях с "быстрым ответом" (в системе Гиса - Пуркинье, миокарде предсердий и желудочков), к увеличению продолжительности ПД  и, как следствие последнего, к удлинению рефрактерных периодов.  Перечисленные эффекты  могут проявляться на ЭКГ в виде удлинения интервалов P-Q, комплексов QRS              и увеличения, нередко выраженного, продолжительности  корригированного  интервала                Q-Tc. ААП   IA класса характеризуются умеренной кинетикой связывания с натриевыми каналами, занимающей промежуточное положение между подклассами IВ и IC. Хинидин и особенно дизопирамид обладают выраженной сопутствующей холинолитической активностью, что может приводить, несмотря на угнетение фазы спонтанной диастолической деполяризации, к возникновению относительной синусовой тахикардии. Хинидин проявляет еще и ?-блокирующую активность, поэтому его прием сопряжен с риском развития артериальной гипотонии. AAП  IA класса в высоких дозах дают отрицательный инотропный эффект и могут обусловить развитие или утяжеление сердечной недостаточности.                                                                                                     Запомните.                                                                                                                                                                                                                                                               1. Под влиянием  ААП  Iа класса в большинстве случаев происходит:                                                                                                                                      -небольшое учащение синусового ритма;                                                                                                                                   -расширение зубца Р (замедление проводимости по предсердиям);                                                                -удлинение интервала Р–Q(R) (преимущественно за счет ухудшения проводимости по системе Гиса–Пуркинье;                                                                                                        -                                 расширение комплекса QRS (замедление деполяризации миокарда желудочков); -увеличение продолжительности интервала Q–Т (замедление реполяризации желудочков). 2.    При высокой (токсической) концентрации препаратов в крови или исходной дисфункции синусового узла возможно:                                                                                                                      угнетение функции СА-узла с развитием синусовой  брадикардии и даже СССУ; возникновение блокад ножек пучка Гиса и АВ-блокад дистального типа.                   Запомните.                                                                                                                                                                                  Основными противопоказаниями к назначению ААП  1а класса являются:                                                                                                                                                           СА-блокада;                                                                                                                                   СССУ;                                                                                                                                                                               АВ-блокады II–III степени (особенно дистальные);                                                           наличие внутрижелудочковых блокад;                                                                                             появление на ЭКГ медленных (замещающих) выскальзывающих комплексов и ритмов; сердечная недостаточность с кардиомегалией;                                                                 артериальная гипотензия;                                                                                                                                   ХПН с азотемией;                                                                                                                                     наличие дигиталисной интоксикации;                                                                                          наличие   синдрома   “удлиненного  интервала  QT”   ( врожденного   или   приобретенного )   [ 66]  .

1.2.       IB  класс      ( лидокаин , мексилетин , фенитоин). 
 Эти ААП, в отличие от препаратов   IA класса, практически не влияют на скорость деполяризации в миокарде предсердий. Еще одной особенностью является то, что выраженность их действия на скорость фазы 0 клеток системы Гиса - Пуркинье и миокарда желудочков зависит от степени поражения этих тканей. При неизмененном миокарде этот эффект проявляется слабо, и наоборот, при органических изменениях мышцы сердца (вследствие  ИБС  или  КМП ) обнаруживается выраженное угнетение фазы быстрой деполяризации, обусловленное тем же механизмом блокады натриевых каналов на мембранах клеток. Еще одним принципиальным отличием действия этих                        ААП от  средств  IA класса является укорочение потенциала действия. Временные интервалы ЭКГ практически не изменяются при использовании ААП   IB класса. Эти препараты   характеризуются быстрой кинетикой связывания с натриевыми каналами,                             и поэтому для них не характерно развитие феномена частотной зависимости.                                           Запомните:                                                                                                                                                               1. ААП   Ib класса оказывают преимущественное влияние на процесс начальной деполяризации клеток с “быстрым” ответом (система Гиса–Пуркинье и миокард желудочков), практически не влияя на проводимость в предсердиях, АВ-соединении и                             на функцию СА-узла.                                                                                                                                        2. Лидокаин и мексилетин эффективны  главным образом при желудочковых нарушениях ритма, в том числе при фатальных желудочковых аритмиях (ФЖ и ЖТ).                                         3. Дифенин  используется почти исключительно при нарушениях ритма, развившихся на фоне дигиталисной интоксикации  [ 66]  .

 1.3.     IC  класс                                                                                                         ( лаппаконитина гидробромид ,  пропафенон ,  этацизин ,     морицизин ). 
 Отличительной особенностью действия этих ААП   является резко выраженное (максимальное среди всех представителей I класса) угнетение фазы 0 в тканях с "быстрым ответом" в отсутствие выраженного влияния на длительность их  ПД.  Вследствие этого значительно замедляется проведение электрического импульса в системе Гиса - Пуркинье, миокарде предсердий и желудочков, при  том,  что продолжительность рефрактерных периодов этих тканей практически не изменяется. Кроме того, ААП   этого класса блокируют кальциевые каналы (эффект IV класса), т.е. замедляют деполяризацию и скорость проведения в тканях с "медленным ответом", какими являются СА- и АВ-узлы. При этом существенно угнетаются  возбудимость и автоматизм. Применение  ААП   IC класса сопровождается выраженным удлинением интервалов P-Q и комплексов QRS на ЭКГ в отсутствие значимых изменений длительности Q-Tc. ААП  IC класса характеризуются самой медленной кинетикой связывания с натриевыми каналами,                                  и поэтому они  наиболее  ярко демонстрируют проявления феномена частотной зависимости. 
 Морицизин и лаппаконитина гидробромид отнесены к классу IC с некоторыми оговорками из-за отсутствия определенности в полном соответствии этому классу. Так, морицизин по степени выраженности блокады натриевых каналов и угнетения проведения в тканях с "быстрым ответом", т.е. по основному электрофизиологичекому эффекту, соответствует характеристике IC класса, а по кинетике  связывания с натриевыми каналами ближе к IB классу. 
 Пропафенон обладает сопутствующей   ?-блокирующей активностью, а лаппаконитина гидробромид, напротив, является агонистом  ?-рецепторов.                                              Запомните.                                                                                                                                                1. ААП 1с класса угнетают начальную деполяризацию в тканях с “быстрым” ответом, замедляя проведение возбуждения в системе Гиса–Пуркинье, миокарде предсердий и желудочков.                                                                                                                                                              2. ААП   этой группы действуют также на клетки с “медленным” ответом, угнетая функцию СА-узла и АВ-проводимость.                                                                                                                              3. Препараты 1с класса используются для купирования и профилактики некоторых наджелудочковых  и желудочковых аритмий,  хотя они  не купируют  пароксизмов                     ЖТ    и ФЖ  [ 66]  .

2. AAП   II класса   (?-блокаторы).

  Основным свойством ААП   класса бета-адреноблокаторов  является способность блокировать симпатические влияния на сердце. Целесообразность их выделения в отдельную группу (класс) обосновывается хорошо известными сведениями о том, что повышение активности симпатической нервной системы может служить важным фактором возникновения различного рода нарушений сердечного ритма. И наоборот, блокада эффектов симпатических  нейромедиаторов  может уменьшать количество или полностью устранять некоторые сердечные аритмии, наблюдаемые в экспериментальных и клинических условиях. 
 Основным электрофизиологическим  эффектом  ?-блокаторов  является замедление фазы спонтанной диастолической деполяризации (фазы 4), т.е.   угнетение  автоматической активности прежде всего пейсмейкерных клеток СА-узла, что проявляется снижением частоты ритма сердца. Наиболее ярко это действие реализуется в случаях повышенной активности катехоламинов  в   условиях физического или эмоционального стресса.                              В обычных дозах  ?-блокаторы  не оказывают значительного влияния на скорость деполяризации и величины рефрактерных периодов здоровых клеток миокарда предсердий, желудочков и системы Гиса - Пуркинье. По этой причине   ААП , относящиеся к данному классу, обычно демонстрируют низкий уровень антиаритмической  эффективности  в отношении  предсердных и  желудочковых нарушений  ритма сердца. Исключение составляют те ситуации, когда появление нарушений ритма сердца обусловлено повышением  симпатической активности, например, при острой ишемии  миокарда  или врожденных, так  называемых, адренергически  зависимых синдромах удлиненного интервала Q-T. В  этих  условиях        ?-блокаторы способны  укорачивать потенциал действия. 
  В высоких концентрациях, которые не достигаются при использовании доз, принятых для клинического применения,  ?-блокаторы оказывают блокирующее действие на натриевые каналы, замедляя тем самым фазу быстрой деполяризации, и  демонстрируя таким образом свойства ААП   I класса. 
 Средства, относящиеся ко II классу, не оказывают прямого воздействия на кальциевые каналы клеточных мембран. Вместе с тем, как указывалось выше, интенсивность медленного входящего тока ионов кальция существенно зависит от активности симпатических влияний на сердце. Ингибирование этих влияний с помощью ?-блокаторов приводит к угнетению кальциевого тока и, таким образом, к снижению скорости деполяризации и проведения, в тканях с "медленным ответом", прежде всего в АВ-узле. 
  Электрокардиографические изменения, соответствующие представленным выше электрофизиологическим  эффектам   ААП   II класса, наряду со снижением частоты синусового ритма, включают в себя возможное удлинение интервала P-Q в отсутствие динамики  комплексов  QRS и интервалов Q-T. У пациентов  с  врожденными (адренергически зависимыми) синдромами удлиненного интервала Q-T   ?-блокаторы могут вызвать его укорочение.

3. AAП   III класса  (амиодарон,  бретилия тозилат,  нибентан, соталол).

  Исключительным свойством ААП   и главным признаком, определяющим их включение в данный класс, является способность к существенному замедлению реполяризации без изменения скорости деполяризации. Это действие обнаруживается как в отношении тканей с "быстрым ответом" (миокард предсердий и желудочков, система Гиса - Пуркинье), так и в отношении тканей с "медленным ответом" (АВ-узел). Удлинение реполяризации под действием этих ААП   приводит к значительному увеличению продолжительности потенциала действия и соответствующему возрастанию значений рефрактерных периодов. В то же время ААП , относящиеся к III классу, не угнетают проведение импульса из-за отсутствия влияния на скорость деполяризации. Такой характер действия реализуется через блокаду выходящих калиевых токов, участвующих   в формировании фаз 2 и 3 реполяризации. 
 В настоящее время не существует так называемых чистых ААП   III класса, действие которых ограничивалось бы представленными выше электрофизиологическими   эффектами: 
 1. Амиодарон несет в себе признаки всех 4 классов ААП. Доминирующим электрофизиологическим эффектом этого  препарата, определяющим его принадлежность к этому классу, является существенное удлинение  ПД  ( увеличение рефрактерности) за счет замедления процессов реполяризации, что достигается блокадой выхода ионов калия во время фаз 2 и 3. Он обладает также умеренно выраженной способностью  блокировать натриевые каналы (эффект I класса). Кроме того, ААП   демонстрирует симпатолитическую активность, реализующуюся через  блокаду  как  ?-рецепторов  (эффект II класса), так и ?-рецепторов. Блокада  ?-рецепторов обеспечивает замедление спонтанной диастолической деполяризации (фазы 4), т.е. угнетение автоматизма прежде всего в клетках СА-узла, что приводит к снижению частоты ритма сердца. Из-за наличия йода в химической структуре амиодарона это   средство   может оказывать влияние на секреторную функцию щитовидной железы. В  таком  случае усиление секреции гормонов наблюдается значительно реже, чем снижение. Последнее, с одной стороны, может потенцировать проявления симпатолитической активности ААП, а с другой, -   служить  дополнительным  фактором  реализации  основного электрофизиологического действия, так как известно, что гипотироз  сопровождается  замедлением   реполяризации. Амиодарон блокирует кальциевые каналы (эффект   IV класса). Этот прямой эффект усиливается за счет ?-блокирующей активности  препарата. В результате  замедляются деполяризация и проведение в тканях с "медленным ответом",  прежде всего в АВ-узле. 
 2. СОТАЛОЛ   обладает ярко выраженной неселективной  ?-блокирующей активностью. Вследствие этого он, подобно амиодарону, подавляет автоматизм СА-узла и  угнетает проведение по АВ-узлу. Терапевтическая  ниша  соталола -   больные  с  аритмогенной  дисплазией  ПЖ.
  На ЭКГ эффекты амиодарона и соталола, помимо снижения частоты работы СА-узла, проявляются значительным увеличением продолжительности интервалов Q-Tc, P-Q                                                              при неменяющейся  длительности  комплекса QRS. 
3. Нибентан не имеет эффектов ?-блокатора и поэтому, в отличие от амиодарона и соталола, не оказывает значимого влияния на частоту синусового ритма и длительность интервала P-Q. Этот   ААП   существует только в форме для внутривенного введения и является высокоэффективным средством купирования наджелудочковых тахиаритмий. Имеются данные о наличии у нибентана  холинолитических  свойств. 
  Замедление реполяризации,  и связанное с этим удлинение интервала Q-T может быть сопряжено с появлением ранних постдеполяризаций, способных служить пусковым фактором (триггером)  полиморфной "пируэтной" желудочковой тахикардии. Это положение в равной степени справедливо и для ААП   IA классов.                             Запомните.                                                                                                                                                              Высокий антиаритмический эффект  ААП  III класса (амиодарона и соталола)  обусловлен уникальным набором воздействия этих препаратов на различные электрофизиологические параметры клеток сердца:    блокадой калиевых каналов, что ведет к равномерному удлинению ПД и ЭРП СА-узла, предсердий, АВ-соединения, дополнительных проводящих путей, системы Гиса–Пуркинье и миокарда предсердий и желудочков (амиодарон, соталол, бретилий);   блокадой быстрых натриевых каналов (амиодарон), ведущей к замедлению деполяризации и удлинению комплекса QRS;                                                                                                                 блокадой медленных кальциевых каналов, еще больше замедляющей АВ-проведение (амиодарон);                                                                                                                                     неселективной  блокадой  b-адренергических рецепторов, что угнетает автоматизм                                    СА-узла и эктопических центров (амиодарон, соталол);                                                                                 блокадой  ?-адренорецепторов;                                                                                                                    повышением порога фибрилляции желудочков (амиодарон, соталол, бретилий)  [ 66]  .

4. AAП   IV класса  (антагонисты кальция).

  К нему относятся верапамил  и   АЛТИАЗЕМ  (Берлинхимия ) . Антагонисты  кальция дигидропиридинового  ряда не  обладают антиаритмической  активностью. 
 Уникальной особенностью действия этих  ААП   является избирательное блокирование кальциевых  каналов на мембранах клеток. С этим связано угнетение деполяризации и замедление проведения в тканях с "медленным ответом", прежде всего в АВ-узле. В терапевтических дозах ААП  IV класса не дают эффектов, свойственных  ААП   I, II и III классов. Таким образом, действие антагонистов кальция замыкается на уровне АВ-узла, угнетение поведения по которому отражается на ЭКГ  в виде удлинения интервала P-Q, при  том, что другие временные показатели не изменяются. Антагонисты  кальция способны угнетать фазу спонтанной диастолической деполяризации (фазу 4), подавляя тем самым автоматизм, прежде всего СА-узла. Однако выраженность этого эффекта не сопоставима с тем, что демонстрируют  БАБ.                                                                        Запомните.                                                                                                                         Электрофизиологические эффекты блокаторов медленных кальциевых каналов (верапамила и дилтиазема) характеризуются следующими особенностями :                                            снижением автоматизма СА-узла, АВ-соединения и других эктопических центров; угнетением АВ-проводимости;                                                                                                     сохранением нормальной проводимости в миокарде предсердий, желудочков, специализированных волокнах системы Гиса–Пуркинье и в дополнительных проводящих путях   (пучке   Кента);                                                                                                                                угнетением триггерной активности  сердечных  волокон;                                                                                    повышением порога фибрилляции миокарда желудочков и предсердий [ 66]  .

 Место  ААП в терапии  ПФФП.

  ААП   I класса .
  Подгруппа   IA. Хинидин, прокаинамид,  дизопирамид, аймалин   прежде всего используют для купирования ФП  и профилактики ее рецидивов, лечения трепетания предсердий (малоэффективны), пароксизмальной наджелудочковой тахикардии, частой предсердной и желудочковой экстрасистолии, желудочковой тахикардии. Эффективность этих  ААП  для купирования недавно возникшего пароксизма  ФП высока, однако использование их для профилактики повторных пароксизмов не может предотвратить рецидивов аритмий  более чем у половины больных. 
Подгруппа   IB.  Лидокаин, мексилетин, фенитоин применяют для лечения желудочковой экстрасистолии у больных инфарктом миокарда. Они относятся к  ААП   выбора для лечения желудочковой экстрасистолии вследствие гликозидной интоксикации.  Кроме того, эти  препараты   используют при  аритмиях центрального происхождения и нарушениях сердечного ритма, возникающих при анестезии и операциях на сердце. 
  Подгруппа   IC. Морицизин, этацизин, пропафенон,  лаппаконитина гидробромид используют как для профилактики, так и для лечения наджелудочковых и желудочковых аритмий. Их эффективность сравнима с эффективностью ААП   IA класса. 

  ААП   II класса .
  Пропранолол  и другие ?-блокаторы используют прежде всего для лечения наджелудочковой экстрасистолии и тахикардии, а также синусовой тахикардии при гипертиреозе или гиперкинетическом синдроме. У больных, перенесших ИМ, эти ААП  обычно не уменьшают количество желудочковых экстрасистол, позволяют уменьшить частоту  внезапной смерти. Поэтому эти ААП   считают неотъемлемой частью терапии таких больных.     Другие показания.  ?-Блокаторы имеют широкую область применения                    и могут использоваться для лечения стенокардии, острого ИМ,  АГ , а также сердечной недостаточности. 
ААП   III класса.
  Эти   ААП   (прежде всего амиодарон и СОТАЛОЛ )  являются наиболее эффективными средствами для лечения желудочковых нарушений ритма, в том числе опасных для жизни. Учитывая широкую распространенность побочных эффектов, в особенности при лечении  амиодароном, эти   ААП   используют только у больных с опасными для жизни, прогностически неблагоприятными  аритмиями (например, устойчивой или неустойчивой желудочковой тахикардией или после реанимации по поводу  аритмической  клинической смерти у больных с органической  патологией  миокарда). 
 ААП   IV класса. 
  Эти  ААП   чаще всего используют при наджелудочковых тахикардии и экстрасистолии.  Верапамил – эффективное средство купирования  пароксизмальной    реципрокной наджелудочковой тахикардии. Однако его практически не используют для лечения ФП. 
  Другие показания. Антагонисты кальция группы верапамила могут также использоваться для лечения стенокардии и АГ, особенно у больных с противопоказаниями к назначению ?-блокаторам       [ 68 ].                                                                                                                                                    Другие   ААП    (  IV   класс   B ,  Marcus )

Помимо описанных выше  ААП, относящихся к I–IV классам , в клинической практике для лечения и профилактики аритмий используют еще три препарата, не вошедших в известную классификацию    E.M.Vaughan Williams - B.N. Singh - D.C. Harrison .                 Сердечные гликозиды.                                                                                                                                        Антиаритмическое действие сердечных гликозидов связано с основным механизмом их действия — блокадой K+-Na+–АТФ-азы, что сопровождается уменьшением потенциала покоя клеток миокарда и проводящей системы сердца, а также скорости начальной деполяризации сердечного волокна (фаз 0 ПД). Кроме того, имеет значение характерный для сердечных гликозидов ваготропный эффект, который приводит к увеличению рефрактерности АВ-соединения.  В связи с этими свойствами сердечных гликозидов они могут применяться:                                                                                                                                      а/ для купирования реципрокных АВ-тахикардий, хотя эффективность сердечных гликозидов в этих случаях ниже, чем верапамила и аденозина (АТФ) (см. ниже);                                                      б/ для контроля ЧСС при  ФП.                                                                                         Применение сердечных гликозидов в качестве  ААП   целесообразно при наличии у больных признаков систолической дисфункции   ЛЖ.                                                       Аденозин (АТФ) угнетает проведение по АВ-соединению и автоматизм СА-узла, преимущественно за счет гиперполяризации клеточной мембраны (увеличение отрицательных значений трансмембранного потенциала покоя) .    АТФ является препаратом выбора для купирования реципрокных АВ-тахикардий. Следует помнить,                          что аденозин обладает кратковременным купирующим эффектом, так как очень быстро метаболизируется тканями и форменными элементами крови. При внутривенном введении АТФ часто развивается кратковременные побочные эффекты:  гиперемия  кожи, головокружение, боль в груди, одышка. Иногда возникают синусовая брадикардия и  преходящие  АВ-блокады.                                                                                                 Антагонистами  аденозина являются теофиллин и другие ксантиновые производные, которые способны связываться с аденозиновыми рецепторами и быстро купировать нежелательные эффекты аденозина.                                                                                          Сульфат магния используют преимущественно для купирования ЖТ типа “пируэт”, а также ЖТ, рефрактерных к другим антиаритмическим средствам, особенно в тех случаях, когда имеется гипокалиемия.                                                                                         Здесь   говорится о дозах и способах применения  тех  лекарственных средств,  которые  реально  имеются в арсенале  врачей скорой помощи или лечебно-профилактических учреждениях.

Клинические  эффекты  ААП    I  группы .

Традиционно используются      для купирования  ФП .  Эффективность   ритмилена, хинидина , новокаинамида  примерно одинакова. Использование этих препаратов нежелательно при исходных нарушениях проводимости  и на фоне СССУ.   Ваголитическое   действие   препаратов  I  гр.  может   привести   к  возникновению трепетания  предсердий  с коэффициентом проведения  1:1 , желудочковой тахикардии типа « пируэт » .   Их кардиодепрессивное  действие необходимо учитывать у больных                                   с нарушением сократительной функции миокарда,  при ОИМ.  Данные препараты  отменяют при уширении   QRS  более  чем на  50 % , или     удлинении  инт. QT   более  чем  на  25 % . . В соответствии с рекомендациями    [ 9 ]   препараты 1С класса являются первой линией средств лечения   ФП   при отсутствии органического поражения сердца. Р.Н.Фогорос   (1997), например, даже считает, что «в отсутствие заболевания сердца препараты  класса   I «С» имеют наиболее благоприятный баланс между эффективностью и безопасностью   при лечении предсердных аритмий». Более того, при лечении нарушений ритма у   больных с заболеванием сердца применение бета-блокаторов и амиодарона эффективно далеко не у всех.                                                                                                                                                                        Бета-блокаторы вообще обладают довольно умеренной    антиаритмической эффективностью, а у амиодарона, несмотря на высокую   эффективность, имеются много противопоказаний и экстракардиальных побочных   эффектов.

                                                                Хинидин.

 В   прошлом   эталонный препарат  I  гр.  А .  Современная  пролонгированная  форма выпуска  -  кинидин-дурулес  .Часто применяется схема назначения  1400 мг  в сутки,  по  200 мг   с интервалом 2 часа. Предварительно  дается  пробная  доза  100 мг .  Некоторые авторы  получали  восстановление  синусового  ритма  у  95 %  больных . В большинстве  случаев   купирование  ФП  происходит  в  первые  сутки  лечения. Ранее  применялась  доза  2400 мг/с .   При мониторировании  может наблюдаться  ,, переходный ритм,, -  эпизоды  трепетания  предсердий, узловой  ритм,  ритм  коронарного  синуса.  В  этом  случае   хинидин  не  отменяют.  ФП  переходит в синусовый ритм  с  ЧСС  60-80 в 1 мин. Брадикардия  может быть  первым  признаком  СССУ.  Побочные   эффекты  -  тошнота, рвота,  понос,  падение  АД  /  ,,хинидиновые,,  обмороки /  .  У  пожилых  больных,                                      а  также имеющих  ХСН  - из-за  снижения  клиренса  хинидина  -  требуется снижение  суточной  дозы  на  25%  .

     Способность  препарата  удлиннять    инт. QT   может привести  к  появлению  ранней   желудочковой  экстрасистолии ,  повышению риска ПЖТ  типа  ,, пируэт,,  .

Этот тип  аритмии может   привести  к  летальному  исходу .   Неотложная  помощь-

введение  раствора   25  %   сульфата  магния    2-4 гр.   за  1-2  мин. .   Либо  наружная

ЭКС   до  элиминации  хинидина .

     Для  урежения  ЧСС    хинидин  часто  сочетают  с  изоптином  или  с  БАБ .  При сочетании  хинидина с сердечными гликозидами  возрастает риск  гликозидной  интоксикации,  особенно у пожилых больных.                                                                       Запомните. Фенобарбитал  понижает   активность   хинидина.

                                   Новокаинамид.

     Часто применяется   в/венно  для купирования   неосложненной  ФП ,  незаменим для скорой  помощи.  Эффективность  в  первые  сутки  ФП  может  достигать  90 % , на  вторые-  только  33%   ( www.meduniver.com ).     Обычно  вводится в дозе 5—10 мл 10% раствора  новокаинамида   в/в струйно за 4-5 мин.       каждые  20  мин.   ,  но  не  более                                        2,5 гр. с постоянным контролем   АД, ЧСС  и  ЭКГ.   Предварительное   введение  10 мг  реланиума   потенцирует   действие  НА  / Зайцев  ОГ ,  1988/.   В момент восстановления синусового ритма введение препарата прекращается. В связи с возможностью снижения  АД ,  он   вводится  в  горизонтальном  положении  больного,  при заготовленном  шприце  с  0,1 мг   фенилэфрина   ( мезатона  ).

К побочным эффектам относятся:

а/  аритмогенное действие -    желудочковые нарушения ритма вследствие удлинения интервала QT  ( на ЭКГ можно видеть постепенное прогрессирующее расширение комплекса QRS, а затем возникновение трепетания и  мерцания желудочков).                                      б/   замедление атривентрикулярной проводимости, внутрижелудочковой проводимости (возникают чаще в поврежденном миокарде, проявляются на ЭКГ уширением желудочковых комплексов и блокадами ножек пучка Гиса);

в/    артериальная  гипотензия (вследствие снижения силы сердечных сокращений и вазодилатирующего действия);

г/  головокружение, слабость, нарушения  сознания,  депрессия, бред,  галлюцинации;                                                         д/    аллергические реакции.

Противопоказаниями к применении    НА являются: артериальная гипотензия, кардиогенный шок, хроническая сердечная недостаточность; синоатриальная и AV-блокады II и III степени, внутрижелудочковые нарушения проводимости; удлинение интервала QТ и указания на эпизоды пируэтной тахикардии в анамнезе; выраженная почечная недостаточность; системная красная волчанка; повышенная чувствительность                       к препарату.

При исходно пониженом  АД в один шприц с  НА   набирается  20-30 мкг  мезатона (фенилэфрина).  У  пожилых  больных  такое  сочетание  может  вызывать  резкий  подъем  АД  и  даже приступ  ОЛЖН.   Поэтому  желательно  уменьшить  дозу  НА.

Токсический  эффект  новокаинамида устраняется  в/в струйным введением 100 мл 5% раствора натрия гидрокарбоната.

 Клинические  случаи.                                                                                                                            Одной из потенциальных опасностей применения новокаинамида для купирования  ФП  является возможность трансформации  ФП   в трепетание предсердий с высоким коэффициентом проведения на желудочки сердца и развитием аритмогенного коллапса. Это связано с тем, что новокаинамид, являющийся блокатором Na+ каналов, вызывает замедление скорости проведения возбуждения в предсердиях и одновременно увеличивает их эффективный рефрактерный период. Это приводит к тому, что количество циркулирующих в них  волн возбуждения в предсердиях начинает постепенно уменьшаться и непосредственно перед восстановлением синусового ритма может сократиться до одной, что соответствует переходу ФП  в трепетание предсердий.
Для того, чтобы избежать такого осложнения во время купирования  ФП  с помощью новокаинамида,  рекомендуется перед началом его применения ввести в/в 2,5 – 5,0 мг верапамила (изоптина). С одной стороны это позволяет замедлить скорость проведения возбуждений по АВ соединению, и таким образом, даже в случае трансформации  ФП                                               в трепетание предсердий, избежать выраженной тахисистолии желудочков. С другой стороны, у небольшого числа больных верапамил сам может оказаться достаточно эффективным  ААП  для купирования фибрилляции предсердий  [ 3] .  

Дизопирамид .

 Вводится  в/ венно  струйно  100-150 мг  в  течение  5  мин . При необходимости  повторяют  введение  50-100  мг  через  2  часа.  ФП  купирует  через  15-60   мин   до    60%   больных .

При приеме  внутрь  разовая  доза  100-400  мг,  средняя суточная  доза  600-800 мг.

Воздействуя  на  систему  эйкозаноидов , дизопирамид    восстанавливает  электрическую  стабильность  кардиомиоцитов,  блокируя  рецепторы  к  тромбоксану  А2 .

Побочные  действия:

1.Вазоконстрикция,  повышение ОПСС,  увеличение  ДАД  на  5-20 мм  Ну.

2.Отрицательное  инотропное  действие  ,  возникновение  либо нарастание  симптомов

ХСН  у  больных   с  дисфункцией  ЛЖ .

3.Холинолитическое  действие-  сухость  во  рту  ,нарушения  зрительной  аккомодации,

Запоры,  острая  задержка  мочи.

4.Замедление  АВ-  проводимости.

Редкие  осложнения  -  острый  психоз,  холестатическая  желтуха,  гипогликемия.

Относительные  противопоказания:

1.Синусовая  брадикардия,   включая   СССУ.

2.Нарушение  внутрижелудочковой  и  АВ- проводимости.

3.Выраженная  сердечная недостаточноть  .

      В  соответствии с рекомендациями   [ 9 ]    препараты   I  ,,С,,  класса    /этацизин ,  пропафенон /     являются первой линией средств лечения ФП  при отсутствии   органического поражения сердца .   R.N.Forogos     считает   ,  что    у этой группы больных   указанные препараты  имеют  наиболее благоприятный  баланс  между  эффективностью  и  безопасностью .

                                                         Этацизин  .                                                                                                                                       Этацизин  угнетает процесс восстановления  быстрых натриевых каналов  с  внутренней               и  наружной  стороны    мембраны кардиомиоцитов   ,частично тормозит медленный входящий кальциевый ток.  Повышает  порог  ФП  и  желудочков  ,  уменьшает  спонтанную  диастолическую  деполяризацию  эктопических  очагов ,  замедляет  проведение  возбуждения  по  проводящей  системе  миокарда,  включая  аномальные  пути  ; оказывает   ваголитическое  действие,  умеренный  отрицательный  инотропный  эффект    на   миокард  ( Мрочек  А.Г. ) [ 10]  .   Удлиняет интервал    P-R,     расширяет комплекс QRS      в зависимости от дозы. Не изменяет интервал QT ,  исходное  АД.   Быстро всасывается  из   ЖКТ ,  определяется  в  крови   через  30-60  минут,  достигает  максимальной  концентрации  через  3  часа .   Прием  этацизина  однократно  в  дозе  100 мг  восстанавливает   синусовый ритм   при  ФП   у большинства   пациентов .  Эффективность  применения  снижалась,  если  препарат  назначался  дважды  по  50  мг               с  интервалом  3  часа  и  более  . Препарат  не  влияет  на  ЧСС   даже  у  больных   с  выраженной  брадикардией   /  кроме   СССУ/  .  Не рекомендуется применять   при  СА-  блокаде,    АВ-  блокаде   2-3 степени,   блокаде   ножек   пучка  Гиса,   ХСН   ( при   ФВ  менее   40 % ), нарушениях  функции  печени   и  почек.  Этацизин  сочетается   с  кордароном ,   дигоксином  и  БАБ.  Глютаминовая  кислота  нивелирует   кардиодепрессивное     действие   этацизина.  Препарат  разрешен для  применения  у  беременных  ( класс  B , по   версии  FDA, 1994, США ).Применение этацизина  может провоцировать  изменения  на  ЭКГ  типичные для синдрома Бругада [ 74].  

  Пропафенон.                                                                                                                                               Эффекты пропафенона  (  По данным М.Ю. Гилярова ).

             1.  Восстанавливает синусовый ритм,  благодаря:

-блокаде натриевых каналов (угнетение re-entry механизма -  механизма развития фибрилляции и трепетания предсердий).

-прямому мембраностабилизирующему действию на кардиомиоциты.

-обладает   в-адреноблокирующей активностью, свойствами IV класс (блокада "медленных"   Ca2+ каналов ).

2. Препятствует рецидивированию аритмии:

-замедляет прохождение импульса в синоатриальном узле, предсердиях и атриовентрикулярном узле, волокнах Пуркинье;

-угнетает проведение по дополнительным путям в ретроградном и антеградном направлениях;

-повышает порог возбуждения желудочков.

3. Обеспечивает контроль эффекта:  короткий период полувыведения позволяет легко управлять  лечением. Начало действия  ч/з 1 час;  максимум эффекта - ч/з 2-3 часа; продолжительность -  8-12 часов.

Терапия   пропафеноном , в отличие от амиодарона, эффективна у 92% пациентов                             при купировании фибрилляции предсердий  [ 11]   ,   у 76% пациентов  [ 12]  .

 Внесердечные побочные эффекты при терапии  пропафеноном :      встречаются в                                   6 раз реже, чем при терапии амиодароном  [13]  .

  Табл.4.  Терапия  пропафеном. Показания.

                                                                                                                                               Альтернативой  тактики лечения может быть назначение нагрузочной дозы

таблетированных   ААП, что позволяет добиться восстановления  ритма  не только в стационаре, но и в амбулаторных условиях – стратегия «таблетка в  кармане». Использование  ААП   per os для восстановления ритма,  может значительно улучшить качество жизни пациентов с персистирующей формой ФП.  Результаты  последних исследований показали высокую  эффективность пропафенона   при восстановлении и удержании синусового  ритма и  согласно  последним    «Рекомендациям по диагностике и лечению ФП», пропафенон относится к  препаратам   первого ряда для проведения фармакологической кардиоверсии при   персистирующей форме   ФП (Класс I, уровень доказательности А).

                      В  более ранних  контролируемых исследованиях  [ 14,15 ]   была   продемонстрирована     достаточно     высокая   эффективность                                                                                                                     пропафенона    первые 6 часов у госпитализированных  больных,  причем выявленный эффект превосходил не только плацебо, но и амиодарон, а также хинидин с дигоксином . Выбранный  временной интервал в 6 часов соответствовал представлению, показанном  в  ряде  исследований  [ 16,17 ]  , что после 6 часов уровень эффективно­сти перорального приема препаратов  I С класса сравним с плацебо. В целом можно констатировать, что использование данного подхода представляется эффективным и безопасным методом купирования  редких эпизодов  ФП после селекции пациентов по базовым клиническим признакам и результатам стационарной терапии . Естественно, что число эпизодов ФП не уменьшилось,  поскольку данная стратегия  направлена на выбор оптимальной,  амбулаторной ,  безопасной, самостоятельно проводимой купирующей терапии.

Тактика применения пропафенона при  ФП  [ 2 ]  .    Преимущества использования стратегии «таблетка в кармане»:

1. Наиболее эффективна у пациентов с редкими пароксизмами  ФП, когда тактика

лечения может сводиться только к назначению  купирующей  антиаритмической

терапии.

2. Быстрое восстановление синусового ритма после приема пропафенона

(эффективность 56-83%),  отсутствие тяжелых побочных  эффектов.

3. Отсутствие необходимости в госпитализации, что позволяет значительно улучшить  качество жизни  больных.

4. Самостоятельно купировать аритмию самим больным в амбулаторных условиях,  уменьшая  стоимость затрат на медицинское обслуживание.

5. Первый прием нагрузочной дозы пропафенона должен быть произведен  под

наблюдением лечащего врача, после чего можно рекомендовать использовать

пропафенон  амбулаторно для купирования пароксизмов ФП.

6. Абсолютными противопоказаниями для назначения пропафенона являются

Дисфункция  сино-атриального или АВ узлов, блокада  НПГ, удлинение

интервала QT, синдром Бругада, острый коронарный синдром (ОКС) и

декомпенсированная   ХСН.

7. Относительными противопоказаниями для его назначения могут быть хронические  обструктивные болезни легких (ХОБЛ) –   бронхиальная астма и обструктивный  бронхит.

  Табл.5.     Кому подходит "таблетка   в кармане":

                               Alboni P. et al., NEMJ, 2004, 351: 2384-91

 Эффективность стратегии «таблетка в кармане».  Доказательная медицина:

1. Эффективность однократного приема  per os 450-600 мг пропафенона по данным многих  плацебо-контролируемых исследований составляет 56%-83%  (Boriari G, Biffi M, Capucci A, et al., 1997).

2. Эффективность приема пропафенона  per os для купирования пароксизма ФП – 76%.

3. Применение per os пропафенона в дозе 600 мг восстанавливало ритм у 72% больных с  рецидивирующей формой ФП (Capucci A., et al., 1999)  Суточная доза 10 мг/кг/сут

4. Исследования с использованием нагрузочной дозы пропафенона  per os показали наиболее  высокую эффективность препарата  при купировании  ПФФП продолжительностью  до 24 часов, при этом время восстановления ритма по данным  различных авторов составило  2-4 часа.

5. Одним из наиболее масштабных исследований, изучавших эффективность пероральной  нагрузочной дозы пропафенона при купировании  ПФФП , является мета-анализ,  в котором было показано, что при назначении  per os 600 мг пропафенона синусовый ритм  в  течение первых 4 часов восстановили  41% больных, что было достоверно выше при  сравнении с приемом  per os амиодарона.

В России наиболее масштабным исследованием по изучению эффективности и

безопасности перорального приема пропафенона в купировании и профилактике

ПФФП  является исследование ПРОМЕТЕЙ (   ПРОпафенон при восстановлении  синусового ритМа у больных с пЕрсисТирующЕй формой фибрилляции предсердиЙ, 2007)  с участием 764 больных с рецидивирующей  формой ФП. В  многоцентровом Российском  исследовании синусовый ритм был   восстановлен в  80,2% случаев  при использовании  пропафенона  и стратегии «таблетка в кармане»  [26] .

Схемы использования пропафенона в таблетках.

Пароксизмальная   ФП  < 48 часов.

Стабильная гемодинамика . Нет признаков  декомпенсации ХСН,   ОКС, ХОБЛ.

Прием нагрузочной  дозы пропафенона     450-600 мг per os.

Желудочковая  и/или  предсердная  экстрасистолия.   Нет признаков ОКС,  декомпенсированной ХСН (ФВ  > 40%), СССУ, АВ-блокад,  ХОБЛ, ГЛЖ < 14 мм.

Схема 1.                                                                                

1-й  прием – 300 мг внутрь.

Через 1 час   2-й     прием – 150 мг внутрь.

Через 1 час    3-й   прием – 150 мг внутрь.

 Схема 2.

Прием пропафенона   в дозе 450-  900 мг/сут в три приема .  В равных дозах  по  150- 300 мг   3 раза через  каждые 8 часов.

 После начала лечения  наступает:

??Урежение  ЧЖС при ФП

??Восстановление  синусового ритма  через 4-6 часов  [ 60 ] .  

Пароксизмальная   ФП  > 48 часов .

 Решение вопроса  о восстановлении  синусового ритма  после  ЧП ЭхоКГ.  Подготовка больного  для   плановой  кардиоверсии.

  По результатам  плацебо-контролируемых исследований   пропафенон  при внутривенном введении  восстанавливает  синусовый ритм в течение   первых  6  часов                         у 81% пациентов   (  Nacarelli GV, Dorian P, Hohnloser SH. et al. ).

 В  стационаре  вводится   в/венно    капельно   в  дозе     1-2  мг  / на кг  массы тела  в   5%  растворе  глюкозы    в  течение    30-60   мин.  Предварительно  больному   необходимо  принять  БАБ   или  недигидроперидиновый    АК   для предотвращения   быстрого проведения   через   АВ-соединени ,  появления    трепетания   предсердий  с высокой    частотой  ритма  желудочков .

Аллапинин.

АЛЛАПИНИН  относится к ААП   I класса. Оказывает антиаритмическое действие, угнетая быстрый ток ионов натрия внутрь клетки. Как и другие препараты Ic класса АЛЛАПИНИН оказывает на натриевые каналы воздействие максимальной продолжительности. Антиаритмическая  активность препарата проявляется в отношении предсердных и желудочковых нарушений ритма сердца, обусловленных различными механизмами. АЛЛАПИНИН замедляет скорость проведения импульсов по предсердиям и системе Гиса-Пуркинье, не влияя на проведение по атриовентрикулярному узлу. Влияние на функцию синусового узла выражено незначительно. АЛЛАПИНИН обладает мощным противофибрилляторным   действием. Применением препарата можно предотвратить смертельную фибрилляцию сердца, добиться полного восстановления синусового ритма. Препарат   не обладает заметным отрицательным инотропным действием, не вызывает артериальной гипотензии.

АЛЛАПИНИН оказывает местно-анестезирующее и седативное действие.

АЛЛАПИНИН   значительно превосходит применяемые в настоящее время многие антиаритмические средства (пропафенон, амиодарон, хинидин, этацизин) по противоаритмической и противофибрилляторной   активности, интенсивности оказываемого эффекта, продолжительности и широте терапевтического действия  (www.mtu-net.ru/vilar_plant) .

  АЛЛАПИНИН   оказывает угнетающее действие на натриевый ток, не меняя порога его активации, в то время как многие антиаритмики индуцируют сдвиг потенциалзависимых характеристик натриевого тока.

АЛЛАПИНИН   в низких концентрациях приводит к сокращению времени нахождения натриевого канала в открытом состоянии, одновременно индуцируя появление пачек открытий натриевых каналов. Однако, несмотря на то, что натриевый канал открывается существенно чаще в присутствии   АЛЛАПИНИНА, общее время нахождения канала в открытом состоянии заметно падает за счет сокращения времени одиночного открытия. Иными словами, натриевый канал как бы «вибрирует» между открытым и закрытым состояниями, не успевая в тоже время пропустить значимое количество ионов в клетку (flicker-эффект). При больших концентрациях   АЛЛАПИНИН, подобно другим антиаритмическим средствам 1 группы, подавляет саму способность натриевого канала открываться и проводить ток при деполяризующих смещениях мембранного потенциала.

Перечисленные особенности электрофизиологических эффектов  АЛЛАПИНИНА значительно отличают его от применяемых в настоящее время антиаритмических средств и определяют качественно иной, чем у этих препаратов, механизм реализации противоаритмического действия. Указанные различия обуславливают перспективность применения  АЛЛАПИНИНА в качестве  ААП  широкого спектра действия.

Электрофизиологическими исследованиями установлено, что  АЛЛАПИНИН вызывает угнетение проведения импульсов по проводящим структурам сердца: предсердиям, предсердно-желудочковому узлу, системе Гиса-Пуркинье и аномальным путям проведения. При регистрации обычной ЭКГ наблюдают увеличение продолжительности интервала PQ и расширение комплекса  QRS. При регистрации внутрисердечных  электрограмм выявлено: удлинение времени внутрипредсердного проведения,  интервала AH, HV,  снижение частоты, необходимой для  развития блокады  проведения импульсов по дополнительным аномальным трактам  или полное их блокирование. АЛЛАПИНИН  укорачивает длительность рефрактерных периодов в предсердиях и предсердно-желудочковом соединении и имеет тенденцию к такому действию в миокарде желудочков, что не присуще ни одному из известных антиаритмических препаратов.

АЛЛАПИНИН  в отличие от большинства  ААП   1 класса не угнетает функции автоматизма синусового узла, не оказывает отрицательного инотропного действия на миокард, не изменяет системное артериальное давление.

АЛЛАПИНИН   принимают внутрь за 30 мин до еды, запивая теплой водой. Таблетки рекомендуется предварительно измельчить. Сначала назначают по 0,025   г каждые 8 часов. При отсутствии эффекта дозу увеличивают, назначая по 0,025 г каждые 6 часов. Возможно дальнейшее увеличение дозы до 0,05 г  на прием через каждые 6-8 часов. Продолжительность лечения зависит от состояния больного и характера нарушения ритма и может продолжаться до нескольких месяцев. Высшие дозы при приеме внутрь: разовая 0,15 г, суточная 0,3 г.

Биодоступность   АЛЛАПИНИНА  равна  39%. При приеме внутрь период полувыведения препарата составляет 1-1,2 ч. Препарат подвергается интенсивной пресистемной биотрансформации. Активный метаболит дезацетиллаппаконитин имеет большой период полувыведения (до 5 ч при приеме внутрь). Максимальный  антиаритмический эффект препарата наблюдается  при приеме внутрь через 4-5 ч. Один из 3 основных  метаболитов обладает гипотензивной активностью. При длительном применении препарата отмечено удлинение периода  полувыведения. При почечной недостаточности период полувыведения увеличивается в 2-3 раза, а при циррозе печени в 3-10 раз.

При сердечной недостаточности 2в-3ст. Всасывание  АЛЛАПИНИНА  из желудочно-кишечного тракта замедлено (максимум концентрации на 120 минуте). В то же время уровень  концентрации выше, что, вероятно, обусловлено снижением метаболической активности печени. Большую роль в выведении препарата у таких больных начинает играть почечная экскреция, на долю которой приходится до 28% введенного за сутки препарата.

Применение  аллапинина  в ряде случаев позволяет добиться, так называемой, полной «химической деструкции» аномальных путей проведения, что является особенно важным  у лиц с пароксизмами мерцания-трепетания предсердий при синдроме преждевременного возбуждения желудочков, может рассматриваться как реальный путь снижения риска внезапной сердечной смерти.

АЛЛАПИНИН   является препаратом, сочетающим надежность эффекта с небольшим числом безопасных осложнений. У   больных с  СССУ  (это связано с увеличением частоты синусового ритма, особенно при исходной синусовой брадикардии) в  дозе               0,075-0,1 г в сутки (3-4 таблетки) он ликвидирует не только нарушение ритма, но и клинические симптомы   СССУ,  которые не возобновляются на протяжении ряда лет.

Как было показано специалистами института клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова,   АЛЛАПИНИН  оказался весьма эффективным в комбинациях с хинидином и этмозином, в которых каждый из препаратов был использован в дозах составляющих   ? от их оптимальной терапевтической дозы. Результатом комбинированного применения явилось не только резкое повышение эффективности, но           и снижение побочного действия.

Комбинация с   ?-блокаторами приводит к усилению антиаритмического действия АЛЛАПИНИНА   и устраняет вызванную им синусовую тахикардию.

АЛЛАПИНИН  не изменяет концентрацию дигоксина в плазме крови, но дигоксин повышает концентрацию АЛЛАПИНИНА,  что требует коррекции его дозировки при данной комбинации.

По  данным  Замотаева Ю.Н. {18}  купирующий  эффект  аллапинина  наблюдался у                        77% больных  ПФФП.  Побочные эффекты регистрировались  у 28% пациентов, при этом наиболее часто встречаются внекардиальные, в большинстве случаев не требующие отмены препарата.  Аритмогенные  эффекты  аллапинина  возникают редко (4,7% случаев), их  частота  возрастает с увеличением дозы препарата свыше 100 мг/сут .

 Класс    II      ААП.

   БАБ   обладают   довольно   умеренной   антиаритмической   активностью  . Так ,  эффективность  обзидана   составляет   до  8 %   /  И.П. Замотаев  ,  1985г. /  Чаще  происходит   замедление   числа  желудочковых   сокращений  за  счет  угнетения                                    АВ-проводимости   ,  что и  используют  на  практике .

Небиволол обладает выраженными антиаритмическими свойствами и повышает порог фибрилляции желудочков. Антиаритмическое действие обусловлено подавлением автоматизма сердца (в том числе в патологическом очаге) и замедлением А–В–проводимости.

                                                                                                                                                                                  Класс   III  ААП  .   Амиодарон  .                                                                            

                                                                                                                                                     Доминирующим электрофизиологическим   эффектом ,  определяющим   его  принадлежность к III классу, является увеличение длительности потенциала действия за счет замедления реполяризации, что достигается блокадой калиевых каналов во 2-ю и                     3-ю фазы трансмембранного потенциала действия /  Salerno DM./  .  Амиодарон   демонстрирует умеренно выраженные свойства блокатора натриевых  каналов, т.е. эффекты  I класса.  Препарата обладает неселективной  a-b -блокирующей активностью, причем  этот эффект  в значительной степени опосредован влиянием на синтез гормонов щитовидной железы. Наряду с этим амиодарон обладает и  a-блокирующей активностью.  Поскольку кальциевые каналы очень чувствительны к симпатическим влияниям на сердце, через а-блокирующие эффекты препараты реализуют свое кальций-блокирующее или верапамилоподобное действие, которое у   амиодарона реализуется напрямую. Как                        БАБ   препарат угнетает 4-ю фазу трансмембранного потенциала действия  (фазу спонтанной диастолической деполяризации), что приводит к снижению частоты синусового ритма. На ЭКГ эффекты препарата   проявляются удлинением интервала P–Q при отсутствии изменений со стороны комплекса QRS и, что самое главное, существенным удлинением интервала Q–T.   Последнее, с одной стороны, служит показателем насыщения препаратам, с другой стороны, в определенной степени является мерилом безопасности   его   применения. Таково многообразие электрофизиологических эффектов  амиодарона . 60 %   поступившего  амиодорона  накапливается  в  миокарде.  Период  полувыведения -  до  50  суток.

        Применение   амиодарона  считается  обоснованной  тактикой   фармакологической  кардиоверсии    -  уровень  доказательности   А .    Выгодно  отличается   от  препаратом  выбора   при лечении  ФП   у  больных , имеющих  органическое  поражение  сердца  ( Сметнев  А.С  1990,  Zipes  D.P.  2000).                                                                                                                       большинства  других    ААП   возможностью  применения  у  больных   синдромом   ВПВ  и  при  ХСН   за  исключением   кардиомегалии.   Амиодарон  является  Перед назначением кордарона больному необходимо выполнить УЗИ щитовидной железы, определить уровень ТТГ и антител к ТПО в сыворотке крови, для выявления факторов риска развития КИТ и КИГ.     Через 3 месяца приема кордарона необходимо повторно определить уровень ТТГ сыворотки крови. При нормальном значении ТТГ крови этот показатель в дальнейшем контролируется каждые 6 месяцев.    Для дифференциальной диагностики типов КИТ больному необходимо выполнить УЗИ щитовидной железы с цветным доплеровским картированием, определить соотношение св. Т4 к св. ТЗ. Применение амиодарона для восстановления синусового ритма и удержания его у пациентов пожилого возраста имеет ряд преимуществ. Оказывая минимальное влияние на сократимость миокарда, амиодарон является препаратом выбора у больных с систолической дисфункцией левого желудочка, которая является противопоказанием для назначения ААП   других классов. Ряд исследований доказали способность амиодарона снижать показатели смертности у больных, перенесших инфаркт миокарда, или имеющих хроническую сердечную недостаточность .                                                                                         У пациентов, имеющих в анамнезе заболевания щитовидной железы, амиодарон-ассоциированный гипотиреоз развивается значительно чаще и составляет 31,7%, по сравнению с пациентами,   где исходно щитовидная железа не была поражена и составляла 15% случаев. Развитие амиодарон-ассоциированного тиреотоксикоза преобладает у  пожилых пациентов с интактной щитовидной железой, частота его развития  13% случаев, в то время как среди пациентов, имеющих патологию щитовидной железы, распространенность дисфункции -7% ( Дробышева Е. С.,  2008)

Схема  введения  амиодарона   внутривенно:

Вначале  вводится  в/венно  в дозе  5-7 мг/на  кг массы тела  ,  в  течение  30-60  мин.    Затем  в  течение  суток  назначают  внутрь  по  200 мг  3  раза.  Схему  можно  повторить  три  дня  подряд.  Возможно  кратковременное  снижении  АД  -  только   при  очень    быстром   в/в   введении – за  счет  снижения  ОПСС,  что  сопровождается  некоторым  учащением   ЧСС  и  увеличением   сердечного  выброса  .

         Схема  назначения  АМИОДАРОНА  внутрь                                                                                         (для  восстановления  синусового  ритма  ) :

Внутрь      (амбулаторно).                                                                                                                           Дают  600-800 мг/в сутки ,  по 3 или 4 таблетки в день, в несколько  приемов.  И так  до  достижения  суммарной  накопительной   дозы 10 г  ( длительность  приема от 12 до 16 дней ).   При удлинении  QT интервала на 10-15%   необходимо  перейти на поддерживающую дозу.  Эффект  в  первые  12  часов  не  более  23 %.

Внутрь   (в стационаре):

Дают  1200-1800 мг/ в сутки ,  в несколько приемов, до  достижения   общей  дозы 10 г,                     а   затем   назначается  поддерживающая доза  200-400  мг/сутки.

Например . Если назначаете  по  6 таблеток в сутки  , то длительность приема может  составлять  8 дней (без перерывов).   Следить за интервалом QT.   При удлинении  интервала на 10-15%  необходимо перейти к поддерживающей  дозе.

Например, если  назначили  9 таблеток в день,  то длительность может быть 5-6  дней. При  удлинении  интервала  на  10-15%   необходимо  перейти  к  поддерживающей  дозе.

Анализ интервала QT:

Формула Базетта: QTc = QT?RR

Дисперсия интервала QT – это разница между Мах и Мin интервалом QT

Субанализ  Роттердамского  исследования  свидетельствует , что увеличение QTd  свыше   60  мс у пожилых людей является достоверным предиктором  кардиальной    смерти (1998).

 В  стационаре  возможны  другие  схемы:   начальная  доза   1,2- 1,8  г/сутки  в  несколько  приемов  до  суммарной  дозы   10  гр.  Затем  поддерживающая  доза   200-400   г/ сутки.  Кардиоверсия   обычно  происходит   в  первые  несколько  дней  лечения .

Амбулаторно назначается   600-800  г/ сутки   до  10  гр.  насыщения.  Затем   поддерживающая  доза  200-400  г/ сутки.

        С  увеличением  длительности  приступа  действие  амиодарона  снижается . Важно ,  то  что препарат  эффективен  при  ФП  ,  рефрактерной   к  лечению    другими   ААП         ( Шамов И.А. ,89 ).   Аритмогенный  эффект   меньше  ,   чем  у  других   ААП  -  примерно   у  1-5 %   больных.    На  ЭКГ   возможно   удлинение  инт. QT  , редко -  появление  желудочковых  тахиаритмий   ,  в  том  числе  типа   « пируэт » .

Взаимодействие    амиодарона  с другими  лекарствами:

а/ БАБ ,  АКК-    гипотензия,  брадикардия,

б/ лидокаин-      брадикардия,

в/ дизопирамид -   риск новых аритмий,

г/ фентанил -    гипотензия,  брадикардия,  уменьшение  сердечного  выброса,

д/  рифампицин -    снижение  концентрации   амиодарона.

  Дронедарон.                                                                                                                                                  Группа  бензофуранов.     Не содержит иода, не нарушает функцию  щитовидной  железы.  Имеет  метан-сульфонильную группу, которая  снижает  липофильность  препарата    в  тканях  печени  и  легких. Оказывет  минимальное влияние  на  интервал  QT  ,  что минимизирует  шанс   проаритмий  .  На  25%  снижает  рецидивы  ФП   [ 19 ] . Дронедарон-единственный  ААП, доказанно  улучшающий   прогноз у больных ФП. Рекомендуется  у больных  с минимальными изменениями в сердце или в их отсутствие, при АГ с гипертрофией  ЛЖ , при ИБС, при  ХСН  ФК   I-II NYHA [ 85 ] .

Нибентан .        

В   клинических исследованиях     [20,21.]    было показано, что   этот препарат увеличивает продолжительность потенциала действия, эффективных рефрактерных периодов предсердий, атриовентрикулярного узла, системы Гиса-Пуркинье и желудочков, существенно не влияя на внутрипредсердную и внутрижелудочковую проводимость, проявляя тем самым свойства, характерные для "чистых" антиаритмических препаратов III класса - блокаторов калиевых каналов. Нибентан не влияет на сократимость миокарда и уровень АД. В этих же исследованиях было показано, что нибентан, как и другие антиаритмические препараты этого класса, способен увеличивать продолжительность интервала Q-T, умеренно угнетать функцию синусового узла.Клинической эффективности нибентана пока посвящено небольшое количество публикаций. Первые из них относятся            к 1995-1996 гг. Так, в работе М.Я. Руды и соавт.   [ 22 ]    продемонстрирована   высокая  эффективность  препарата  в дозе 0,125-0,375 мг/кг при суправентрикулярных нарушениях СР, в частности СР был восстановлен при пароксизмальной ФП у 8 из 11 больных, при хронической ФП - у 10 из 12(!).  Весьма интересен опыт использования нибентана, представленный в работах [  23, 24    ].     Проаритмический эффект нибентана составил  9%      [25 ].

При лечении нарушений ритма у   больных с заболеванием сердца применение  комбинации  бета-блокаторов и амиодарона эффективно далеко не у всех.                                                                                                                                                                   Бета-блокаторы  вообще обладают довольно умеренной    антиаритмической эффективностью, а у амиодарона, несмотря на высокую   эффективность, имеются много противопоказаний и экстракардиальных побочных   эффектов.

Амиодарон, соталол и бисопролол эффективны в удержании синусового ритма после кардиоверсии у больных с ХСН и ПФФП   ( G. E. Kochiadakis, N. E. Igoumenidis, M.E. Marketou et al. 2000; Plewan. G.Lebmann, G.Ndrepepa et al 2001;).

 Класс    IV   ААП.

 Верапамил  у больных с  ФП ,   в   отсутствие  дополнительных  путей  проведения,     применяется  в основном только для урежения  частоты сердечных сокращений, так как его купирующий эффект не превышает 10%   /  класс    рекомендаций  1    /  .     Противопоказан   при  синдроме WPW   ,    т.к.  в  этой  ситуации    увеличивает  частоту сокращений   желудочков   до  300  в  1  мин.  ,  вплоть  до  фибрилляции  желудочков  .

Вводится  в  дозе   0,075-0,15  мг /на  кг  массы  тела  в  течение  2  мин. ,  начало действия     через  3-5  мин.

Метаболизм  ААП.                                                                                                          Несинтетические  реакции  метаболизма многих лекарств,  в  том  числе  ААП, варфарина ,карведилола,  метопролола -  протекают  при  участии  нескольких  изоформ  цитохрома  p450-CYP2D6.  Это  вызывает  иногда  генетически обусловленные  значимые  колебания  периода  полуэлиминации  препаратов.   Кроме  того,    в  популяции  белорусов  около   10  %  из  них  имеют  фенотипически  выраженный  дефектный  генотип    CYP2D6  изоэнзима ,   обеспечивающего  медленную  реакцию  гидроксилирования  медикамента .   Эти    мутации носят  рецессивный  характер. В    итоге  замедление  метаболизма  выше  указанных  лекарств  повышает  риск  развития  интоксикации  у пациентов  с  таким  дефектом  генотипа . Известно,   что  у носителей этого  генотипа  ниже  реакция  на  пролекарства-   кодеин  и  трамадол,  повышен  риск  развития  болезни  Паркинсона  и  злокачественных  новообразований. 

Несмотря на почти двухвековую историю вопроса, природа и способы фармакотерапии ФП   пока не нашли окончательного решения. Наглядным подтверждением этой точки зрения могут служить подходы фармакологического купирования ФП, основанные на традиционном применении  ААП .  Значимость медикаментозной кардиоверсии нередко подвергается критике в связи с недостаточной эффективностью,   возможной передозировкой и опасными для жизни проаритмогенными влияниями   ААП  (L.L.Mackstaller, J.S. Alpert, 1997).

Фармакологическая кардиоверсия (ФКВ).  Варианты.

                                                                                                                                               Целесообразна при плохой переносимости ФП, но без критического ухудшения состояния больного .   Эффективность медикаментозного купирования ФП составляет 40–80% [28 ].   В  этом  случае иногда можно ограничиться только урежением ЧСС . Кроме того, блокада проведения в АВ-узле необходима, когда ФКВ ФП, протекающей с высокой ЧСС, проводится антиаритмиками IA и IС классов, потому что они способны значительно увеличить частоту сокращений желудочков.                   

Две    стратегии  в  лечении больных с ФП:

??восстановление синусового ритма с помощью медикаментозной,   либо электрической  кардиоверсии и последующая профилактика рецидива ФП  (rhythm control).

??контроль ЧЖС в сочетании с антикоагулянтной или антиагрегантной терапией при  сохраняющейся ФП (rate control).  Выбор наиболее рациональной стратегии у каждого конкретного пациента зависит от  многих факторов, и далеко не последнюю роль в этом играет форма ФП.

Nota bene.                                                                                                                                                               У больных  ОИМ.,  либо при наличии  брадикардии,   резких нарушений ЦГД – ОЛЖН, падении АД,  - антиаритмические препараты  могут проявить проаритмогенный  и кардиодепрессивный  эффект. Лучшим методом является ЭИТ.           При значительной тахиаритмии, частоте сокращений  желудочков  200 и  более в 1 мин.,    появляется высокий риск фибрилляции желудочков. Необходима  срочная   ЭИТ.

 Таблица   5.  Препараты для  в/в   купирования ФП        (Jung F. et al, 1998;  ACC/AHA/ESC ,   2006; ICSI, 2007).

__________________________________________________________

   Препарат           Кол. 1 амп.   Ср.доза       Скорость       % эфф.                                                                                                                                                                                                

_______________мг_________________________________________

Новокаинамид      1000          1000-1500 мг   20-50       18-65

Пропафенон          150          1,5-2 мг \кг       10-20         43-66

Изоптин                5             5-10 мг                1-3                 20

Кордарон            150          5-7 мг \кг            60                 37-77                                             

__________________________________________________________

Врач практически  любой специальности может столкнуться с нарушениями ритмсердца, но чаще всего это проблема кардиологов и терапевтов. Выбор антиаритмического препарата весьма сложная задача как для врача, так и для пациента. Много времени уходит для подбора препарата, коррекции дозы, в результате чего теряется «нить доверия» между пациентом и врачом, что негативно отражается на результатах дальнейшего лечения.

 Правило 1.

Сложность купирования ФП   пропорциональна ее продолжительности  [ 29 ] .  

Правило 2.                                                                                                                                                                                     До назначения   ААП следует устранить обратимые сердечно-сосудистые и не сердечно-сосудистые факторы, способствующие возникновению  ФП  .

Правило 3.                                                                                                                                                                                         Когда лечение одним препаратом оказалось безуспешным, необходимо  использовать   комбинацию   ААП.

Правило 4.

Впервые в  жизни возникший пароксизм должен быть купирован  в стационаре.    Пациенты с впервые возникшим неосложненным нарушением ритма нуждаются в оказании неотложной помощи, препараты следует вводить парентерально в связи с ограничением временных рамок и трудной прогнозируемостью состояния. 

До назначения   ААП   необходимо: 
                                                                                                                                                                                                           - измерить на ЭКГ и зафиксировать в истории болезни интервалы PQ, QRS, QT и осуществлять контроль в процессе лечения за величиной этих интервалов, поскольку они имеют решающее значение как для выбора препарата, так и для тактики лечения; 
- по возможности анализировать «старые» и исходную ЭКГ на предмет выявления преходящих, нестойких нарушений внутрипредсердной, атриовентрикулярной и внутрижелудочковой проводимости. Учитывать возникли ли они спонтанно или на фоне приема антиаритмического препарата; 
- проанализировать предшествующее лечение, особенно по купированию пароксизмальных форм нарушений ритма сердца; 
- всегда следует учитывать уровень артериального давления, состояние хроно-, дро-,                                и инотропной функции сердца, состояние электролитного баланса.

Больные с впервые возникшим нарушением ритма нуждаются в госпитализации для решения следующих задач: установление причины (учитывать возможность маскирования острого заболевания сердца - инфаркт миокарда, миокардит и др.), подбора адекватной терапии и при необходимости хирургических методов коррекции.

Для успешной терапии нарушений ритма врач должен знать, что: 
                                                                                                                                                                                                • все препараты, применяемые для лечения (купирования) нарушения ритма, снижают артериальное давление. Несмотря  на  это, вводить симпатомиметические    средства (мезатон, норадреналин)  одновременно  с ними  противопоказано, так как они повышают желудочковую  эктопическую  активность; 
• из  ААП    до ЭКГ  диагностики нельзя  вводить строфантин;                                                                                                                                                                                       • терапия  должна быть управляемой: 
а\  одновременно с  введением препаратов  необходимо  постоянно  контролировать  АД на другой  руке, чтобы избежать  резкой гипотонии; 
б\ четко   знать фармакокинетику  ААП;
в\  на высоте максимального эффекта в соответствии  с  фармако-кинетикой  препарата контролировать ЭКГ;                                                                                                                                                              • назначение препаратов строго показаниям с учетом их побочного действия;  при наличии оснований опасаться побочных действий, целесообразно начать лечение с малых доз,  и, при хорошей переносимости, переходить к терапевтическим дозам; 
•вначале   предпочтение следует    отдавать монотерапии; 
• учитывать эффекты лекарственного взаимодействия, поскольку сочетанное применение нескольких антиаритмических препаратов является достаточно сложной и опасной мерой; 
• после купирования пароксизма аритмии обязательно должен быть рассмотрен вопрос                        о продолжении антиаритмической противорецидивной терапии.

Важный вопрос, стоящий перед врачом, - определить продолжительность приступа фибрилляции предсердий. Если приступ фибрилляции продолжается более 2-х суток резко увеличивается риск тромбоэмболии, в  связи с чем необходимо проведение предварительной антикоагулянтной терапии.

Табл.6.  Алгоритм действий на догоспитальном этапе при пароксизмальной форме фибрилляции предсердий длительностью менее 48 часов [3 ]

Табл.7.  Алгоритм действий на догоспитальном этапе при пароксизмальной форме фибрилляции предсердий длительностью более 48 часов  [2 ]

При частых рецидивах ,  спонтанно купирущихся, не изменяющих ЦГД и общее состояние пациента – нет  смысла   купировать  каждый  приступ - надо заниматься  профилактикой.   Бороться за восстановление синусового ритма любой ценой  уже нецелесообразно при выраженной кардиомегалии,   нарушениях АВ проводимости с редким ритмом желудочковых  сокращений.   У больных СССУ , в связи высоким риском  остановки синусового узла  под влиянием антиаримических средств,   предполагается   установка  ИВР.

 Если ПФФП возникла   до 48 часов,  либо   впервые, либо повторно   и сопровождается   выраженной тахикардией,  умеренным   нарушением  ЦГД,  субъективно плохо переносится пациентом  -  ААП   вводятся  парентерально. При неэффективности  ОДНОГО   ААП   медикаментозная терапия на догоспитальном этапе прекращается  .

Важно.  У  больных  АГ  необходима  адекватная  антигипертензивная  терапия  с  применением   средств  с  антифибрилляторным  эффектом -   ИАПФ,  БРА,  БАБ.

Фармакотерапия при впервые  выявленной  ФП.

Чаще всего при впервые выявленной  ФП применяется следующая тактика:

1. Контроль ЧЖС по мере необходимости, чаще всего, с помощью в-адреноблокаторов     и/или   дигоксина.

2. Антикоагулянты (варфарин) или дезагреганты  (ацетилсалициловая кислота)   для   профилактики тромбоэмболических осложнений.

3. Обсуждение вопроса  об   антиаритмической терапии.

4. Обсуждение вопроса о целесообразности восстановления синусового ритма .

5. После восстановления синусового ритма на 1 месяц назначается ААП с целью

предупреждения рецидива ФП (длительная терапия не требуется) и  антикоагулянт  или    дезагрегант.

Противопоказания к восстановлению синусового ритма на догоспитальном этапе:

•Длительность     ФП   более двух  суток.

•Доказанная дилатация левого предсердия (передне-задний  размер 4,5 см по ЭхоКГ).

•Наличие тромбов в предсердиях или тромбоэмболические осложнений в анамнезе.

•Развитие пароксизма на фоне острого коронарного синдрома (при наличии стабильной гемодинамики).

•Развитие пароксизма на фоне выраженных электролитных нарушений.

•Декомпенсация тиреотоксикоза.

                                                                                                                                               Показания к госпитализации:

-впервые выявленная  ФП;                                                                                                                       - ПФФП,  не поддающаяся медикаментозной кардиоверсии;                                                                                                                      - ПФФП,  сопровождавшаяся расстройствами гемодинамики или ишемии миокарда, которую удалось купировать медикаментозно либо с помощью электрической кардиоверсии;                                                                                                                                                                                 -устойчивая форма  ФП , для решения вопроса о целесообразности восстановления синусового ритма;                                                                                                                                               -ФП  с  высокой  частотой  желудочковых  сокращений  и развитиием  осложненной  аритмии,                                                                                                                                             -развитие  осложнений  антаритмической терапии;                                                                                                                                                                            -часто рецидивирующие пароксизмы  ФП  (для подбора антиаритмической терапии).                                                                                                                                                                                                                               -при постоянной форме  ФП  госпитализация показана при высокой тахикардии, нарастании сердечной недостаточности (для коррекции медикаментозной терапии).

Применение   ААП может сопровождаться возникновением различного рода проаритмий и блокад   сердца. Поэтому хотя проаритмия редко возникает у больных с нормальной функцией желудочков сердца и нормальных исходных интервалах QT, не имеющих выраженной брадикардии, в большинстве случаев медикаментозное лечение   ФП   следует начинать в      стационаре. Это особенно касается  фармакологической кардиоверсии. При использовании препаратов, удлиняющих интервал QT, необходимо     наблюдение в стационаре в течение 24-48 ч после кардиоверсии для оценки влияния лечения на ЧСС (степени ее уменьшения) и своевременного вмешательства в случае возникновения желудочковой тахикардии типа “пируэт”. В связи с опасностью возникновения быстрого проведения через атрио-вентрикулярный узел узел или атрио-вентрикулярного проведения 1:1 при появлении трепетания предсердий, до начала лечения антиаритмиками класса I следует назначить бета-блокатор или урежающий ритм антагонист кальция.

Рекомендации по фармакологической или электрической кардиоверсии ФП  [2 ].   

       Класс I

Немедленно  выполнить  электрическую  кардиоверсию у пациентов с пароксизмальной ФП и частым желудочковым ритмом, тем, кто  имеет доказанный на ЭКГ острый ИМ или гипотонию  с симптомами, стенокардию или  ХНК, если ФП не отвечает быстро на фармакологические меры. ( Уровень  доказательств:  C)

Провести кардиоверсию у пациентов без гемодинамической неустойчивости, когда симптомы ФП недопустимы.  (Уровень  доказательств: C)

Класс IIa

Фармакологическая  или электрическая  кардиоверсия, чтобы ускорить самопроизвольное восстановление синусового ритма у пациентов с впервые выявленным эпизодом ФП.                                 ( Уровень  доказательств: C)

Электрическая  кардиоверсия  у пациентов с упорствующей  ФП, если ранний  рецидив маловероятен.  ( Уровень  доказательств: C)

Повторная  кардиоверсия после  профилактической терапии у пациентов, которые вновь срываются на ФП  без антиаритмического лечения после успешной кардиоверсии.                                     ( Уровень  доказательств: C)

Класс IIb

Фармакологическая      кардиоверсия до синусового ритма у пациентов с упорствующей ФП.         ( Уровень  доказательств: C)

Назначение  вне стационара  фармакологических   препаратов  для кардиоверсии  впервые выявленной, пароксизмальной или упорствующей ФП у пациентов  без сердечного заболевания, или когда  безопасность препарата у этого пациента была проверена.                                                    ( Уровень  доказательств:  C)

Класс III

Электрическая  кардиоверсия у пациентов со спонтанным  чередованием ФП и синусового ритма  в течение коротких периодов времени.  (Уровень доказательств: C)

Повторная  кардиоверсия у пациентов с  короткими  периодами  синусового ритма, которые вновь срываются на ФП, несмотря  на многократные  процедуры  кардиоверсии и профилактическую  антиаритмическую  терапию.  (Уровень доказательств: C)

                                                                                                                                                                                     Nota bene.                                                                                                                                                                   При  ПФФП  следует считать чрезвычайно важным быстрое - в пределах 1-2 сут - купирование первого в жизни больного приступа  ФП, особенно при тяжелой патологии  миокарда.    Не следует останавливаться перед быстрым применением у таких больных электроимпульсной терапии (ЭИТ), не тратя время на длительные попытки медикаментозного восстановления  ритма, чреватые нарастанием угрозы  остро возникшего внутрисердечного тромбоза (и последующих тромбоэмболий, в том числе и "нормализационных").  При  ТП с частым желудочковым ритмом   (при проведении 2:1,   тем более 1:1)  наиболее  оправдана также немедленная  кардиоверсия.

Таблица 9.   Рекомендации по фармакологической кардиоверсии   при     ФП ,                              длящейся   менее   7  суток  .    Эффективность    ААП [2 ].

Для профилактики тромбоэмболических осложнений, если продолжительность эпизода ФП превышает 4 часа    или она неизвестна, необходимо назначить непрямые антикоагулянты,  варфарин,  поддерживая МНО на уровне 2-3.  Иногда титрование препарата  занимает  длительное  время. Больному  необходимо соблюдать  специальную диету.  Следует учитывать, что  при значениях МНО меньше 2-  эффективность профилактики ишемического инсульта снижается .   С помощью БАБ контролируется ЧСС.   

 Если от начала приступа прошло более 2 суток, восстановление нормального ритма может быть опасным — резко возрастает риск так называемых нормализационных тромбоэмболии (чаще всего в сосуды мозга с развитием инсульта). При неревматической мерцательной аритмии риск нормализационных тромбоэмболии составляет от 1 до 5% (в среднем около 2%). Таким образом, попытки восстановления синусового ритма можно предпринимать в течение первых  двух  суток   ФП   или после 3-недельного приема антикоагулянтов.    При этом  необходимо понимать, что  у больных с  ПФФП, длящейся  более 48 часов, восстановление синусового ритма может произойти спонтанно                            (что является характерной чертой для этой формы ФП) в течение первой недели начатой антикоагулянтной терапии.
Электрическое ремоделирование предсердий.

Фармакологическая или электрическая кардиоверсия  ФП чаще завершается успешно, когда длительность  ФП составляет менее 24 часов, тогда как большая длительность ФП снижает вероятность восстановления и  поддержания СР. Эти наблюдения дали основание для  появления крылатого выражения ? ФП  порождает  ФП  ?.

Повышенная  склонность к ФП связана с постепенным  укорочением  эффективного рефрактерного периода  по мере увеличения продолжительности приступа.  Такое

явление получило  название  ?электрическое ремоделирование?.

Эксперты  [2 ]отмечают, что у больных с ФП продолжительностью более 7 дней доказана возможность ее конверсии амиодароном и ибутилидом , дофетилидом.  С другой стороны, назначение им новокаинамида,  дизопирамида,  пропафенона,  флекаинида малоэффективно.

Таблица 10.  Рекомендации по фармакологической кардиоверсии при   ФП,  длящейся   более   7 суток  [2 ] . Эффективные  ААП.

Комментарии:

1. Если обобщить табличные данные по классу рекомендаций и уровню

доказательств, оценить наличие ААП на  фармацевтическом рынке,

то будет понятно, что из имеющихся в арсенале лекарственных средств, при

пароксизмальной ФП следует  чаще   использовать пропафенон   и/или амиодарон.

2. С другой стороны, не надо упорствовать, если  в анамнезе  пациент указывает на то, что      именно   новокаинамид,  вводимый в/в ,    купирует эпизоды ФП.

В  последние годы активно подвергаются сравнительному анализу два основных

направления в  лечении больных с рецидивирующей ФП:   восстановление синусового ритма и  контроль частоты желудочковых сокращений (ЧЖС) при сохраняющейся ФП. Результаты  многоцентровых исследований  RACE и  AFFIRM    не обнаружили достоверных отличий в  прогнозе  больных при сравнении стратегий  контроля ритма и контроля ЧЖС при ФП, а  также пациенты не отличались по риску   госпитализаций в связи с ухудшением сердечной  недостаточности.                                                           Предположительный характер большинства  известных   механизмов  запуска   ФП лежит в основе недостаточно четких и конкретных критериев клинического выбора ААП, для фармакологического испытания которых используются всевозможные эмпирические способы моделирования тахиаритмий сердца.

Рекомендации по лечению пациентов с ФП и острым ИМ  [2].

                                                                                                                                                   Класс I.

Выполнить   электрическую  кардиоверсию  пациентам с серьезными гемодинамическими расстройствами или тяжелой ишемией.  (Уровень доказательств: C)

Внутривенное назначение сердечных гликозидов или амиодарона, чтобы замедлить частый желудочковый ответ и улучшить функцию ЛЖ. (Уровень доказательств: C)

Внутривенное  введение бета-блокаторов для замедления частого желудочкового ответа у пациентов без клинической дисфункции ЛЖ, бронхоспастических заболеваний или AV блокад. (Уровень  доказательств: C)

Назначить  гепарин пациентам с ФП и острым ИМ, если нет противопоказаний к антикоагуляции.  (Уровень  доказательств: C)

Наибольшую  опасность ФП   представляет при наличии дополнительных предсердно-желудочковых путей (WPW), которые, обладая коротким рефрактерным периодом, проводят на желудочки значительно большее количество импульсов, чем AV узел. При этом сочетании чрезвычайно высок риск быстрой декомпенсации и  трансформации  в   фибрилляцию  желудочков.   Клинически и  электрокардиографически  состояние похоже на  желудочковую тахикардию:   с  высокой  ЧСС  более  200  в  1  мин.,  с  деформацией  и  расширением   комплексов   QRS   по  типу  синдрома   WPW  . Требует  проведения экстренной  кардиоверсии. При частоте сердечных сокращений менее 200 в  мин.  можно применить препараты, блокирующие дополнительный путь, или увеличивающие его рефрактерный период (например, аймалин, дизопирамид). Категорически противопоказаны:   сердечные гликозиды и антагонисты кальция, нельзя применять и  БАБ.

                                                                                                                                                       Рекомендации по лечению ФП и предвозбуждения желудочков   [ 2].

            Класс I.

Катетерная аблация дополнительного пути у пациентов с симптомами с ФП, у которых имеется WPW синдром, особенно с обмороками из-за частого сердечного ритма или с коротким рефрактерным периодом ДПП. ( Уровень   доказательств:  B)

Немедленно выполнить  электрическую  кардиоверсию для профилактики фибрилляции желудочков у пациентов с WPW, у которых ФП протекает с частым желудочковым ответом, связанным с гемодинамической нестабильностью. (Уровень  доказательств: B)

Назначить внутривенно прокаинамид  или ибутилид для восстановления синусового ритма у пациентов с  WPW, у которых ФП происходит без гемодинамической нестабильности при широких QRS комплексах на кардиограмме (больше или равные                       120 мс). ( Уровень  доказательств: C).

Класс II b.

Назначение внутривенно хинидина, прокаинамида, дизопирамида, ибутилида или амиодарона гемодинамически устойчивым пациентам с ФП с вовлечением проведения                     по дополнительному пути.  (Уровень  доказательств:  B)

Требуется немедленная кардиоверсия, если развиваются очень частая тахикардия или гемодинамическая нестабильность у пациентов с ФП с вовлечением проведения по дополнительному пути. (Уровень  доказательств: B)

Класс III

Внутривенное   назначение  бета-блокаторов,  сердечных  гликозидов,  ДИЛТИАЗЕМА или верапамила у пациентов  с  WPW синдромом, у которых имеется  предвозбуждение желудочков  при ФП  ( Уровень доказательств: B ).

Синдром слабости синусового узла.
                                                                                                                                                                                                                                                                           Для безопасного  проведения  купирующей и профилактической терапии больным с СССУ и ФП показана имплантация   ЭКС [30].  У некоторых больных учащение ритма имплантированным  ЭКС (предпочтение отдается предсердной или двухкамерной стимуляции) уменьшает  частоту  приступов ФП. При  наличии  постоянной электрокардиостимуляции неотложная терапия тахиаритмий проводится по общим принципам. Однако после  электрической  кардиоверсии необходимо проверить качество функционирования ЭКС.
У больных без имплантированного ЭКС, если отсутствуют экстренные показания, следует наблюдать за течением аритмии до ее спонтанного прекращения, так как использование любых ААП   или ЭИТ увеличивает риск появления выраженной симптомной брадикардии после купирования приступа, или восстанавливать синусовый ритм в стационаре на фоне временной трансвенозной ЭКС [ 31 ]  . 

Когда нет возможности проведения временной ЭКС, наиболее безопасно применение  ААП,   обладающих   холинолитическим   действием (  дизопирамид, новокаинамид,  хинидин).
                                                          Гипертиреоз. 
                                                                                                                                                                   ФП развивается у 10–20% больных с тиреотоксикозом. Она чаще регистрируется у мужчин и пожилых пациентов, чем у женщин или лиц моложе 75 лет. В основе ведения данных больных лежит медикаментозное или хирургическое лечение, направленное на нормализацию функций щитовидной железы, которое может привести к восстановлению синусового ритма. Купирующая и профилактическая антиаритмическая терапия, а также ЭИТ  мало  эффективны   при гипертиреозе.
Для урежения высокой ЧСС, часто встречающейся при ФП и гиперфункции щитовидной железы, препаратами выбора являются  БАБ [3]. Когда  они противопоказаны, рекомендуется применение антагонистов кальция (верапамил,  ДИЛТИАЗЕМ ).
Если тахиаритмия остается  после эффективного лечения тиреотоксикоза, для восстановления  синусового ритма и профилактики  рецидива аритмии  используют обычные методы лечения (противопоказана длительная  противорецидивная терапия амиодароном).

 Рекомендации по лечению ФП у пациентов с гипертиреозом  [2].                                       Класс I.

1.Требуется немедленная кардиоверсия, если развиваются очень частая тахикардия или гемодинамическая нестабильность у пациентов с ФП с вовлечением проведения по дополнительному пути. ( Уровень доказательств: B)

Назначить   бета-блокаторы при необходимости контролировать частоту желудочкового ответа у пациентов с ФП, осложненной тиреотоксикозом, если это не противопоказано.                  ( Уровень доказательств:  B)

При обстоятельствах, когда бета-блокаторы не могут использоваться, назначайте антагонисты кальция (дилтиазем или верапамил) для контроля частоты желудочкового ответа. ( Уровень доказательств: B)

У пациентов с  ФП  связанной с тиреотоксикозом,  применить   пероральные антикоагулянты (МНО 2 - 3) для профилактики  тромбоэмболий,  как  это рекомендовано для  пациентов ФП с другими  факторами   риска  инсульта. ( Уровень  доказательств: C)

Как только эутиреоидное состояние восстановлено, рекомендации по антитромботической профилактике  остаются теми же самыми, что и у пациентов без гипертиреоза.                               (Уровень доказательств:  C )

Предупреждение и лечение  ПФФП    после хирургических вмешательств  [2].

       Класс I.                                                                                                                                                                     Для предупреждения  ФП   после  хирургических вмешательств  использовать  БАБ,                       если нет противопоказаний  (уровень доказанности А).

У больных с  ФП, развившейся после хирургического вмешательства, добиться контроля ЧСС с помощью назначения препаратов, замедляющих  атриовентрикулярное  проведение  (уровень доказанности В).

Класс IIa.                                                                                                                                             Профилактически назначить соталол или амиодарон у больных с повышенным риском возникновения   ФП   после хирургического вмешательства (уровень доказанности В).

При возникновении   ФП   после хирургического вмешательства восстановить синусовый ритм медикаментозно с помощью ибутилида или электрической кардиоверсией так  же, как это рекомендуется у нехирургических больных (уровень доказанности В).

У больных с рецидивирующей или рефрактерной  ФП   после хирургического вмешательства пытаться удержать синусовый ритм с помощью назначения   ААП                              ( уровень  доказанности В).

Назначить  антитромботический  препарат согласно рекомендациям для нехирургических больных (уровень доказанности В).

Кардиохирургия.

ФП развивается у 20–50% больных, перенесших операцию на открытом сердце (в 20–30% случаев после операции коронарного шунтирования – КШ, и, приблизительно, в 40–50% случаев после хирургических вмешательств на клапанах сердца) [32]. Она, как правило, регистрируется в течение первых 5 сут после операции (чаще на 2 или 3-й день). В последние годы отмечена тенденция к увеличению ФП в связи с возрастанием кардиохирургических вмешательств у больных пожилого возраста. Анализ исследования, включавшего 4657 больных, подвергшихся операции КШ, показал, что факторами риска развития ФП являются пожилой возраст, увеличение размеров предсердий, послеоперационная сердечная недостаточность, ожирение, перикардит и повышение активности симпатико-адреналовой системы {33}. Для профилактики послеоперационной ФП эксперты АСС/АНА/ESC [2] рекомендуют использовать амиодарон или b-блокаторы. Эффективность амиодарона в предупреждении ФП доказана в ряде контролируемых исследований. Так, в исследовании ARCH (Amiodarone Reduction in Coronary Heart) [14], включавшем 300 больных, внутривенное введение амиодарона (1 г/сут) в течение 2 дней после операции уменьшило количество случаев ФП по сравнению с группой плацебо                               с 47 до 35% (р=0,01). В другом исследовании пероральное применение амиодарона (600 мг/сут) в течение 7 дней до операции на сердце позволило на 50% (р=0,003) снизить риск развития данной аритмии [34].

Беременность.                                                                                                                                                                При беременности ФП встречается редко и обычно связана с каким-либо заболеванием

сердца, например, митральным стенозом, врожденным  пороком сердца или гипертиреозом. Высокая ЧЖС может вызвать серьезные гемодинамические нарушения

как у матери, так и у плода. По  классификации  Управления  по  контролю  качества  пищевых  продуктов  и  лекарственных  препаратов  США  ( FDA )  дигидропиридиновые  АКК  и  БАБ  относятся к  категории  С ,  их  прием  связан с  риском для плода  [77].  .Атенолол  отнесен  к  категории  D.  Согласно  рекомендациям  ВНОК-ESH-ESC  кардиоселективные  БАБ  разрешены  со  второго  триместра  беременности,  АКК  разрешены  с  первого  триместра.

Рекомендации по лечению  ФП   во время беременности  [ 34 ] .  

  Класс I.                                                                                                                                                                        Контроль ЧСС с помощью дигоксина, бета-блокатора или антагониста кальцая   (уровень доказанности С).                                                                                                                                                   Электрическая     кардиоверсия у больных с гемодинамической нестабильностью, возникшей  вследствие аритмии  (уровень доказанности С).                                                                                                              Антитромботическая терапия  (антикоагулянт или аспирин) на всем протяжении беременности у всех больных с ФП   (за исключением изолированной ФП  ) (уровень доказанности С).

Класс IIb.    Попытка фармакологической кардиоверсии с использованием хинидина, прокаинамида или соталола у гемодинамически стабильных больных, у которых ФП   развилась во время  беременности  (уровень доказанности С).

Назначение гепарина больным с факторами риска  ТЭ во время первого триместра и последнего месяца беременности. Нефракционированный гепарин можно назначить как   в виде постоянной внутривенной инфузии в дозе, достаточной для удлинения активированного частичного тромбопластинового времени в 1,5-2 раза выше контрольного,  или в виде периодических подкожных инъекций в дозе от 10  тыс.  до 20 тыс.  ЕД  каждые 12 ч, подобранных таким образом, чтобы достичь удлинения активированного частичного тромбопластинового времени в промежутках  между инъекциями (6 ч после инъекции) в 1,5 раза выше контрольного (уровень доказанности В).

А. Данные в поддержку использования в этой ситуации подкожных инъекций низкомолекулярного гепарина, ограничены (уровень доказанности С).      Назначение непрямого антикоагулянта во втором триместре беременности у больных с высоким риском ТЭ (уровень доказанности С).

Гипертрофическая кардиомиопатия.                                                                                                  

Существуют различные мнения относительно клинической  важности ФП в рамках гипертрофической кардиомиопатии (ГКМП). Систематические исследования по терапии ФП у больных с ГКМП отсутствуют, в лечении  ФП при ГКМП используются различные  ААП   такие как дизопирамид, пропафенон и амиодарон.

Развитие   ПФФП при гипертрофической  кардиомиопатии (ГКМП) часто  приводит к появлению или нарастанию симптомов застойной сердечной недостаточности из-за потери  вклада предсердий во внутрисердечную гемодинамику и укорочения диастолы. Поэтому урежение ЧСС и/или восстановление синусового ритма у большинства из этих больных является целесообразным [2].
Для урежения частоты желудочковых сокращений при  ФП   основными препаратами являются  БАБ . Применение сердечных гликозидов (дигоксин) с этой целью возможно,  но гемодинамически менее выгодно.                                                                                           Назначение верапамила и дилтиазема у больных         с обструктивной  ГКМП может вызывать  серьезные осложнения (увеличение градиента давления в выносящем тракте ЛЖ, гипотензию и даже отек легких),  поэтому их не следует применять или использовать  крайне осторожно (начинать с небольших доз) при тщательном  контроле   за состоянием пациента.                                                                                                                                          Некоторые исследователи применяют амиодарон как для профилактики приступов ФП,

так и для контроля ЧЖС. Применение электрической  стимуляции для профилактики ФП не исследовалось,  однако высокая частота ишемических инсультов у  больных с ГКМП    и ФП  оправдывает  попытки  восстановления  и  поддержания   СР и  применение                             антикоагулянтов.                                                                                                                                          Из-за  высокого риска аритмогенного   действия некоторых   ААП   у больных с выраженной  гипертрофией  миокарда  (мономорфная   ЖТ, полиморфная  ЖТ "torsades   de pointes" ) купировать   ФП  при  ГКМП надо амиодароном   или ЭИТ.

Рекомендации   по  лечению  ФП  у  пациентов  с   гипертрофической  кардиомиопатией          [ 2].

                                                                                                                                                   Класс I

Лечить  пациентов с гипертрофической кардиомиопатией, у которых развивается ФП пероральными антикоагулянтами  ( МНО 2-3)  как  рекомендовано другим пациентам высокого риска для профилактики тромбоэмболий. ( Уровень доказательств: B)

Класс II a.

Назначить   антиаритмическое лечение для профилактики рецидивов ФП.  Доступные данные  недостаточны,  чтобы рекомендовать  какой-то один препарат в этой ситуации,   но дизопирамид и амиодарон  обычно предпочитаются   ( Уровень доказательств: C).

 Применение электрической  стимуляции  для профилактики  ФП не исследовалось,

однако высокая частота ишемических инсультов у  больных с ГКМП и  ФП оправдывает попытки  восстановления и поддержания СР и применение антикоагулянтов.

Рекомендации по лечению   ФП   у больных с заболеваниями легких.                                                               Класс I.                                                                                                                                                   При возникновении  ФП    во время острого или обострения хронического легочного заболевания первоначальные терапевтические усилия должны быть направлены на коррекцию гипоксемии и ацидоза (уровень доказанности С).

У больных с обструктивным заболеванием  легких при возникновении  ПФФП  для контроля  ЧСС  предпочтительнее  антагонисты кальция (  АЛТИАЗЕМ-Берлинхимия    или   верапамил)   (уровень доказанности С).

Попытка  электрической кардиоверсии у больных с заболеванием легких и появившейся гемодинамической  нестабильностью вследствие   ФП   (уровень доказанности С).

Класс III

Использование теофиллина и агонистов бета-адренорецепторов у больных с бронхоспазмом  и развившейся   ФП   (уровень доказанности С).

Использование бета-блокаторов, соталола, пропафенона и аденозина у больных с обструктивным  заболеванием  легких  и  развившейся   ФП   (уровень доказанности С).

                                          Лечение  ПФФП  у  пожилых.

Известно,  что  в  пожилом  и  старческом  возрасте  вероятность  побочного  и  проаритмогенного  эффекта   ААП  значительно  выше,  чем у  лиц  молодого  возраста.  Это  объясняется  возрастными  изменениями  электролитного  баланса  - дефицита  ионов  калия  и  магния,  изменениями  регуляции  нейро-эндокринной  системы,  замедления  проводимости,  снижения  коронарного  кровотока и  развития  ИБС.  Все  это    может  приводить  к  формированию  электрической  нестабильности  миокарда.  Возрастные  изменения  фармакокинетики  ААП,  удлинение  периода  полураспада,  могут    приводить  к  повышению  концентрации  ААП  в   миокарде,  повышать  вероятность  проаритмий.                                                                                                                                                      При  ФП  у пожилых больных с органическими поражениями сердца  ( клапанный                  стеноз ,   постинфарктный  кардиосклероз )  лечение  начинают  с  медленного внутривенного введения 0,5 мл 0,05%  раствора строфантина или 1 мл  0,025%  раствора  дигоксина, если, конечно, больные не находятся в состоянии дигиталисной  интоксикации.        При отсутствии эффекта через 30 мин. внутривенно вводят от 5 до 10 мл 10% раствора новокаинамида до получения эффекта (или до достижения суммарной дозы 1 г). При отсутствии эффекта от медикаментозной терапии, ухудшении состояния больного -   ЭИТ.      

Для купирования ФП у больных с систолической дисфункцией левого желудочка  (ЛЖ  застойная сердечная недостаточность или ФВ<40%) не рекомендуется большинство  ААП  (высокий риск побочных эффектов). Исключение составляет    амиодарон, который является безопасным даже для больных с выраженным структурным поражением миокарда [2 ]. Метаанализ 18 исследований показал, что его эффективность в восстановлении синусового ритма при внутривенном введении больным с ФП составляет 55–85% [36]. Кроме того, длительное пероральное применение амиодарона (в течение 28 дней) ассоциируется с конверсией ФП у 15–40% больных [2 ].
Имеется довольно большое количество публикаций, в которых указывается на достаточно высокую эффективность купирования ФП антиаритмиком   IС класса пропафеноном как при внутривенном, так и пероральном применении.   В 12 –ти  плацебо-контролируемых исследованиях, в которых больным с ФП пропафенон назначали перорально однократно (600 мг)  , но   не позднее чем через 48 ч от начала приступа, отмечено, что он восстанавливал синусовый ритм в 56–80% случаев [36].

Эффективность пропафенона при ФП (однократный пероральный прием 600 мг, наблюдение 8 ч) составляет около 75% [37]. Важно отметить, что применение антиаритмических препаратов IC класса нецелесообразно  для купирования тахиаритмий при хронической ИБС и противопоказано больным с острой ишемией миокарда (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда).

Эффективность     ААП   III класса нибентана в ФКВ  фибрилляции и трепетания предсердий составляет более 80%, а аритмогенные эффекты – 2,9% при желудочковых тахикардиях  "torsades de pointes"  и 7,8% брадикардиях [38].  Поэтому  нибентан следует применять только в отделениях кардиологии под электрокардиографическим контролем. Противопоказаниями для его назначения являются: удлинение интервала QT, синдром слабости синусового узла  (СССУ), сердечная недостаточность   [ 39].

  Следует отметить, что на фоне приема   ААП   класса I при   ФП   у больных с органическим поражением сердца отмечено   увеличение смертности, например, при лечении хинидином — примерно в 3 раза (а при    сопутствующей сердечной недостаточности — в 5 раз!). Поэтому у больных с    органическим поражением сердца целесообразно назначение амиодарона.

Прочие варианты.

При  ФП   алкогольно-токсического генеза высокой  противоаритмической активностью  обладают внутривенные вливания хлорида калия: 20 мл 4 % раствора хлорида калия в                           150 мл 5 % раствора глюкозы вводят со скоростью 20-30 капель / мин.;   у 2/3 больных оказываются достаточными 1-3 таких вливаний (Узилевская Р.А.,  Гришкин Ю.Н.   1982).  При выраженной тахикардии добавляют 0,25 мг дигоксина.  Внутрь можно применить                      40 мг анаприлина  (обзидана).

При  магнийзависимой     ФП    (доказанная  гипомагниемия или  наличие удлиненного интервала QT)   препаратом выбора служит  кормагнезин (магния сульфат ), являющийся             в остальных случаях дополнительным средством для урежения ритма ,   вводимый в/в                           в течение 10-15 мин. в дозе 400-800 мг магния  ( 20-40  мл 10%  или  10-20  мл  20 % раствора  ).

У здоровых людей, возбудимых, с неустойчивой нервно-вегетативной регуляцией, короткие  приступы  ФП  проходят спонтанно. Можно рекомендовать  прием  40                     мг  анаприлина  (обзидана) под язык  и повторение  той же дозы через 1,5-2 часа; назначение  седативных  препаратов.

Факторы, предрасполагающие к рецидиву ФП  после восстановления СР.                                                                                                                                    У большинства больных  с ФП (за исключением пациентов с послеоперационной ФП) рано или поздно происходит рецидив. Уже  в течение 1 года после восстановления синусового ритма рецидивы ФП имеются  не менее чем у половины больных [91].

 Среди  факторов  риска частого рецидивирования пароксизмов  ФП - женский пол и органическое заболевание сердца.

Другие факторы риска рецидивирования ФП: увеличение предсердий и ревматизм, причем  некоторые из  вышеуказанных  факторов взаимосвязаны  (например,  длительность ФП и размер предсердий).

                                        Лечение  рецидивирующей   ПФФП.

   При  коротких   ФП   с минимальными симптомами  разумно не использовать антиаритмическую терапию. Она обычно требуется, если появление  ФП   сопровождается тяжелыми симптомами. В обеих ситуациях необходимы меры по контролю ЧСС и предупреждению  тромбоэмболических  осложнений.  У многих  больных могут  быть  эффективными  различные   ААП ,  и первоначальный  выбор препарата должен основываться  на соображениях безопасности . Надо подчеркнуть  , что данные рандомизированных исследований  ААП    при   ФП   немногочисленны,   рекомендации по выбору конкретного препарата основаны преимущественно на соглашении\ консенсусе   экспертов и при появлении новых фактов  в  будущем  могут  подвергнуты    изменениям.

При повторно возникающих  ФП,   обычно у больных, знающих о своем основном заболевании и виде нарушения  ритма, лечение возможно на дому, как правило,                   с препарата, который ранее помогал больному. Mudge G.H. с соавт. (2001) .

Рекомендуют  использовать,  например,  такой  «коктейль  внутрь» :  пропафенон (или

новокаинамид)  в  сочетании с атенололом  и  реланиумом.  При этом рекомендуется отдых  в  положении    лежа в течение 4 – 6 ч.

 При появлении осложнения для проведения патогенетически обоснованной терапии показана госпитализация. 
В любом клиническом варианте в связи с трудностью прогноза (переход в осложненные нарушения ритма) состояния -  должна быть готовность к проведению электрической дефибрилляции сердца.

В последние годы активно подвергаются сравнительному анализу два основных

направления в лечении больных с   рецидивирующей   ФП:   восстановление синусового ритма и  контроль частоты желудочковых сокращений (ЧЖС) при сохраняющейся ФП. Результаты  многоцентровых исследований RACE и AFFIRM    не обнаружили достоверных отличий впрогнозе больных при сравнении стратегий контроля ритма и контроля ЧЖС при ФП, а  также пациенты не отличались по риску госпитализаций             в связи с ухудшением сердечной  недостаточности.

Спонтанное восстановление  СР  и возобновление ФП  после кардиоверсии

О  частоте спонтанного восстановления  СР во многих исследованиях отдельно не сообщалось, тем не  менее  судить  о ней можно по частоте восстановления СР в группе плацебо. В  работах по медикаментозной  кардиоверсии  частота  спонтанного восстановления   СР в  группе  плацебо  колебалась  от 0% до 76%.  Из 21 плацебо-контролируемого  исследования  в 5  частота  спонтанного  восстановления  СР была равна 0%,  в  10—от 1  до 33%,  а  в  6-  превышала 33%.  Частоту   возобновления    ФП    после  успешной   кардиоверсии   можно  оценить  по  ряду работ,   посвященных  медикаментозной  кардиоверсии.  По данным многих исследований через  три месяца после  кардиоверсии СР сохранялся менее чем у 50% больных. Столь разные  результаты  скорее всего  объясняются различиями между больными в разных исследованиях. В   некоторых  исследованиях   участвовали больные с увеличением  левого предсердия,  ИБС, артериальной  гипертонией, пороками  сердца, при этом не ограничивалась  давность  пароксизма ФП. Немалую  роль  играет также возраст больных. Однако сказать, какие именно  параметры в наибольшей мере влияют на частоту  спонтанного  восстановления СР и возобновления  ФП, по  этим  исследованиям  невозможно   [65 ].

    Рецидивирующая  персистирующая  ФП.

  Больные с минимальными симптомами,  подвергнутые  по крайней мере одной   попытке восстановления синусового ритма, могут быть оставлены с  ФП   после подбора терапии по контролю ЧЖС и предупреждению ТЭ. Если симптомы, возникающие при ФП, свидетельствуют о предпочтительности удержания синусового ритма, до кардиоверсии в дополнение к препаратам для контроля ЧЖС и антикоагулянтам следует назначить   ААП.   В дальнейшем для удержания синусового ритма целесообразно продолжить прием антиаритмика.                                                                                                                                        Больным с частыми рецидивами ФП (более одного эпизода в  месяц) показан длительный, практически постоянный прием ААП  из-за  истощения  СУ .  Имеются данные о высокой эффективности и хорошей переносимости комбинированной терапии уменьшенными дозами пропафенона и блокаторами в-адренорецепторов или блокаторами  кальциевых каналов недигидропиридинового ряда. В отдельных     случаях также может использоваться  комбинация пропафенона    с амиодароном [ 67 ].

                                                                                                                                                                        Сино-атриальная  диссоциация.

Ndrepepa G. (2000 ) зарегистрировал  фибрилляцию  левого  предсердия  и  трепетание  правого предсердия.                                                                                                                                                                                        Макаров Л.М.  [ 62 ]   регистрировал  в  нижних  отведениях ( II,II, AVF )  трепетание  предсердий,  и  одновременно  в  грудных  отведениях  - фибрилляцию  предсердий.                                                                                               Martinez  (1991 )  на  ЭКГ    в  отведениях  III, AVL   записал  фибрилляцию  предсердий ,  а   в  остальных  отведениях -  синусовый  ритм  .                                                                                                                    Gomes J.A. (1981 )  регистрировал  на  поверхностной  ЭКГ  трепетание  предсердий ,         а  на  интракардиальной  электрограмме  -  фибрилляцию  и  трепетание  предсердий , синусовый  ритм.      Rakovec  P.    (1982 ) на  поверхностной  ЭКГ   записывал  синусовый  ритм ,  и  одновременно,  при  проведении  ЭФИ ,  индуцировал   трепетание  предсердий.  

 Пароксизм  трепетания  предсердий ( ТП ).

В  основе  ТП  лежит  механизм   macrore-entry.  При  выраженном  нарушении  гемодинамики  показана  ЭИТ  разрядом  100  Дж.. Риск  развития  эмболических  осложнений   после  ЭИТ   составляет  2,2%.  [80 ] .   Эффект  чрезпищеводной  ЭКС  достигает  82%.  Результативность  РЧА  нижнего  перешейка  достигает  90%  при  наблюдении  в  течении  трех  лет.    Paydak H.  (1998)  при  наблюдении  через  20  месяцев  после  РЧА  регистрировал  ПФФП  у  25%  пациентов.                                                                                                                                           Ряд препаратов  (ибутилид, флекаинид)  эффективно восстанавливают синусовый ритм при ТП, однако значительно повышают риск развития веретенообразной  желудочковой тахикардии. Ни препараты, замедляющие АВ-проведение, ни кордарон не оказались эффективными при восстановлении синусового ритма, хотя они могут эффективно контролировать частоту сердечных сокращений.В большинстве случаев при  АВ-проведении 2:1  и  выше  (АВБ  II ст.  Тип III )  пациенты не имеют гемодинамических нарушений. В такой ситуации клиницист может остановить свой выбор на препаратах, замедляющих АВ-проводимость. Препаратами выбора следует считать антагонисты кальция (недигидроперидинового ряда) и адреноблокаторы. Адекватный, хотя и труднодостижимый, контроль частоты ритма особенно важен, если восстановление синусового ритма отсрочено (например, при необходимости проведения антикоагулянтной терапии). Более того, если планируется   медикаментозная кардиоверсия, то необходим контроль тахисистолии, поскольку  ААП,   такие как препараты класса Ic,  могут уменьшать частоту сокращения предсердий и  вызывать парадоксальное увеличение частоты сокращения желудочков вследствие замедления скрытой АВ-проводимости, что  ухудшит клинический статус больного. Если ТП длится более 48 ч, пациентам  показано  проведение  антикоагулянтной терапии  варфарином    перед  электрической или медикаментозной кардиоверсией.  Вероятность  развития  эмболических  осложнений  в  2-3  раза  ниже,  чем  у  больных  с  ПФФП.

                                                                                                                                                                       Подбор  ААП  по  данным ВРС.

Анализ  ВРС   у пациентов с  ПФФП   проводится на фоне синусового ритма и не имеет принципиальных отличий  от общепринятого при ИБС. Увеличение показателей   ВРС   (SDNN, SDANN, SDNNi, RMSSfl, NN 50)  можно  рассматривать  как  благоприятный  прогностический признак     [39 ] .               

В группе пациентов, получавших ?-адреноблокаторы, одновременно с антиаритмическим действием отмечается рост   ВРС, что свидетельствует о положительном влиянии на ВНС. Достижение эффекта  при  пароксизмальной  ФП  с помощью  препаратов 3-го класса сопровождается менее выраженным увеличением показателей. При этом прирост на 20% и более на фоне положительного результата  свидетельствует о стойкости клинического ответа. Снижение вариабельности в процессе дальнейшего наблюдения до исходных величин или менее, в первую очередь, SDNNi, RMSSD NN 50, предшествует утрате эффекта при  лечении как  ?-адреноблокаторами, так и препаратами 3-го класса.

Влияние средств 1-го класса  (этацизин, пропафенон ) на  ВРС   неоднородно. Прием этацизина не сопровождается изменением   ВРС  по сравнению с исходными данными.   На фоне  применения   пропафенона   отмечается  тенденция  к повышению   ВРС, при этом имеет  место  снижение  показателей  до исходных или  даже ниже за  1-1,5  месяца  до утраты   антиаритмического эффекта.

Таким  образом, на фоне ИБС с   ПФФП   при  снижении  исходных значений   ВРС   по сравнению с нормой    лечение целесообразно  начинать  препаратами  2 или 3-го класса. Увеличение  RMSSD,SDNNi и NN50 является прогностическим критерием стойкости  положительного  ответа. Выявляемое в процессе терапии  снижение показателей является предиктором утраты эффекта, что требует своевременной  коррекции схемы лечения.     При отсутствии  положительного результата возможно назначение препаратов 1-го класса. Если нет брадикардии, желательно их сочетание (особенно этацизина) с ?-адреноблокаторами,  доза которых подбирается с  учетом ЧСС.  При нормальных исходных данных   ВРС   анализируют другие факторы  (состояние проводящей системы сердца,  ионный баланс,  результаты ЭхоКГ).                                                                                               У  больных  с частыми  пароксизмами  ФП  наблюдались  более низкие показатели активности   парасимпатического  отдела  вегетативной нервной системы  ( RMSSD, NN50, pNN50% )   по сравнению с   больными с редкими  пароксизмами   ФП по данным 48-часового   мониторирования  ЭКГ  по  Холтеру  ( Абрамова А.А.,  Матвеев В.В.,    Подзолков В.И. ).                                                                                                                                                     Townend   установил  [58 ]  ,    что пропафенон и флекаинид  (но не амиодарон) уменьшают временные характеристики ВСР у пациентов с хроническими желудочковыми аритмиями.   В другом исследовании   [59]  пропафенон уменьшал ВСР и  подавлял НЧ  компонент в  большей степени,  чем ВЧ,  приводя   к существенному уменьшению  отношения НЧ/ВЧ компонентов.  Флекаинид, а также энкаинид и морицизин, снижали ВСР у  постинфарктных   больных, однако наблюдение  не выявило  корреляции между этими изменениями и смертностью.  Таким образом, ряд   ААП , ассоциируемых с увеличением смертности, способны снижать ВСР. Однако  неизвестно, имеют ли  эти изменения ВСР какое-либо прямое прогностическое значение.

 Проаритмический эффект   ААП.

Как известно, фармакологический подход к лечению ФП должен осуществляться не только с учетом предполагаемого положительного исхода кардиоверсии, но и на основании грамотной оценки потенциального риска (L.L.Mackstaller, J.S.Alpert, 1997), обусловленного применением ААП. Возможное развитие нежелательных побочных реакций наряду с потенциальным проаритмогенным действием ААП  может  поставить под сомнение безопасность лечения, являющуюся одним из ключевых принципов фармакологического купирования ФП.

Выделяют два основных  варианта аритмогенного эффекта: возникновение новой формы нарушения ритма и усиление (аггравация) исходной аритмии. Вероятность развития аритмогенного эффекта составляет в среднем примерно 10% для каждого препарата и наиболее высока у больных с тяжелыми, опасными для жизни желудочковыми аритмиями, особенно при наличии признаков органического поражения миокарда с нарушением функции левого желудочка. Аритмогенный эффект  препаратов нередко представляет опасность для жизни. Действие препаратов расценивается как проаритмическое в случаях появления блокад, ухудшения  исходной  аритмии или возникновения новой, уширения QRS на 50%, удлинения интервала   QT .                     Исследование   и клинический опыт показывают, что при длительной  антиаритмической терапии  примерно в 10% случаев встречаются угрожающие жизни проаритмические эффекты. При этом проаритмическое действие выражается в инициировании нового,        до сих пор не наблюдаемого у данного пациента нарушения ритма.                                                                             В некоторых случаях развиваются даже мерцание и трепетание   желудочков сердца. Следовательно, противоаритмический  или аритмогенный эффекты могут обусловить непосредственную  угрозу для жизни пациента  .

Правило 1.

Чем выше  эффективность  ААП, тем выше вероятность аритмогенного действия.                                          

Правило 2.                                                                                                                               Опасность антиаритмической терапии возрастает с увеличением выраженности аритмии и степени нарушения функции миокарда.    Особенно велик риск для пациентов, у которых уже имеются  сердечно-сосудистые  заболевания. К ним  относятся:   больные     с низкой фракцией  выброса,  с сердечной недостаточностью,  с прогрессирующей ИБС  , кардиомиопатиями.  В группу риска входят также пациенты с  нарушениями электролитного  обмена или люди, потребляющие постоянно алкоголь.   Правда, проаритмические эффекты   ААП   не всегда жизнеугрожающи. Иногда они выражаются   в умеренных экстрасистолах или нарушениях проводимости.

Наиболее известным классическим  вариантом   аритмогенного эффекта является возникновение желудочковой тахикардии типа   «пируэт» у больных, принимающих хинидин.  Частота возникновения этой аритмии достигает 3%.  Случаи развития опасных желудочковых  тахиаритмий  вплоть до  фибрилляции желудочков были описаны на фоне приема практически любого антиаритмического препарата.  Макаров И.М.  установил,  что  этацизин  может  провоцировать  ЭКГ-  признаки   синдрома  Бругада  [ 62] .                                                              

     ВЫВОД:   пациенты , длительное время принимающие   ААП  , требуют постоянного    и тщательного наблюдения и контроля.

Таблица 13.  Типы  проаритмий и блокад проведения во время лечения  ФП  различными  ААП   в соответствии с классификацией      E.M.Vaughan Williams - B.N. Singh - D.C. Harrison    ( #"Times New Roman">) .

3) низкий  риск    выставляется  при  отсутствии  указанный  факторов       (www.imithome.org,    www.russiandoctors.org,     www.medmir.com ).

 Антикоагулянтная терапия (АКТ).     

   АКТ-  является основной стратегией  профилактики эмболических осложнений. Она снижает их риск, в среднем, на 68%,    но связана с риском серьезного кровотечения (примерно   1% в год). Несмотря на доказанный эффект, АКТ назначается только  30%  нуждающимся больным.    Другой аспект профилактики эмболических осложнений - восстановление и поддержание синусового ритма. Однако, многоцентровые    корпоративные исследования, оценивающие  коэффициент     риск/  польза (особенно в отношении риска поддерживающей  антиаритмической  терапии)    не    закончены.   При длительности ФП более 48 часов  оральные  антикоагулянты    ( ОАК ) показаны не менее  3 недель  до   (можно амбулаторно)   и   1   месяц   после  восстановления синусового  ритма.                             

                                                                                                                                                        Варфарин.                                                                                                                                                 Наиболее  широко  в   мире  применяется  производный  монокумарина-    варфарин,  антикоагулянт  непрямого действия ( в  2003 году в США было выписано 21 млн.  рецептов на прием  варфарина).   Применяется  для первичной  и  вторичной  профилактики    венозных  и  артериальных  тромбоэмболий  у  больных  с  ФП, механическими  протезами    клапанов [72].

Варфарин подавляет синтез витамин  К-зависимых  факторов свертывания крови (II, VII, IX и X) и белков C и S в печени.  Препарат  содержит  равную  смесь   R и S-  изомеров.    Из  них   S-  изомер  в  3-5  раз  активнее   R- изомера.  Метаболизм  варфарина  определяется  наличием   S- изомера.  Период полужизни    варфарина   36  часов.  Ударные  дозы  ОАК  не   рекомендуются   из-за   угрозы  как   тромбообразования,  так и   кровотечения       ( на  фоне  гепарина ).  Терапию  следует  начинать  с  поддерживающих  доз  варфарина -  2,5 -10 мг / в  сутки.  Изменение  МНО   происходит  уже   после 3-х кратного приема  препарата.  Регулярный  контроль  МНО   проводится   один  раз  в  4  недели.

При неревматической  ФП оптимальным компромиссом между эффективностью и риском кровотечения является поддержание МНО   на уровне 2,0 – 3,0   (протромбиновый индекс - 55 - 65).  Превышение   МНО   свыше 3,0      увеличивает риск внутричерепных      геморрагий  у  лиц  старше   75  лет     до      1,9 % случаев.

Анализ величин средних поддерживающих  доз варфарина, проведенный  Berry D.   в           2007 г., показал, что помимо больных, принимающих, так называемые ?средние? дозы варфарина  (2,5-7,5 мг в сутки),  нередко встречаются пациенты,  которым для поддержания терапевтического  диапазона МНО,  достаточно не более 1,0-2,0 мг  (!) варфарина.  Кроме того, существуют больные, у  которых поддерживающая доза варфарина  значительно превышает 7,5-10 мг  [73].

На выбор дозы варфарина оказывают влияние многие факторы – возраст, пол, вес, курение,  МНО , предыдущая доза варфарина,   соматическое состояние (заболевания печени, почек,  хроническая сердечная недостаточность,  уровень белка крови, потеря крови  при  операциях ), лекарственные взаимодействия, пищевой рацион (содержание витамина  К  в продуктах питания),  а также  генетические  особенности в  виде полиморфизма  генов  цитохрома     P450 печени -    CYP2C*9, участвующего в метаболизме варфарина и молекулы мишени  антагониста  витамина  К (  АВК ) — витамин-К-эпоксидредуктазы (VCORC1).

      Пациентам, принимающим  АВК,  не следует  менять пищевой рацион, а содержание витамин  К1 в продуктах не должно превышать 250 мкг в  сутки. Следует учитывать, что содержание витамина К1  в продуктах зависит от способа кулинарной  обработки. Наибольшее количество  витамина К1 содержится в сырой или отварной  белокочанной капусте, шпинате, брокколи. Содержание витамина К1  в 100 граммах этих продуктов не менее или превышает 250 мкг.(!).                                                                                                                                                                                    На поддерживающую дозу варфарина влияют  и многие лекарственные препараты. Препаратами, ингибирующими изофермент CYP2C*9, и тем  самым увеличивающим концентрацию  варфарина в крови,  являются многие антибиотики,  нестероидные противовоспалительные средства,  циметидин, омепразол, ряд  кардиологических  препаратов, среди которых особо следует отметить  амиодарон.

 Эти факторы, включая варианты генов VKORC1, CYP2C*9, CYP4F2, GGCX, учитывали при составлении бесплатной он-лайн программы расчета дозы варфарина,   работающей на сайте   www.WarfarinDosing.org.  Программа  рассчитывает   терапевтическую дозу варфарина для достижения требуемого   МНО   (от 2 до 3) с   самым  высоким  коэффициентом  корреляции  r2=81.5%.                                                                                                                                              Итак, лечение  варфарином  требует  периодического   мониторинга  коагуляции  и   частой  корректировки  дозы.   Варфарин  обладает  узким  терапевтическим  окном   [79],                                                                                                                                                                                                                           замедленным  началом  действия   и  в  ряде  случаев  может  вызвать  серьезные  осложнения  ( до  5  %)  [72].    В  исследовании  WATCH    применение  варфарина  вызвало  крупные  кровотечения  в   5,5  %    случаев,  клопидогреля -  в  2,4 %  [78].                                                                                                                  

Фармакогенетика  варфарина.

 Для достижения терапевтической дозы  варфарина   необходимо учитывать генотип. Более изученными являются полиморфизмы,  обусловливающие повышенную чувствительность и, следовательно, малые  (!)  поддерживающие  дозы варфарина.             В первую очередь, это однонуклеотидные полиморфизмы гена CYP2C*9. Носительство ?медленных?  аллельных вариантов  CYP2C9*2 и CYP2C9*3 приводит к снижению  скорости  биотрансформации  варфарина и повышению его концентрации в плазме крови и  ассоциируется  с низкой  поддерживающей дозой  варфарина,  явлениями  чрезмерной (!)  гипокоагуляции  и  более высоким риском  кровотечений [73].

На основе полиморфизмов в промоторной  зоне гена, кодирующего VKORС1, выделено две  группы гаплотипов: низких и высоких доз варфарина .  Показано, что у пациентов                         с генотипом АА, наблюдается снижение экспрессии гена,   кодирующего VKORС1, что приводит к более  низкому содержанию VKORС1 в гепатоцитах и  объясняет достаточность  низких  (!)   доз варфарина  и   у этой категории пациентов.                            Вклад каждого аллеля CYP2C9*3 в снижении дозы составляет 38%, CYP2C9*2 – 17%, каждой копии гаплотипа  А VKORC1 – 11%.                                                               Одновременное носительство полиморфизмов  в  генах  CYP2C*9 и VKORC1 (G3673A)  требует  минимальной поддерживающей  дозы варфарина и  является наиболее неблагоприятным в отношении  риска  кровотечений  (!)   и  нестабильности  МНО.

У больных с генотипом ВВ наблюдается обратная ситуация: повышение экспрессии гена,

кодирующего  VKORС1,  приводит к более высокому содержанию VKORС1 в гепатоцитах,  поэтому  эти пациенты нуждаются в высоких (!)  поддерживающих дозах варфарина  [73].  Пациенты,  гомозиготные  по  аллелям  CYP2C9*1 ,   не  имеют  отклонений  в  метаболизме  АВК.  На основании этих исследований   FDA  США   приняла обновленный  протокол  использования  варфарина  с учетом влияния на дозу полиморфизмов  генов VKORC1, Cyp2C*9  [77].   FDA  отслеживает  еще  несколько  десятков  исследований  « генетика- доза    варфарина  »  (#"Times New Roman"> ).                                                                                                                                                                В  исследовании  Lazo-Langner  [72]  установлено,  что  дорогостоящие  генетические  тесты  не  имеют  преимуществ  перед  стандартным  мониторированием  МНО.

                                                                                                                                    Специфические показания существуют для:                                                                                       -дифенина  (дигиталисная интоксикация),                                                                                                   -препаратов   калия (гипокалиемия),                                                                                                                   -сульфата магния (аритмогенные  нарушения  ритма, в частности, «пируэтная желудочковая тахикардия»),                                                                                                                                                     -адреностимуляторов  (атриовентрикулярная блокада, резкая брадикардия)      (#"Times New Roman"> ).

1.Кушаковский  М.С.  Фибрилляция  предсердий . Причины , механизмы,  клинические  формы / Лечение  и  профилактика.  Ст.- Петербург.  Фолиант.  1999.  176.                                                                                   2. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (Writing Committee to Revise  the 2001  Guidelines for the  Management  of Patients WitH    Atrial   Fibrillation).                                                                                                                                                             3.Сулимов В.А. Методические рекомендации.  Алгоритм диагностики  и лечения аритмий на догоспитальном этапе. Неотложная терапия.  2004.3.18-28.                                                                                   4. Relation of C-reactive protein and new-onset atrial fibrillation in patients with acute myocardial infarction. Am J Cardiol 2007 ; 100 (5): 753-7.                                                                                                                                              5.  Эл. Ресурс:    www.medafarm.ru .        Шевченко  Н.М. Мерцательная  аритмия .                                                                                 6.    Богданова Е.Я., Шуаева Р., Рыжова Т.В., Шевченко Н.М. Мерцательная  аритмия  .                                          7.     Мазур Н.А.      Фибрилляция предсердий .                                                                                                              8. Levy S, Novella P, Ricard PL. J Cardiovasc Electrophysiol. 1995; 6: 69-74.                                                                       9.  ACC/AHA/ESC Guidelines for the Management of Patients With  Atrial  Fibrillation: Executive Summary. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines and Policy Conferences (Committee to Develop Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation). Developed in Collaboration With the North American Society of Pacing and Electrophysiology. JACC 2001; 38: 1231-1265.                                                                                                                                                     10. Мрочек  А.Г.  Применение  этацизина  в  лечении  сердечных  аритмий. Бел МАПО.                                            11.  Tsaknakis T.K. et al. Hellenic J of Cardiology 1999; 40/5: 408-412 .                                                                            12. Преображенский Д.В. Медикаментозное лечение мерцания предсердий - стр. 117 .                                          13. Многоцентровое исследование SATE, 1999 3.G Boraini et al., 1997. 4. A. Capucci et al., 1999.                                                                                                                                                                                             14. Miller J., Zipes D. Management of the patient with cardiac arrhithmias. A textbook  of cardiovascular medicine. Philadelphia: W.B.Saunders company. 2001. P. 731-736.                                                                                                                                                          15. Botto G., Bonini W., Broffoni T. Et al. Conversion of recent onset atrial fibrillation with single loading oral dose of propafenone // Pacing Clin Electrophysiol 1996;19:1939-1943 .                                                                                                                      16. Capucci A., Boriani G., Botto G. Et al. Conversion of recent-onset atrial fibrillation by a single oral loading dose of propafenone or flecainide // Am J Cardiol 1994; 74: 503-505.                                                                                                                                               17. Boriani G., Capucci A., Lenzi T. Et all. Propafenone for conversion of recent-onset atrial fibrillation: a controlled comparison between oral loading dose and intravenous administration // Chest 1995; 108: 355-358 .                                                                                                                                                                                               18. Замотаев Ю.Н., Кремнев Н.А., Гриненко С.Е.       Оценка антиаритмической эффективности препарата аллапинин  у больных  ИБС  с нарушениями ритма сердца .                                                                                                                                                                                          19.  Toubout P., Brugada J. ,Capucci A.   Dronedarone  for  prevention  of  atrial  fibrillation :  A  dose-ranging  study.-    Europ  Heart  L, 2003: 24: 481-1487) .                                                                                                                       20.     Руда М.Ю., Меркулова И.Н., Тарарак А.Э. и др. Клиническое изучение нового антиаритмического препарата III класса нибентана. Сообщение 1. Исследование переносимости. Кардиология 1995;9:4-15.                                                                                                                     21. Меркулова И.Н., Тарарак А.Э., Коткин К.Л. и др. Клиническое изучение нибентана - нового антиаритмического препарата III класса. Сообщение 3. Эффективность нибентана у больных с желудочковыми нарушениями ритма, аритмогенные эффекты. Кардиология 1997;4:14-19.                                                                                                                                                                 22. Руда М.Я., Меркулова И.Н., Тарарак А.Э. и др. Клиническое изучение нибентана - нового антиаритмического препарата III класса. Сообщение 2. Эффективность препарата у больных с суправентрикулярными нарушениями ритма. Кардиология 1996;6:28-35.                                                                                                                                                                        23. Сулимов В.А., Гиляров М.Ю. Применение нового отечественного антиаритмического препарата III класса нибентана для устранения пароксизмальной формы фибрилляции предсердий. Рос. Кард. Журн. 2002;6:49-55.                                                                                                                                                                                24. Попов С.В., Аубакирова Г.А., Антонченко И.В. и др. Эффективность антиаритмического препарата III класса нибентана у больных с фибрилляцией предсердий. Вестн аритмол 2003;31:10-14.                                                                                                                                                                              25.     Шубик Ю.В., М. М. Медведев  А. Е. Ривин. Нибентан: препарат для фармакологической кардиоверсии при персистирующей фибрилляции предсердий.  Www.mediasphera.ru   .                                                                                                                                           26. Миллер О.Н., Белялов Ф.И.  Фибрилляция  предсердий.  Тaктика ведения  пациентов на догоспитальном,  стационарном и  амбулаторном этапах //  Рос.  Кард.  Журнал.  2009.  4. C. 94-111.                                                                                                                                                                   27. ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ. Рекомендации  Рабочей  группы по нарушениям сердечного ритма Украинского научного общества кардиологов. Киев, 2009 г.                                                                                                                                                                    28. Finkle JK, Plunkitt K, Kowey PR. Pharmacologic management of atrial fibrillation. In Ganz LI, Braunwald E. (eds). Management  of  cardiac arrhythmias . 2004; p. 97–162.                                          29. Mittal S., Ayati S., Stein K.S. et al. Transthoracic cardioversion of atrial fibrillation: comparison of rectilinear biphasic versus damped sine wave monophasic shicks. Circulation 2000;101: 1282-1287.                                                                                                                                                                                                30. Olgin EJ, Zipes DP. Specific arrhythmias: diagnosis and treatment. In Braunwald E, Zipes D, Libby P, Bonow R (eds.). Heart  disease. Saunders Company 2005; p. 803–63.                                                                                     31.   Бунин Ю.А. Неотложная терапия пароксизмальных тахиаритмий. М.: «Прогресс-Традиция», 2005;              67–74 .                                                                                                                                            32.     Costantini O, Stambler B. Approach to the patient with atrial fibrillation. In Ganz LG, Braunwald E (eds.). Management of cardiac  arrhythmias. Humana Press 2004; 75–96.                                                                                                            33.     Mathew JP, Fontes ML, Tudor IC et al. A multicentr risk  index for atriаl fibrillation after cardiac surgery. JAMA 2004; 291: 1720–9.                                                                                            34.     Daoud EG, Strickberger SA, Man KC et al. Preoperative amiodarone as prophylaxis against atrial fibrillation after heart surgery. N Engl J Med 1997; 337: 1785–91.                                                                                                                   35.      Khan IA, Mehta NJ, Gowda RM. Amiodarone for pharmacological cardioversion of recent-onset atrial fibrillation. Int J Cardiol 2003; 89: 239–48.                                                                               36.      Khan IA. Single oral loading dose of propafenone for pharmacological cardioversion of recent-onset atrial fibrillation. JACC 2001; 37: 542–7.                                                                                   37.     Bunin Yu, Anfalova L. Efficacy of propafenone as single oral loading dose in pharmacology converting recent-onset atrial fibrillation and atrial flutter. Europace 2005; 7 (Supplement 1): 121–2.                                                                                                                                                                     38.        Розенштраух Л.В., Руда М.Я., Голицын С.П., Майков Е.Б. Новый отечественный антиаритмический препарат III класса нибентан: от экспериментальных исследований к клинической практике. Кардиология. 2003; 43: 66–8.                                                                        39.   Бунин Ю.А.     Фармакологическая и электрическая кардиоверсия фибрилляции     предсердий .                                                                                                                                                         40.       Корнелюк И. В., Никитин Я. Г.   Методика подбора антиаритмических препаратов при мерцательной аритмии с учетом динамики ВРС.Мед.панорама.2003.8.                                                                                                                   41  .  Кушаковский М.С. Фибрилляция предсердий (причины, механизмы, клинические формы, лечение и профилактика). Спб. "Фолиант". 1999. 176 с.                                                                            42.    Кушаковский М.С.     Аритмии сердца:    Руководство для врачей. – С-Пб.: Фолиант, 1998. – 640 с.                                                                                                                                                                     43.     Лещинский Л.А., Тюлькина Е.Е. Фармакологическое лечение фибрилляции предсердий. В кн. Егоров Д.Ф., Лещинский Л.А., Недоступ А.В., Тюлькина Е.Е. "Мерцательная аритмия: стратегия и тактика лечения на пороге XXI века". Спб. Ижевск. М. 1998.      С.15-82.                                                                                                                                    44.    Avram R., Cristodorescu R., Darabantin D. Et al. The Medical Treatment of Reccurent Atrial Fibrillation // Eur. J.C.P.E. 1996. Vol.133. N6. Suppl.1. P.8.                                                                                                           45.  Барт Б.Я.,   Смирнова О.Л.,    Ларин В.Г.,   Морозовская Л.А.   // Кардиология. 1997. Т.37. N3. С. 33-36.                                                                                                                                                                  46.   Антонченко И.В., Попов С.В., Савенкова Г.М. // Кардиостим-98. Тезисы докладов. Спб. Вестник аритмологии.   1998.   N8. С.53.                                                                                                                                                  47. Бокерия Л.А., Борисов К.В. // Кардиостим-98.    Тезисы докладов. Спб. Вестник аритмологии. 1998. N8. С. 93.                                                                                                                                                                                        48. Бокерия Л.А.,     Ревишвили А.Ш.,  Свешников А.В.  //     Кардиостим-1993.  Тезисы докладов.  Спб. С. 58.                                                                                                                                                                                                    49.   Задионченко  В.С ., Мартынова  Л.Н.,  Тимофеева  Н.Ю.,  Вариабельность  СР  в  оценке  прогрессирования  СН  и  эффективности  терапии  ИАПФ. Серд.  Недостаточность.  2000.  5.  215    -   217.                                                                                                                                                                                                  50. Maggioni  et  al.      Am  Heart  J   2005   ,149.548-557.                                                                                               51.  Бойцов  С.А.,  Колос И.П .  К  вопросу  о  месте  блокаторов  рецепторов  ангиотензина 11  в  лечении  АГ  .Рациональная  фармакотерапия  в  кардиологии  2008.4 .  Www.medi.ru.                                                                                                                                                  52. Dahlof B., Devereux R.S.  ,Kjeldsen  S.E.       Lancet 2002, 359. 995-1003 .                                                       53. Den  Ruijter  HM   et  al.  Circulation      2008,  117.536-544.                                                                    54.  Marchioli  R.     Et  al.  Circulation     2002,  105. 1897-1903.                                                           55.  GISSI-Prevenzione  Invectigitirs.  Dietary  supplementation  with  n-3  polyunsaturated   fattyacids  and  vitamin  E  after  myocardial  infarction  :  results  of  the  GISSI-Prevenzione  trial.  Lancet 1999;384: 447-455 ).

56. Mozaffarian D., Geelen A., Brouwer I.A. et al. Effect of Fish Oil on Heart Rate in Humans: A Meta-Analysis  of   Randomized    Controlled Trials // Circulation,   September  27, 2005; 112(13):   1945-1952.                                                                                                                                              57.Mclennan PL. Myocardial membrane fatty acids and antiarrhythmic actions of dietary fish oil in animal models // Lipids. 2001; 36: 111S-114S  .                                                                                          58. Townend  JN, West JN,  Davies MK, Littles WA .Effect of quinapril on blood pressure  and heart rate  in  congestive heart failure.Am J Cardiol 1992; 69: 1587-90.                                                                                                                                                         59. Binkley PF, Haas GJ, Starling RC et al.Sustained augmentation of parasympathetic tone with angiotensin converting enzyme inhibitor in patients with congestive heart failure.J Am Coil Cardiol 1993; 21: 655-61.                                                                                                                                                         60. Татарский Б.А. Стратегия «таблетка в кармане» при купировании фибрилляции предсердий // Российский кардиологический журнал. – 2005. – № 5. – С. 72-75.                                                                                                                                                  61. Antiarrhythmic Therapy: A Pathophysiologic Approach by Members of the Sicilian Gambit, Armonk NY: Fimira Publishing Company 1994; ISS-93.                                                                                                           62.   Макаров И.М., Холтеровское  мониторирование. М. 2008 ,стр. 315  .    63.Электронный  ресурс: #"#">Диагностика и лечение фибрилляции предсердий, ВНОК .                                                                                 64.Электронный  ресурс :  www. Therapy.irkutsk.ru/my/book/arrhyth8.pdf.  Белялов Ф.И. Аритмии  сердца. Ирк.2011.                                                                                                          65.Электронный  ресурс:  #"#">www.practica.ru /SMM / 0205 / 0205part3. Pdf.                                                                              66.Электроный  ресурс: Ройтберг Г. Е. Струтынский А. В.  Внутренние  болезни .     Http://medbook. Medicina. Ru/chapter. Php? Id_ level= 82.                                                                                                         67. Kochiadakis G.E., Igoumenidis N.E., Hamilos M.I. et al. Long-term maintenance of

Normal sinus rhythm in patients with current symptomatic atrial fibrillation: amiodarone vs

Propafenone: both in low doses // Chest. – 2004. – Vol. 125. – P. 377–383.                                                                                                                                                   68. Электронный  ресурс:  #"Times New Roman"> ).                                                                                                                            69. Электронный  ресурс: www.medi.ru.  Бойцов С.А., Колос И.П. К вопросу  о  месте  БРА II в лечении  АГ. Рац. Фармакотерапия  в  кард.2008,4.                                                                  70.Pitt B. Regression of Left Ventricular Hypertrophy in Patients  With  Hypertension.  Blockade of the Renin-Angiotensin-Aldosterone  System. Circulation  1998;98:1987-1989.

71.Эл.ресурс.  #"Times New Roman">.   Шварц, Ю. Г., Салеева, Е. В., Кузнецова, Л. И.   ЛОЗАРТАН В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ПАРОКСИЗМАЛЬНОЙ МЕРЦАТЕЛЬНОЙ АРИТМИЕЙ, СОЧЕТАЮЩЕЙСЯ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ.                                                                                                                      72.Электронный  ресурс: #"#" target=_blank>Heart disease and stroke statistics —2010 update: a report from the American Heart Association.  Circulation.  2010; 121: E46-E215.      76. Guidelines for the management of atrial  Fibrillation. The Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the  European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal (2010) 31, 2369–2429 doi:10.1093/eurheartj/ehq278.                                                                                                                              77.Электронный  ресурс:  #"Times New Roman">.                                                                                                                         78.Электронный  ресурс: pt.wkhealth.com/.../dyslipidaemia/fulltext. 00007536- 200935050-00007.htm;  In the Warfarin and Antiplatelet Therapy in Chronic Heart Failure (WATCH).